Paradigmenwechsel bei der Hormontherapie II

[LowRoad]

Firmagon + PCa Remissions

Myers: Firmagon + PCa Remissions

"Das ist ein weiteres Video, in dem ich Wege zur vollständigen Remission aufzeigen möchte. Diesmal sprechen wir über Lupron® (Leuprorelin) und die damit verwandten Medikamente, gegenüber Firmagon. Wenn sie sich noch an meine eingangs gemachte Stellungnahme erinnern, so kann bei vorhandener metastatischer Krebserkrankung z.B. bei Hodgkin-Lymphomas, Kinderleukämie oder bei Hodenkrebs eine vollständige Remission durch eine medikamentöse Turmotherapie hergestellt werden. Ein wichtiger Faktor dabei ist die Zeit bis zur Vollremission, d.h. das Therapieansprechen. Wenn es bei diesen 3 Krankheiten bis zur Vollremission länger als 4 bis 5 Monate dauert, dann kommt man in einen Verlauf, wo sich der Krebs an die Therapieverhältnisse anpassen kann, er sein Verhalten ändert. Die Erfolgsrate nimmt damit ab. Diese Krebse sind genetisch instabiler, ändern sich ständig. Prostatakrebs gibt uns etwas mehr Zeit, trotzdem kenne ich keine Krebserkrankung, wo der Zeitfaktor bis zur Vollremission keine Rolle spielt.

Firmagon hat einen großen Vorteil gegenüber Lupron, Eligard, Trelstar, Zoladex usw. in Bezug auf die Ansprechgeschwindigkeit. Gibt man Lupron oder die entsprechenden Medikamente, steigt das Testosteron in der ersten Woche erstmal an, und fällt dann langsam ab. Somit dauert es 3 bis 5 Wochen, bis man eine vollständige Testosteronunterdrückung erzielt wird. Firmagon dagegen wirkt direkter und schaltet die Testosteronproduktion der Hoden innerhalb von 12 Stunden ab. Schon innerhalb von 24 Stunden kann man einen PSA Rückgang beobachten. Bei den randomisierten Vergleichsstudien dieser beiden Medikamente konnte immer wieder gezeigt werden, dass Firmagon, Degarelix® wäre der Handelsname, viel schnellere Ansprechraten generiert. Weiterhin ist die Ansprechrate deutlich ausgeprägter. Das PSA geht tiefer und die Knochenspezifische Alkalische-Phosphatase [bALP/Ostase], ein Marker für den Knochenbefall, geht schneller auf tiefere Werte runter. Nach einem Jahr befinden sich im Firmagon Behandlungsarm weniger PSA Rezidive und Knochenmetastasen. Somit komme ich zu der Erkenntnis, dass es schon auf die Ansprechgeschwindigkeit ankommt, es sei denn, sie haben einen eher harmlosen Krebs, der sehr einfach zu behandeln ist, aber wir sprechen hier über metastasierten Krebs, mit großer Tumorlast. Bei allem was ich über medikamentöse Tumortherapie weiß, ist die Ansprechgeschwindigkeit wichtig. Firmagon hat dabei einen Riesenvorteil.

Ein weiterer Vorteil ist, dass es kein PSA Flare gibt, weswegen man normalerweise Bicalutamide zwei Wochen vorlaufen lässt - das wäre bei Firmagon unnötig. Ich denke, wenn immer es möglich ist, sollte man Firmagon einsetzen.

Aber Firmagon bringt auch einige Probleme mit sich. Zuerst mal ist es ein monatlich zu verabreichendes Medikament. Wobei die Injektion schmerzhaft sein kann. Die detaillierte Vorgehensweise, wie man Firmagon injiziert macht einen großen Unterschied, wie tolerabel die Injektion wahrgenommen wird. Wichtig ist, dass die Injektion relativ tief in das subkutane Fettgewebe erfolgt. Die Injektionsnadel sollte dort eine Weile verbleiben, damit das Medikament anfängt sich zu verfestigen, bevor man die Nadel wieder rauszieht. Man will ja keine Leckage in den Injektionskanal bis unter die Haut! Der Patient sollte bei Injektion flach liegen, nicht aufrecht stehen. Das ist alles sehr wichtig, es bleibt aber schmerzhaft, was natürlich unterschiedlich wahrgenommen wird. Kein perfektes Medikament, denn wie jedes Medikament gibt es auch bei diesem Probleme. Da Ansprechgeschwindigkeit bei metastasiertem Krebs mit großer Tumorlast wichtig ist, ist es aber das, womit ich beginnen möchte.

Aber auch wenn die Ansprechraten schneller und deutlicher ausfallen, sollte man immer über Kombinationstherapien nachdenken, denn es ergeben sich oft Resistenzen. Kürzlich stellte ich die Überexpression des Androgenrezeptors, intertumorale Umwandlung von Cholesterin in Testosteron sowie die Splice Variaten, bei denen nur noch die DNA Bindungsdomäne vorhanden ist, als ein Grund für eine solche Resistenz vor. Das existiert alles, aber Firmagon bildet eine solide Grundlage um Mechanismen der Androgen Resistenz evt. durch zusätzliche Medikamente zu blockieren.

Also, das ist hier in der Praxis das Standardvorgehen."

[LowRoad]

Zytiga®, Cholesterol and PCa Remission

Myers: Zytiga®, Cholesterol and PCa Remission

Dies ist der dritte Vortrag aus meiner Serie über Wege den Krebs in eine Ruhephase (Tumor Dormancy) zu bringen, mit der Hoffnung der Verlangsamung oder sogar der Verhinderung der Tumorprogression, nachdem eine komplette Remission erreicht werden konnte. Dieser Vortrag wird sich auf das Cholesterin konzentrieren.

Dies ist wirklich eine spektakuläre Geschichte. Ich denke, dass dies eines der wichtigen Dinge beim Prostatakrebs ist, womit wir die Aufmerksamkeit einiger der besten jungen Köpfe in der Krebsforschung gewinnen können. Dies ist eine Geschichte, die von diesen Forschern entschlüsselt wurde. Es ist einfach wunderbar das zu beobachten.

Cholesterin ist ein wichtiges Thema beim Prostatakrebs. Ich habe beschlossen, die Geschichte mit Zytiga - auch Abiraterone (Zytiga®) genannt zu beginnen. Zytiga® wurde entwickelt, da es sich zeigte, dass Prostatakrebszellen ihr eigenes Testosteron aus Cholesterin synthetisieren können. Während der Hormonblockade, mit einem Serum-Testosteronwert, der im Kastrationsbereich lag, konnte der sich der Krebs sein eigenes Testosteron - unabhängig von externen Quellen - durch Umwandlung von Cholesterin in Testosteron synthetisieren und dann weiter zu Dihydrotestosteron umwandeln. Denn es ist das Dihydrotestosteron, das die hormonunabhängige Krankheit weiterhin antreibt.

Wie wichtig ist das denn? Dies konnte man nicht beantworten, bis Zytiga® auf den Markt kam, und ich war wirklich beeindruckt. Es gibt da ein Teil der Patienten, deren Krankheitsmanagement wurde durch dieses Medikament absolut revolutioniert. Ich habe einen Mann mit einem Super-Scan [7/8 Knochenbefall] gesehen, der in eine komplette Remission geführt werden konnte. Es ist ein sehr wichtiger Mechanismus der Hormonresistenz.

Was ist die Geschichte dahinter? Die ist sehr interessant. Dazu werde ich kurz eine andere Geschichte ansprechen. Wenn eine normale Zelle zu einer Krebszelle wird, ist dies, in den meisten Gewebearten, verbunden mit einem dramatischen Anstieg der Verstoffwechselung von Zucker. Dies wird als Warburg-Effekt, nach Otto Warburg, der zeigen konnte, dass sogar bei guter Sauerstoffversorgung die Krebszellen große Mengen an Zucker verbrauchen, beschrieben.

Es gibt einen Scan, der diesen Effekt ausnutzt: der Fluorodesoxyglukose (FDG) PET-Scan. Vereinfacht formuliert handelt es sich dabei um einen radioaktiven Zucker, der vorrangig von den Krebszellen aufgenommen wird. Die meisten Krebsarten reichern mehr davon an verglichen mit normalem Gewebe: Lymphome, Lungenkrebs der verschiedenen Arten usw. Ziemlich allgemein haben die meisten Krebsarten diesen Warburg-Effekt aktiviert. Dies nutzt ein bildgebendes Verfahren, das uns etwas sehr Interessantes über die Molekularbiologie der Krebszellen, die wir beobachten, erzählt.

Ein Schock war, dass die meisten Prostatakarzinome im Fluorodeoxyglucose PET im Wesentlichen unsichtbar sind. Sie nehmen sogar weniger Zucker als normales Gewebe auf! Allerdings gibt es eine eventuell kleine Teilmenge von hochaktiven, schnell wachsenden Prostatakrebszellen, die FDG-PET-positiv sind, aber diese sind eher die seltene Ausnahme denn die Regel.

Was verwenden denn Prostatakrebszellen als Brennstoff? Eine interessante Frage. Es stellte sich heraus, dass Prostatakrebs Fett verbrennen. Woher erhalten sie das Fett? Eine der Hauptquellen sind LDL-Rezeptoren, die auf der Oberfläche der Prostatakrebszellen vorhanden sind. Die LDL-Lipoprotein Teilchen werden an diesen Rezeptor binden und somit in die Zelle gepumpt. Die LDL-Teilchen bringen Cholesterin aber auch Fette in die Zellen, und es ist das Fett in den LDL-Teilchen, das den Treibstoff für das Wachstum der Krebszellen bereitstellt.

Eine weitere Quelle sind Albumin gebundene Fette. Diese gebundenen Fette können in Prostatakrebszellen eingeschleust werden. Prostatakrebs besitzt eine relativ hohe Konzentration von Mitochondrien, welche für die Umwandlung von Fett in Energie in den Zellen verantwortlich sind. Während also die meisten Krebsarten mit "Superbenzin" [Zucker] arbeiten, begnügt sich Prostatakrebs mit "Dieselkraftstoff" [Fette]. Möglicherweise ist dies die Grundlage für die unterschiedliche Wirkung der verschiedenen Arten von Fetten auf Krebszellen. Denn dies ist der Kraftstoff, welcher für das Wachstum und die Ausbreitung notwendig ist.

Welche Form von LDL-Partikel gelingt es nun zu den Krebszellen durchzukommen? Die Arterien sind mit Endothelzellen-wie Fliesen ausgekleidet. Und es gibt einen Spalt zwischen diesen Fliesen. Die Partikel, die klein genug sind, um durch diesen Fugen zu schlüpfen, sind wahrscheinlich die, die nicht nur Herzkrankheiten verursachen, sondern auch mit Krebs assoziiert werden können. So besteht ein Weg für die kleinen LDL Partikel, wie sie aus den Blutgefäßen entkommen könnten, um Zugang zu den Krebszellen zu bekommen. Dann besitzen die Krebszellen die richtigen Transportproteine, um das Fett und das Cholesterin in die Zellen zu pumpen.

Dann folgt das letzte Stück dieser Geschichte, die ich als absolut faszinierend ansehe. Das ist, das keine Mutation der Prostatakrebszellen vorhanden sein muss, um Cholesterin in Testosteron umzuwandeln. Es passiert automatisch. Wenn Prostatakrebszellen mit einer großen Menge Cholesterin versorgt werden, aktivieren sie automatisch diesen Syntheseweg, welcher das Cholesterin in Testosteron konvertiert. Es erfordert keine Mutation. Faszinierend!

Offensichtlich ist dies etwas, was wir beeinflussen können, was nicht direkt mit der Beeinflussung des Testosterons zu tun hat. Wenn wir ihr LDL-Cholesterin niedrig halten, entweder durch entsprechende Ernährung oder dem Einsatz eines Statins, berauben wir die Krebszellen einer Quelle für zusätzliche Energie und Testosteron! In der Tat gibt es mehrere Studien, bei unterschiedlichen Stadien der Erkrankung, die zeigen konnten, dass eine strenge Cholesterin-Kontrolle den Patienten in Bezug auf die Kontrolle von Krebs sowie dem Herz-Kreislaufrisiko zugute kommt.

Der dritte Teil unseres Programms ist es somit, aggressiv das Cholesterin zu kontrollieren. Wir konzentrieren uns insbesondere auf die kleinen LDL-Partikel. Dabei verwenden wir Statine bzw. eine entsprechende Ernährung - was auch immer notwendig ist, um den Job zu erledigen.

Da haben sie es, die drei Hauptakteure in diesem Konzept: Avodart®, Metformin und das Cholesterin-Management. Keiner von ihnen stört direkt den Testosteronwert, und dies ist geeignet ihre allgemeine Gesundheit zu optimieren. Sie werden sehr viel unwahrscheinlicher einen Herzinfarkt oder Schlaganfall haben, und wenn sie das tun, verringert sich damit das dementsprechende Versterbensrisiko.

Das ist der Kern des Programms in meiner Praxis. Offensichtlich gibt es viele neue Dinge, die da noch zusammen kommen, und in den folgenden Videos werde ich über den neuesten Stand der Dinge, die sehr spannend sind, sprechen.


Eigene Anmerkungen:
Die Rolle der Fette beim Prostatakrebs ist seit langem, bekannt, ebenso die Wirkung der Statine auf Remission und Fortschreiten der Erkrankung. Allerdings kommt es wohl auf die Marke an, was auch kontroverse Ergebnisse eventuell erklären könnte[1].

Die eingeschränkte Verstoffwechselung von Zucker beim Prostatakrebs ist eigentlich unbestritten, weshalb es mich immer wieder mal wundert, wieso stark kalorienreduzierte Ernährungsformen, bis hin zum totalen Zuckerverzicht, hier im Forum als Heilsbringer dargestellt werden. In sehr späten Krankheitsstadien mag das anders sein, aber da hat der Patient meist andere Probleme, als sich um Ernährung zu kümmern.

Um es nochmals zu verdeutlichen: Abiraterone (Zytige®) kann diesen “normalen“ intertumoralen Syntheseweg blockieren. Es gibt allerdings Escape Mechanismen, die in Abiraterone refraktären Situationen aktiviert erscheinen. Die Hypothese ist nun, dass man das Entstehen dieser Mechanismen eventuell durch Reduktion des LDL-Cholesterins verzögern könnte, womit Abiraterone länger wirksam wäre. Dies ist aber bisher nur eine Hypothese! Die positive Wirkung niedriger LDL-Werte auf die allgemeine Herz-Kreislaufgesundheit sind dagegen belegt – und das ist ja auch schon mal was.

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[1]: NRPCAN; Statin use and incident prostate cancer risk: does the statin brand matter? A population-based cohort study

[Harald_1933]

Dann folgt das letzte Stück dieser Geschichte, die ich als absolut faszinierend ansehe. Das ist, das keine Mutation der Prostatakrebszellen vorhanden sein muss, um Cholesterin in Testosteron umzuwandeln. Es passiert automatisch. Wenn Prostatakrebszellen mit einer großen Menge Cholesterin versorgt werden, aktivieren sie automatisch diesen Syntheseweg, welcher das Cholesterin in Testosteron konvertiert. Es erfordert keine Mutation. Faszinierend!

Lieber Andi,

in der Tat faszinierend!! Ja, alles um das vermaleidete Prostatakarzinom herum ist eine überaus spannende Geschichte, eine endless-story mit ungewissem Ausgang.

"Brillen sind der Sieg der Neugier über die Eitelkeit"
(Robert Lembcke)

Gruß Harald

[LowRoad]

Lieber Harald,
der Form halber: dies ist KEIN Zitat von mir, sondern nur ein Teil eines von mir übersetzten Vortrages von Dr. Myers.

Eine "endless-story mit ungewissem Ausgang" ist es für mich leider auch nicht. Sollte ich nicht gegen den immer wieder gern zitierten Baum fahren, dann werde ich irgendwann unter solch einem im Friedwald liegen – dann habt ihr endlich Ruhe vor mir ABER, bis dahin gibt es noch viel zu tun!

[Harald_1933]

ABER, bis dahin gibt es noch viel zu tun!

Also packen wir es weiterhin geflissentlich und unentwegt und nicht entmutigt an.

"Ein kluger Mann macht nicht alle Fehler selbst. Er gibt auch anderen eine Chance"
(Winston Churchill)

Gruß Harald

[LowRoad]

New STAMPEDE data support earlier CHAARTED trial results

Nachdem die Daten der CHAARTED Studie vor knapp einem Jahr auch hier im Forum für einige Unruhe gesorgt hatten, wurde doch ein 17 Monatiger Überlebensvorteil für eine frühe Ergänzung der Testosteronentzugstherapie (ADT) durch Docetaxel postuliert. Dieser Ansatz ist mittlerweile Leitliniengerecht, was bedeutet, dass sich der geeignete Patient gegebenenfalls dafür entscheiden kann.

Diese Vorgehensweise wird nun durch frühe Ergebnisse der UK-based STAMPEDE Studie unterstützt. Zur Erinnerung, die STAMPEDE Studie versucht zu verifizieren, welche Behandlungsform für Patienten mit “fortgeschrittenem Prostatakrebs“ am besten geeignet ist. Untersucht wird und wurde u.a. der Einsatz von

• Zoledronisäure (Zometa®)
• Decetaxel (Taxotere®)
• Celecoxib (Celebrex®)
• Abiraterone (Zytige®)
• Strahlentherapie (zwischenzeitlich Pflicht)

In der aktuellen ASCO Post wird speziell auf die Bedeutung von Zoledronsäure und Docetaxel UpFront eingegangen. Die Studienarme sahen wie folgt aus:

• Standard-Of-Care (SOC), was bedeutet zumindest 3 Jahre ADT zusammen mit einer Strahlentherapie der geeigneten Patienten
• Standard of care + 6 Zyklen Docetaxel Chemotherapy
• Standard of care + 2 Jahre lang monatlich Zoledronsäure
• Standard of care + 6 Zyklen Docetaxel Chemotherapy + 2 Jahre lange monatlich Zoledronsäure

Es wurden knapp 3000 Patienten aufgenommen, wovon etwa 60% eine metastasierte Erkrankung aufwiesen. Der Grad der Metastasierung wurde nicht dokumentiert. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 42 Monate.


Ergebnisse:
Das mittlere Gesamtüberleben (OS) betrug:

67 Monate für alle Studienteilnehmer im SOC Arm
77 Monate für Studienteilnehmer im SOC + Docetaxel Arm

Die Subgruppenanalyse für primär metastasierte Patienten zeige folgende OS Werte:

43 Monate für den SOC ARM
65 Monate für den SOC + Docetaxel Arm

Dies bedeutet ein 22 Monatiger Überlebensvorteil durch Ergänzung der primären ADT mit Docetaxel bei metastasierter Erkrankung, was ebenfalls durch eine 38%ige Verbesserung der Biochemischen Progressionsrate unterstützt wird.

Die Ergänzung von Zoledronsäure konnte weder im ADT-Only Arm, noch im ADT+ Docetaxel Arm irgendeinen Vorteil zeigen!


Fazit:
Dies ist nun schon die zweite Studie, die signifikante Vorteile bei der Behandlung von metastasierten Patienten mit einer Kombination aus ADT und Docetaxel zeigen konnte, weshalb das die klinische Praxis weiter verbessern könnte. Offen ist aber noch, ob nicht auch die frühe Ergänzung von Abiraterone (Zytiga®) geeignet wäre solche Verbesserungen zu verursachen, was für die betroffenen Patienten angenehmer wäre, da die Chemotherapie wirklich keinen guten Ruf in Bezug auf Lebensqualität hat.

Glücklicherweise haben wir die Engländer, Finnen, Schweden und Amerikaner, die uns mit wichtigen Studiendaten versorgen, was in Deutschland offensichtlich nicht gelingen mag.

[LowRoad]

The Time Has Come To Actually Manage The Adverse Effects of Androgen Deprivation Th.

Die Zeit ist reif die negativen Auswirkungen der Androgenentzugstherapie (ADT)endlich anzugehen.

Joel T. Nowak:
"Die Androgenentzugtherapie (ADT) zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs ist in der Regel der Beginn einer lang anhaltenden Behandlung, die über viele Jahre erfolgen wird, letztendlich bis sie versterben. Da es unser Ziel in der Krebsbehandlung ist, Krebs zu einer chronischen Krankheit zu machen, und da Prostatakrebs bei den meisten Männer relativ langsamen voranschreitet, ist es Zeit, dass wir aufhören die manchmal schrecklichen Nebenwirkungen der ADT zu ignorieren. Die Zeit für uns ist gekommen diese Nebenwirkungen zu erkennen und damit zu beginnen, Möglichkeiten zu suchen, um diese zu lindern.

Derzeit bestätigen die Ärzte zwar, dass Nebenwirkungen existieren, aber sie unternehmen nichts dagegen. Die Botschaft ist einfach: ‘versuchen sie damit klarzukommen‘, und zwar zuvorderst auf eigene Faust. Die behandelnden. Ärzte schlagen manchmal vor, dass wir uns sportlich betätigen sollten, speziell um das Gewicht zu kontrollieren, und sie weisen auf die Bedeutung gesunder Ernährung hin. Aber die meisten Kliniken und Arztpraxen helfen uns nicht dabei diese Ziele zu erreichen.

Die erste Runde ADT führte bei mir zu einer Gewichtszunahme von 50 Pfund [~23Kg]. Als ich meinen Onkologen um Hilfestellung bezüglich Ernährung, insbesondere eine Überweisung zu einem Ernährungsberater bat, wurde mir gesagt, dass die Abteilung keinen Ernährungsberater hätte (dies war das Columbia University Hospital in New York City – nein, es gab wirklich keinen Ernährungsberater in der Prostatakrebs-Abteilung dieser großen Klinik!).

Nebenwirkungen der ADT sollten vorhergesehen und überprüft werden, um sie dann zu lindern. Ich weiß auch nicht, wie dies zu erreichen wäre, aber es scheint, wir sollten eine multidisziplinäres Teams bilden, dass versucht die Nebenwirkungen der ADT zu reduzieren. Dieses Team sollte aus jeweils einem Endokrinologen, einen Kardiologen, einem Altersheilkundler, einem Ernährungsberater, einem Sportmediziner und einem Psychologen bestehen. Ich weiß, ich mag nur träumen, aber warum nicht?

Das Konzept der Behandlung von ADT Nebenwirkungen ist kein abwegiges Konzept, welches ich aus meinen Hut zaubern müsste. Eine kürzlich durchgeführte Studie von Cormie und Kollegen ist ein Beispiel für die erfolgreiche sportliche Intervention für Männer bei Beginn einer ADT[1]. Bei in geeigneter Weise ausgewählt Männer, die in der Lage waren Übungen mittlerer Intensität durchführen zu können, zeigten sich Verbesserungen beim Körpergewicht, der Herz-Kreislauf Fitness, der Muskelkraft, dem Cholesterinwerten, der sexuellen Funktionsfähigkeit, der Müdigkeit und dem psychologischen Status. Die erforderlichen Maßnahmen aufgrund der Auswirkungen der ADT auf die Männer zielen nicht nur auf Herz-Kreislauf-und die Knochen[dichte], sondern es gibt auch immer mehr epidemiologischen und klinischen Studiendaten, die das metabolische Syndrom mit einem nachteiligen Prostatakrebs Ergebnis korreliert sehen. Das Vorhandensein von erhöhten C-Peptid Werten (ein Surrogatmarker der Hypoglycaemia factitia) vor dem Beginn einer ADT ist mit einer wesentlich kürzeren Zeit bis zur Entwicklung von der Kastrationsresistenz assoziiert (16 vs 36Monate)[2]. Vergleicht man weiterhin Männer nach 3 Monaten ADT mit dem größten Insulin-Like-Growth-Factor (ILGF1) zu Insulin-Like Growth-Factor-Binding-Protein (IGFBP-1) Verhältnis, im Vergleich zu denen im untersten Drittel, zeigten diese eine signifikante Reduktion der Zeit bis zum Fortschreiten zur Kastrationsresistenz (12,4 Monate vs. 21,9 Monate), so eine aktuelle retrospektive Studie [3]. Es ist schon sehr ironisch, dass während die ADT weiterhin eine wichtige Strategie bei der Behandlung sowohl lokaler wie metastasierter Erkrankungen bleibt, die ADT auch immer ein potenter Auslöser für die Entwicklung und Verschlechterung des metabolischen Syndroms darstellt. Festzuhalten bleibt, dass die nachteiligen Auswirkungen einer ADT als Grund für einen Herz-Kreislauftod und möglicherweise auch für die frühe Entwicklung von Kastrationsresistenz angesehen werden kann[4].

Wir wenden die ADT während der gesamten Behandlung der Prostatakrebs Erkrankung an, also warum haben wir nicht mehr Interesse daran, Männern zu helfen die zu erwartenden negativen Nebenwirkungen der Therapie zu minimieren? Das Ignorieren dieser Nebenwirkungen ist eine grausame und unnötige Strafe für an Prostatakrebs erkrankter Männer."


Soweit Joel Nowak in seinem Advanced Prostate Cancer Blog. Interessant für mich, als noch nicht so ewig lange Erkrankter ist, dass vor noch nicht mal 15 Jahren die Testosteronentzugstherapie als Alternativtherapie mit geringsten Nebenwirkungen und vergleichbaren Ergebnissen wie die klassischen Ansätze, also Operation und/oder Bestrahlung, angesehen wurde – Stichwort Bob Leibowitz und sein Führsprecher Christian Ligensa. Heute wissen wir, dass die ADT nicht vergleichbar, da nicht kurativ intendiert ist, und darüber hinaus wahrlich kein Kindergeburtstag darstellt. Neben den beschriebenen körperlichen Veränderungen auch oftmals heftige Auswirkungen auf die Psyche hat. Verlust der Männlichkeit, ein trauriges Thema:


"There was a Time" [Andrew aka. InTheShop]

There was a time when,
her touch would cause a stir.

There was a time when,
her pleasure was my passion.

There was a time when,
a simple embrace left a trail of clothes
through the house.

There was a time.

Now all I learned no longer works.
Her touch inflames my soul,
while my body remains tied to the shore.
It no longer
rides the tide.
The sails won’t fill.

Tears fill the bilges,
as my heart aches
to touch her sky.


Nun wollen wir aber nicht nur Trübsal blasen, sondern uns die Frage stellen, wie man diese Situation verbessern könnte. Unsere Ärzte bieten uns da wenig Hilfe an, wie auch schon Joel Nowak (s.o.) beklagte. Sport & Ernährung wird Gebetsmühlenartig referiert – aber reicht das aus?

Im nächsten Teil Dr. Myers Sicht, wie sich die körperlichen Eigenschaften unter ADT auch medikamentös verbessern ließen.

Stay tuned!

[Harald_1933]

die ADT auch immer ein potenter Auslöser für die Entwicklung und Verschlechterung des metabolischen Syndroms darstellt.

Lieber Andi,

ein weiteres Mal vielen Dank für die gelungene Übersetzung. In der Tat empfand ich damals die Gewichtszunahme unter ADT als die hässlichste Nebenwirkung, von der ich mich trotz vernünftiger Ernährung bis heute nicht wieder erholt habe. Nachfolgend einige Links, die das Thema umschreiben:

http://www.springermedizin.de/metabolisches-syndrom-und-prostatakarzinom/4113812.html

http://search.proquest.com/openview/29d0eac3dcca9c84713f74c6a6e6bf10/1?pq-origsite=gscholar

http://www.endokrinologie.net/presse_71024.php

Hier - eine Rückblende zu einem Deiner früheren Beiträge.

Beim Herumstöbern traf ich auf diesen: http://www.vernetzdich.de/prostatakr...FUv3wgodrQIAjQ Link der GK.

Für Tränen gibt es noch keine Veranlassung. Ich hoffe, dass sich das auch vorerst noch für längere Zeit nicht ändert.

"Die Hoffnungslosigkeit ist schon die vorweggenommene Niederlage"
(Karl Jaspers)

Gruß Harald

[uwes2403]

Stay tuned!

Auf jeden Fall......

Grüße

Uwe

[LowRoad]

The Time Has Come To Actually Manage The Adverse Effects of Androgen Deprivation Th.

Danke Harald,
für deine Ergänzungen zum Thema Kastrationsresistenz und das metabolische Syndrom. Die Bedeutung ist seit langem bekannt, und wie schon erwähnt auch hier im Forum schon behandelt worden. Trotzdem denke ich nicht, dass mein Beitrag nur eine Wiederholung darstellt, da sich doch zwischenzeitlich einiges getan hat.

Welche Veränderungen bewirkt nun der Entzug von Testosteron beim Mann, und welche Wirkungen und Nebenwirkungen sind zu erwarten?



Testosteron Deficiency:
Libido und Erektionsstörungen sind die logische Folge des Testosteronmangels. Das ist von der Natur so gewünscht und kaum zu ändern, ansonsten würde die Prostata und damit der Krebs wieder in Progression gehen.

Die Muskelschwäche ist schon etwas anderes, denn auch als Junge kann man Muskeln aufbauen. Abgesehen von den ersten Lebensmonaten haben Jungen vor der Pubertät einen Testosteronwert, den wir als soliden Kastrationsbereich definieren würden, ebenso bei Frauen – trotzdem wachsen die Muskeln bei geeigneter Stimulation!

Estrogen Deficiency:
Die Veränderungen beim Körperfett könnte auch eine Folge der veränderten Lipidwerte sein, wie sie durch das ebenfalls erniedrigte Estrogen verursacht werden. Knochenabbau, Abbau der kognitive Fähigkeiten und Hitzewallungen sind weitere Folgen des Estrogenmangels.

Für den Entzug des Wachstumssignals beim Prostatakrebs benötigt man aber, bis auf seltene späte Mutationen des Androgenrezeptors, keine Unterdrückung des Estrogens, dies ist eher ein Kollateralschaden. Leicht könnte man das zu Grunde liegende fehlende Estradiol ergänzen, denn das sollte ja eigentlich gar nicht durch die ADT beeinflusst werden. Ein bis zwei 100µg Patches pro Woche würden einen normalen Estradiol Wert wiederherstellen. Dies ist also keine Estrogentherapie, sondern stellt nur die Normwerte wieder her!


Kommen wir jetzt zu dem angekündigten Vortrag von Dr. Myers[1], der neben Estradiol-Ergänzung noch für den Einsatz von Metformin, auch bei nicht Diabetikern plädiert:

“Metformin ist ein billiges Medikament. Die Ergebnisse von Bevölkerungsstudien waren so überwältigend, dass klinische Studien durchgeführt wurden.

Statt weiterhin voreilige wertlose Ergebnisse retrospektiver Studien zu publizieren, wie die der Mayo Clinic [???] die nur Verwirrung generiert und unsere Zeit und Mühe verschwendet, sollten wir beispielsweise die Ergebnisse einer Studie zu Metformin und Prostatakrebs, veröffentlicht im “European Urology“ einer urologischen Fachzeitschrift mit den höchsten wissenschaftlichem Impact-Faktor, berücksichtigen. Dabei wurde untersucht, ob Metformin das ‘Metabolische Syndrome‘ bei nicht Diabetikern verhindern könnte.

Es ist allgemein bekannt, dass, wenn sie mit der Testosteronentzugstherapie (ADT) beginnen, das Insulin weniger ausgeprägt funktioniert. Bei vielen Patienten äußert sich das durch eine Gewichtszunahme, sie kommen leicht in ein prädiabetisches oder sogar diabetisches Stadium, und besitzen ein erhöhtes Risiko für Arteriosklerose. Diese Studie hat gezeigt, dass Metformin diese Stoffwechselkomplikationen ohne ernste Nebenwirkungen verhindern könnte Aus meiner Sicht ist die Ergänzung mit Metformin zu Beginn einer ADT bei den meisten Patienten eine Selbstverständlichkeit.

Metformin wird nun schon so lange untersucht. Es wurde immer wieder bei vielen anderen Gelegenheiten getestet, wobei es erfolgreich verhinderte, dass sich prädiabetische Patienten in Diabetiker entwickelten, sowie bei der Behandlung der Nebenwirkungen des metabolischen Syndroms. Ich sehe keinen vernünftigen Grund, warum ich es nicht verwenden sollte, um Nebenwirkungen [des Hormonentzugs] zu vermeiden.

Der Wirksamkeit ist sicher viel schwieriger zu belegen. Aber wir haben bereits eine sehr gut gemachte Phase II-Studie aus der Schweiz[2]. Beispielhaft dafür, wie man eine Phase II-Studie richtig durchführen sollte. Ich will hier keine Vorurteile aufkommen lassen, aber die Schweizer sind wirklich sehr gründlich vorgegangen, wie der Bericht zeigt. Die Studie (SAKK0809) verwendete Metformin bei Chemotherapie naiven jedoch kastrationsresistentem Prostatakrebs, also bei Patienten, bei denen eine standard Hormontherapie versagt hatte. Sie waren keine Diabetiker, hatten jedoch eine progressive Prostatakrebsentwicklung. Man setzte Metformin in der Standarddosis ein, also 2*1000mg pro Tag. Erkennbar war ein sehr klarer therapeutischer Nutzen für die Ergänzung mit Metformin in dieser Situation, und es bestand keine Gefahr von zu niedrigen Blutzuckerwerten (Hypoglykämie [Unterzuckerung]) bei diesen Nicht-Diabetikern.

Sie dokumentierten ein 15-20%iges Risiko für Durchfall und Magenbeschwerden, vor allem Durchfall, was keine Überraschung ist, da dies für Metformin bei Diabetikern in praktisch identischen Raten bereits bekannt ist. Die Art, wie ich damit umgehe ist, mit einer sehr niedrigen Dosis von Metformin zu beginnen und diese nach und nach zu steigern, bis der Patient eine für ihn nicht-toxische Dosis erkennen lässt. Das scheint zu funktionieren. Es gibt Patienten, die Metformin wegen Gewichtsverlust oder gastrointestinalen Störungen nicht tolerieren. Für diese bleiben natürlich noch die anderen Optionen wie eine Taxotere Chemotherapie. Aber ich kann Ihnen versichern, dass die Nebenwirkungen einer Taxotere Chemotherapie weit über denen von Metformin liegen.

Die andere nette Sache über Metformin ist, dass es schon seit ewigen Zeiten eingesetzt wird, somit wissen wir, dass es ein sehr sicheres Medikament ist, mit anderen Dingen kombiniert werden kann. Zum Beispiel werden seit mehr als 20 Jahren, Männer mit Diabetes und Metformintherapie, die ein kastrationsresistenten Prostatakrebs entwickelten mit ergänzender Taxotere Chemotherapie behandelt. Dabei hat es nie eine Spur von negativen Wechselwirkungen zwischen Metformin und irgendwelchen Medikamenten zur Behandlung von Prostatakrebs gegeben.

Hier haben wir ein Medikament, das spottbillig ist, etwa 14€ für 120 Tabletten. Detaillierte Sicherheitshinweise gehen weit zurück bis zu den 1950er Jahren. Randomisierte Kontrollstudien belegen die Reduktion von Nebenwirkungen bei Patienten unter Androgen Entzugstherapie. Und eine Phase II-Studie in fortgeschrittener metastasierter Erkrankung zeigte sowohl Sicherheit als auch einen therapeutischen Nutzen. Ich denke, dass die negativen Kommentare auf manchen Webseiten und von Ärzten begründen sich durch ihr Defizit in der Behandlung von Diabetikern. Für mich macht es einfach keinen Sinn, dass man sich so viel Sorgen um ein Medikament mit dieser Erfolgsgeschichte macht.

Ich hoffe, das hilft bei der Klärung der Informationen, die wir über diese beiden Medikamente haben ...“


Interessant auch die Antwort eines Patienten auf den Therapievorschlag von Dr. Myers, der sich mit meinen selbst gemachten Erfahrungen deckt:

Thomas Hadley:
“Als Patient ist meine Erfahrungen durchweg positiv. Ich setzte jetzt seit 15 Monaten Lupron+Casodex und jetzt Zytiga ein. [Metformin] hat bei mir zu einem Gewichtsverlust von etwa 8Kg geführt und meine körperliche Belastbarkeit hat sich stark verbessert. Unabhängig von meiner Krankheit, fühle ich mich besser, nicht schlechter. In meine Augen ist das metabolisches Syndrom eine schwere Nebenwirkung, weil es viel größere gesundheitlichen Probleme als nur die, die durch Prostatakrebs verursacht werden begründen kann.“

Wie in Myers Vortrag schon erwähnt, sind die Schweizer Forscher auch weiterhin an der Aufklärung der Zusammenhänge von Metformin und ADT interessiert. Das Kantonsspital Graubünden versucht durch die “MetAb-Pro“ Studie (NCT01677897) zu ergründen, ob Metformin Ergänzung zu Abiraterone bei metastasiertem Prostatakerbs vorteilhaft wäre.

In Kanada untersuchen die Forscher mittels der PREMIUM Studie (NCT01996696), wie es sich mit Metformin Ergänzung zur Strahlentherapie begleitenden ADT verhält?

Die Franzosen wiederum schauen sich in der TAXOMET Studie (NCT01796028) an, ob Metformin Ergänzung bei einer Taxotere Chemotherapie irgendwie nützlich wäre.

Dann gibt es noch allerlei kleine Studien mit Metformin beim Prostatakrebs, so dass man durchaus hoffen kann, hier etwas Hilfreiches nachweisen zu können.

Fazit:
Estradiolpflaster und Metformin könnten die schlimmsten Nebenwirkungen des Adrogenentzugs kompensieren, ja es gelänge sogar eine echte Gewichtsreduktion[3]:

”This is because metformin-induced weight loss is almost exclusively confined to reductions in adipose mass with little change in lean tissue. This pattern is different from that seen with caloric restriction, which tends to induce loss of lean tissue as well as adipose tissue…”
[Dies liegt daran, dass der Metformin-induzierter Gewichtsverlust fast ausschließlich zu einer Reduzierung der Fettmasse mit wenig Veränderungen in magerem Gewebe führt. Dieser Effekt unterscheidet sich von der Wirkung einer reinen Kalorienreduktion, die eher zum Verlust des mageren Gewebes und des Fettgewebes neigt...]

Ergänzendes Krafttraining könnte die Muskeln dann auch noch stärker stimulieren, als Training alleine[4]. Metformin sollte aber nicht während einer intermittierenden ADT Pause eingenommen werden, da es den Testosteronwert absenkt.


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[1]: Myers; More On Metformin
[2]: Christian Rothermundt & Kollegen; Metformin in Chemotherapy-naive Castration-resistant Prostate Cancer: A Multicenter Phase 2 Trial
[3]: The Diabetes Prevention Program Research Group; Long-Term Safety, Tolerability, and Weight Loss Associated With Metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study
[4]: NIH; Novel Actions of Metformin to Augment Resistance Training Adaptations in Older Ad

[LowRoad]

A New Trick of an Old Molecule: Androgen Receptor Splice Variants Taking the Stage!

Erst mal ein kurzer Überblick:
[Wiki]Der Androgenrezeptor (AR) ist ein Transkriptionsfaktor, der beim Menschen während des gesamten Lebens für die Ausprägung des männlichen Erscheinungsbilds und Verhaltens sorgt, besonders während der Entwicklung des Embryos und der Pubertät. Der Androgenrezeptor ist ein Steroidrezeptor in Wirbeltieren, der durch die Bindung der androgenen Steroidhormone Testosteron (T) oder Dihydrotestosteron (DHT) aktiviert wird. Der Androgenrezeptor wird beim Menschen in den meisten Gewebetypen produziert. Die trotzdem sehr unterschiedliche Aktivität ist auf eine Unzahl von Proteinen zurückzuführen, die als Coaktivatoren oder Corepressoren des Rezeptors wirken. Die Androgen Receptor Mutation Database listet momentan 71 solcher Proteine sowie Chaperone und andere Transkriptionsfaktoren auf, die mit dem AR assoziiert sind[1]. So ist Testosteron zwar der Hauptbindungspartner des Androgenrezeptors, aber gerade in dem uns interessierenden Urogenitaltrakt erscheint Dihydrotestosteron (DHT) der weitaus potentere Bindungspartner zu sein.



Diese etwas verknäulte Darstellung des realen Rezeptors lässt die uns interessierenden Abschnitte nur schwer erkennen, weshalb man eher zu einer gestreckten funktionalen Darstellung übergeht:



Für die Betrachtung hier und heute ist besonders die Liganden Bindungstasche oder Bindungsdomäne (LBD) von Bedeutung. Nur dort kann Testosteron oder DHT andocken, wodurch der Androgenrezeptor seine Form und Funktion ändert. Er zieht sich in den Zellkern zurück, bildet AR-Paare (Dimerization) und diese haften sich über die Zinkfinger an bestimmte Stellen der DNA (AR response element ARE)[2]. Erst jetzt wird die in der DNA gespeicherte Information aktiviert (Transkiption[3]). Soweit die vereinfachte Sicht der Dinge. Festzuhalten bleibt, dass alles mit der Aktivierung des Androgenrezeptors durch Testosteron oder DHT beginnt.

Interessant ist auch, dass die genaue Darstellung der einzelnen Abschnitte des Androgenrezeptors erst 1988 gelang, also noch gar nicht so lange her. Der sogenannte “full-length“ oder auch “Wild-Type“ Rezeptor hat, vereinfacht gesagt, drei spezifische Abschnitte:

• die N-terminal domain (NTD) oder transactivation domain
• die DNA binding domain (DBD)
• und die ligand-binding domain (LBD)

Da die Wirkung von Testosteron sich nicht ausschließlich auf die Prostata beschränkt findet man auch in sehr vielen anderen Geweben Andorgenrezeptoren. Bereits 1994 beschrieb Wilson and McPhaul neben dem 110kDa großen Wild-Type Rezeptor noch einen etwas kleineren 87kDa Rezeptor. Ihm fehlte ein Stück, und es wurde vermutet, dass dies für eine durchaus gewünschte anderweitige Eigenschaft des Rezeptors verantwortlich wäre. Diese verkleinerten Rezeptoren wären also nicht Ergebnis von Mutationen gewesen, sondern schon bei der Bildung des Rezeptors durch regulatorische Prozesse entstanden.

In den Folgejahren wurde verstärkt nach abnormalen Rezeptoren gesucht, und man wurde besonders in Prostatakrebszellen fündig. Tepper und Kollegen fanden 2002 in Tiermodellen einen Androgenrezeptor, der gar keine Ligandenbindungsdomäne, aber intakte DNA Bindungselemente hatte[4]. Im Jahr 2007 konnte Libertini und Kollegen zeigen, dass es relativ einfach ist, aus einem Wild-Type AR einen derartigen abgeschnittenen Rezeptor zu machen, dazu würde es keiner klassischen Mutation bedürfen[5]. Der Fachausdruck für diese Rezeptoren mit eingeschränkter Funktion ist “Splice Variants“. Es gibt einen ganzen Haufen davon, aber für uns sind vorwiegend die interessant, die eine kastrationsresistente Erkrankung antreiben, also diejenigen, die keine Ligandenbindungsdomäne (LBD) mehr besitzen. Sie sind deshalb bedrohlich, da sie nicht über einen Testosteronentzug reguliert bzw. ausgeschaltet werden können, sondern 3 bis 5 mal stärkerer Aktivierung der Progression hervorrufen können, als dies der aktivierte Wild-Type AR könnte.


[sorry für die Übergröße, aber ich kann externe Bilder-Links nicht in der Größe ändern...entnommen aus diesem Review...]

Ob diese schon zu Beginn der Erkrankung existieren, oder erst durch Mutation entstehen wird kontrovers gesehen, ich neige eher dazu, dass sie wahrscheinlich immer schon vorhanden waren, aber biologisch oder auch therapiebedingt einen Selektionsvorteil erfahren.

… The AR-V1 and AR-V7 transcripts were however detected also in a substantial part of the non-malignant and malignant radical prostatectomy specimens, although at a lower level than in the bone metastases,…[11]

"Die Guten machen den Bösen Platz" – ein oft wiederholtes Statement, verbunden mit einer diffusen Warnung vor einer Therapie durch Testosteronentzug (Androgenblockade ADT). Um es hier nochmals ganz deutlich zu sagen: die ADT verlängert das Überleben metastasierter Prostatakrebspatienten und erhält die Lebensqualität der Betroffenen, ist deshalb oft frühzeitig angeraten!

Trotzdem muss man anerkennen, dass die Hochregulierung der AR-Splice-Variants, zu einer kastrationsresistenten Erkrankung führen kann, und deshalb offensichtlich mit in ein umfassendes Therapiekonzept gehört. Finden sich hohe Anteile besonders der AR-V7 Rezeptoren in den Prostatakrebszellen, so ist die Unwirksamkeit von Abiraterone und/oder Enzalutamide in kastrationsresistenten Stadien praktisch vorbestimmt[6]:

… Among these, the androgen receptor splice variants (AR-Vs), particularly variant 7 (AR-V7), have been implicated in resistance to enzalutamide and abiraterone in preclinical studies, and they cannot be targeted by currently available AR-directed drugs. Drug development for AR-V-associated CRPC may therefore be necessary to augment the preexisting treatment repertoire…

“Unter diesen werden die Androgenrezeptor Spleißvarianten (AR-Vs), insbesondere die Variante Nr.7 (AR-V7), in der Wirkungslosigkeit gegenüber Enzalutamide und Abiraterone in präklinischen Studien in Verbindung gebracht, und sie können nicht durch die derzeit verfügbaren AR gerichteten Medikamente gezielt therapiert werden. Eine Medikamentenentwicklung für AR-V-assoziierten CRPC kann daher notwendig sein, um das bereits vorhandene Behandlungs-Repertoire zu verstärken…“


Therapiekonzepte gegen AR-V7 Expression:
Momentan sind zwei Möglichkeiten realisierbar,...


stay tuned...

[LowRoad]

A New Trick of an Old Molecule: Androgen Receptor Splice Variants Taking the Stage!

Therapiekonzepte gegen AR-V7 Expression:
Momentan sind zwei Möglichkeiten realisierbar, wovon eine noch in klinischen Studien steckt. Zuerst müsste allerdings erst mal die Existenz der AR-V7 Rezeptoren als möglicher Verursacher einer Kastrationsresistenz festgestellt werden. Glücklicherweise gelingt das heutzutage durch einen relativ einfachen Bluttest. Dabei werden zirkulierende Tumorzellen (CTCs) aus dem Blut extrahiert (Liquid Biopsie) und an diesen wird untersucht, ob sie über AR-V7 Rezeptoren verfügen.

Sollte dies der Fall sein, könnte Galeterone eine Therapiemöglichkeit sein. Das wird derzeit in einer neuen Phase-III Studie (ARMOR3-SV) überprüft[7]. Leider gibt es momentan noch keine Studienstandorte in Deutschland, aber das könnte sich in Zukunft ändern. Eingeschlossen werden aber nur Männer mit kastrationsresistenter Erkrankung, die noch keine Enzalutamide/Abiraterone Therapie bekommen hatten!

Ein eher klassisch klingender Weg wäre, diese Zellanteile durch eine Chemotherapie zu behandeln. Ein Weg mit sicher mehr Nebenwirkungen, aber auch einigen Chancen. Antonarakis und Kollegen konnten 2015 zeigen, dass bei Patienten mit AR-V7 Rezeptoren (AR-V7+) der Einsatz einer Chemotherapie gegenüber Abiraterone/Enzalutamide lebenszeitverlängernd wirkt[8]. Eine kürzlich veröffentlichte Untersuchung von Nakazawa und Kollegen[9] zeigte weiterhin, dass einige Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden von AR-V7+ zu AR-V7- wechselten:

… While ‘conversions’ to AR-V7–positive status were observed with both AR-directed therapies and taxane chemotherapies, 'reversions' to AR-V7–negative status only occurred during taxane therapies…

Möglicherweise gelingt es auch die Wirkung des Androgenrezeptors über die Coaktivatoren oder Corepressoren zu beeinflussen. Da wird man in den nächsten 10 Jahren sicher eine interessante Entwicklung beobachten können.

Und letztendlich sollte man auch nochmal darauf hinweisen, das jedwede Therapieresistenz meistens kein systemischer Effekt ist, sondern ein (multi)fokaler, also begrenzter Effekt ist, der möglicherweise auch nochmal lokal angegangen werden könnte, um kritische Tumormasse zu reduzieren. Dies erscheint auch für die Prognostik wichtig. Prof. Schlomm schreibt u.a.:

… Die fokale Therapie reduziert nun die Tumorzellanzahl und damit die Wahrscheinlichkeit, dass eine Zelle zu einem metastatischen Klon entartet. Aufgrund der heute bestehenden Daten können wir davon ausgehen, dass die Wahrscheinlichkeit einer metastatischen Entartung linear mit der Anzahl der eliminierten Zellen gesenkt werden kann. Das bedeutet, wenn wir mit der fokalen Therapie die Anzahl der Tumorzellen in einem Tumorfokus um den Faktor 1000 verringert haben, so haben wir auch das Risiko für eine weitere metastatische Entartung um den Faktor 1000 verringert…

Fazit:
Könnte die Erkennung von AR-V7 Rezeptoren schon in Primärtumoren der gesuchte valide Prädiktor für eine frühe Chemotherapie sein? Es gibt Forscher die das vermuten[12]:

… Our results demonstrated protein AR-V7 levels in primary tumors can be used as a predictive marker for the development of CRPC and as a prognostic factor in CRPC patients. Therapy targeting AR-V7 may help prevent PCa progression and improve the prognosis of CRPC patients.

“Unsere Ergebnisse zeigten, dass die AR-V7 Level in primären Tumoren als prädiktiver Marker für die Entwicklung von CRPC und als prognostischer Faktor in CRPC Patienten eingesetzt werden könnte. Auf die AR-V7 gerichtete Therapien könnten helfen die Prostatakrebs Progression zu verhindern was zu einer Verbesserung der Prognose von CRPC Patienten führt.“

Spätestens jedoch bei Ausbildung der Kastrationsresistenz sollte man über AR-V7 Diagnostik und entsprechende Therapien nachdenken, mein ich.

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[1]: ANDROGEN RECEPTOR INTERACTING PROTEINS AND COREGULATORS TABLE
[2]: Structural basis of androgen receptor binding to selective androgen response elements
[3]: Die Transkiption
[4]: Tepper und Kollegen; Characterization of a Novel Androgen Receptor Mutation in a Relapsed CWR22 Prostate Cancer Xenograft and Cell Line
[5]: Libertini & Kollegen; Evidence for Calpain-Mediated Androgen Receptor Cleavage as a Mechanism for Androgen Independence
[6]: Androgen Receptor Splice Variants in the Era of Enzalutamide and Abiraterone
[7]: A Study of Galeterone Compared to Enzalutamide In Men Expressing Androgen Receptor Splice Variant-7 mRNA (AR-V7) Metastatic CRPC
[8]: Antonarakis; AR splice variant 7 (AR-V7) and response to taxanes in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)
[9]: Nakazawa; Serial Blood-Based Analysis of AR-V7 in Men with Advanced Prostate Cancer
[10]: Zhiyong Guo, Yun Qiu; A New Trick of an Old Molecule: Androgen Receptor Splice Variants Taking the Stage?!
[11]: Pernilla Wikström; Expression of Androgen Receptor Splice Variants in Prostate Cancer Bone Metastases is Associated with Castration-Resistance and Short Survival
[12]: Constitutively Active AR-V7 Plays an Essential Role in the Development and Progression of Castration-Resistant Prostate Cancer

[Harald_1933]

Spätestens jedoch bei Ausbildung der Kastrationsresistenz sollte man über AR-V7 Diagnostik und entsprechende Therapien nachdenken, mein ich.

Lieber Andi,

einmal mehr vielen Dank für diese erneute Fleißarbeit. Diese AR-V7 Diagnostik scheint es in der Tat in sich zu haben. Wohl dem, der davon profitieren könnte.

"Hoffnung ist der Vogel der singt, wenn die Nacht noch dunkel ist"
(Rabindranath Tagore)

Herzliche Grüße

Harald

[LowRoad]

A New Trick of an Old Molecule: Androgen Receptor Splice Variants Taking the Stage!

Ein Nachtrag aus der aktuellen Oncogene (Juli 2015):

Hemmung der NF-kappa B-Signalisierung stellt die Ansprechempfindlichkeit von kastrationsrefraktären Prostatakrebs-Zellen auf eine Anti-Androgen-Behandlung durch eine Verringerung der Androgen-Rezeptor-Variante Expression wieder her

Androgenrezeptor Splice-Variants (ARV), denen die Ligandenbindungsdomäne (LBD) fehlt, sind mit der Entwicklung von kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) assoziiert, selbst bei Anwendung der neuen Generation von hochaffinen anti-Androgenen. Bisher wird der Mechanismus, mit dem die ARV Expression reguliert wird nicht vollständig verstanden. In dieser Studie zeigen wir, dass die Aktivierung der klassischen nuclear factor-kappa B (NF-kB) Signalisierung die Expression von ARVs in Prostatakrebs (PCa) Zellen erhöht, und dass sie androgenempfindlichen PCa Zellen in androgen-unempfindliche Zellen umgewandelt werden, während die Herunterregulierung der NF-kB-Signalisierung die Splice-Varianten hemmt, was mit einem Wiederansprechen der CRPC Zellen auf eine Anti-Androgen-Therapie verbunden ist. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass die Kombination einer Antiandrogen- mit einer NF-kB -gerichteter Therapie wirksam das Tumorwachstum von menschlichen CRPC Xenograft Implantaten hemmt. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Induktion von ARVs durch eine aktivierte NF-kB-Signalisierung in PCa-Zellen ein wichtiger Mechanismus, beim der Fortentwicklung von PCA in eine kastrationsresistente Erkrankungitet, darstellt. Dies hat wichtige Auswirkungen, da sie die Überlebensrate von CRPC Patienten durch Wiederherstellen der Ansprechempfindlichkeit herkömmlichen Androgenentzugstherapien (ADT) gegenüber haben könnte.

Beispiele für natürliche Inhibitoren von NF-kB
Natürliche Inhibitoren von NF-kB sind z.B.: Allicin, Genistein, Quercetin, Curcumin, Ginkgo, EGCG und Tocotrienole. Diese Stoffe sind die wirksamen Bestandteile von Knoblauch, Soja, Zwiebeln, Gelbwurz (Kurkuma), Ginko biloba, grünem Tee, und rotem Palmöl. Für Extrakte aus Oregano, Kaffee, Thymian, Nelke und Walnuss wurde sowohl in vitro als auch im Tierversuch eine deutliche Senkung überhöhter NF-kB -Werte nachgewiesen.[Wiki]

Wikipedia nennt einige Nahrungsergänzungen (NEM), die bei Prostatakrebs schon länger in der Diskussion sind. Könnte es da einen Zusammenhang mit der NF-kB Signalisierung geben? Ein anderer sehr wirksamer Hemmer von NF-kB ist übrigens Dexamethasone!

Zu beachten ist aber unbedingt, dass es sich hierbei um Zellkultur- bzw. Xenograft Studien handelt, die Übertragbarkeit auf den Menschen ist unbelegt!

[Klaus (A)]

Hallo Andi,

Zuerst müsste allerdings erst mal die Existenz der AR-V7 Rezeptoren als möglicher Verursacher einer Kastrationsresistenz festgestellt werden. Glücklicherweise gelingt das heutzutage durch einen relativ einfachen Bluttest. Dabei werden zirkulierende Tumorzellen (CTCs) aus dem Blut extrahiert (Liquid Biopsie) und an diesen wird untersucht, ob sie über AR-V7 Rezeptoren verfügen.

ich verfolge schon seit längerer Zeit die Forschungen bez. AR-V7 -- hochinteressant!
Meines Wissens steht allerdings der AR-V7 Test über CTC Gewinnung noch nicht zur Verfügung. Solltest Du andere Informationen haben, wäre ich sehr daran interessiert!
Parallel zu den CTC basierten AR-V7 Test ist auch schon ein spezielles Assay erfolgreich getested worden, mit dessen Hilfe AR-V7 direkt über einen einfachen Bluttest bestimmt werden kann (ohne CTC), nachzulesen bei:

http://urology.jhu.edu/newsletter/2015/metastatic_prostate_cancer_2.php

Das ganze ist wirklich von grosser Bedeutung, da -wie bekannt- das Vorhandensein von AR-V7 ein entscheindendes Kriterium sein wird für die richtige Behandlungs-Reihenfolge Chemo oder Xtandi/Zytiga.

Klaus