Paradigmenwechsel bei der Hormontherapie II

[LowRoad]

...Meines Wissens steht allerdings der AR-V7 Test über CTC Gewinnung noch nicht zur Verfügung...

Klaus,
das sehe ich auch so, der AR-V7 Test wäre ein sehr wichtiger Test für Männer, die bei Kastrationsresistenz vor der Entscheidung einer Zweitlinien-Hormonblockade oder Chemotherapie stehen. Wie oben schon erwähnt wird momentan getestet, ob Galeterone von Tokai Pharmaceuticals auch bei AR-V7+ Stadien erfolgreich eingesetzt werden könnte. Um dies zu beurteilen brauchen wir natürlich ein entsprechendes Testkit, welches beispielsweiser von QIAGEN kommen könnte. Sie schreiben auf Ihrer Webseite:

Gleichzeitig kündigte QIAGEN eine neue Partnerschaft mit Tokai Pharmaceuticals, Inc. an, in deren Rahmen die neue CTC-Technologie zur Entwicklung eines therapiebegleitenden Tests für Tokais neuen Wirkstoff Galeterone eingesetzt werden soll. Dieser neuartige Wirkstoff befindet sich in der Endphase der klinischen Entwicklung zur Behandlung von kastrationsresistenten Prostatakarzinomen (CRPC). Der nicht-invasive Test soll die Expression des Biomarkers AR-V7 bestimmen, der sich in aktuellen Studien als hilfreicher Indikator zur Steuerung von Therapien bei CRPC-Patienten erwiesen hat.

Der Test basiert aber weiterhin auf zirkulierenden Tumorzellen (CTCs), so wie ihn auch der momentan sehr aktive Antonarakis in der von dir referierten Pressemitteilung macht.

In Deutschland wird solch ein Test neuerdings auch vom Labor Pachmann angeboten. Eine entsprechende Frage beantwortete mir Fr. Prof. Pachmann wie folgt:

Sehr geehrter Herr S.,
Vielen Dank für Ihre Anfrage.
Ja, wir sind in der Lage, die AR-V7 Splice Variante in zirkulierenden Tumorzellen zu bestimmen...

Somit haben wir die entsprechenden Werkzeuge hier in Deutschland verfügbar, man muss sie nur noch anwenden wollen.

[LowRoad]

Risk of Diabetes among Patients Receiving Primary Androgen Deprivation Therapy

Diabetes-Risiko bei Patienten, die primät mit einer Androgenentzugstherapie (ADT) bei klinisch lokalisierten Prostatakrebs behandelt wurden

Materialien und Methoden
Wir führten eine retrospektive Kohortenanalyse von insgesamt 12.191 Männern mit lokalisiertem Prostatakrebs durch, diagnostiziert zwischen 1995 und 2008, im Alter von 35 bis 100 Jahren und ohne Diabetes oder der Empfehlung einer lokalen Therapie wie Prostatektomie oder Strahlentherapie, innerhalb eines Jahres nach der Diagnose. Die Patienten erhielten in diesem Zeitraum nach der Diagnose eine primäre Androgenentzugstherapie. Das Auftreten von Diabetes wurde durch stationäre oder ambulante Diagnoseergebnisse, der Verordnung von Diabetes-Medikamenten oder erhöhte HbA1c-Werte festgestellt. Wir ermittelten das Androgenentzugstherapie zu Diabetes-Risiko mit einem Cox Proportional Hazard Modelle in konventioneller und einer Trend-Analyse.

Ergebnisse
Diabetes entwickelte sich bei 1203 (9,9%) der Patienten während der Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 4.8 Jahren mit Inzidenzraten von 2,5 und 1,6 Ereignissen je 100 Personen-Jahre in der Gruppe mit einer Primär-Androgenentzugstherapie bzw. der Kontrollgruppe (ohne primäre Androgenentzugstherapie). Die Primäre-Androgenentzugstherapie ist so mit einem 1,6-fach erhöhtem Diabetes-Risiko assoziiert.

Schlussfolgerungen
Eine Primäre Androgenentzugstherapie kann das Diabetes-Risiko um 60% erhöhen und sollte deshalb mit Vorsicht bei der Behandlung von lokalem Prostatakrebs eingesetzt werden. Aufgrund dem konsistenten Zusammenhang zwischen Androgenentzugstherapie und erhöhtem Diabetes-Risiko, empfehlen wir ein Routine-Screening-und gegebenenfalls eine Änderung der Lebensstils, um das Risiko von Diabetes bei den Männern unter Androgenentzugstherapie zu reduzieren.


Soweit Huei-Ting Tsai und Kollegen in ihrem Review[1]. Der Einsatz einer ADT als Primätherapie hatte vor 10 Jahren ihren Höhepunkt, fällt seit dem aber wieder kontinuierlich ab, was erfreulich ist[3]:

…In diesem Zeitraum hat die unangemessene Anwendung der Androgen Deprivation Monotherapie bei Männern mit mittlerem Risiko von 9,7% im Jahr 1990 auf 3,8% in 2010-2013, und bei einer Hochrisiko-Krankheit von 29,8% im Jahr 1990, auf 50% in 2005, und ist dann wieder auf 24% in 2010-2013 abgesunken.

Nun ist das alles nicht neu und wird immer wieder vorgetragen, die persönlichen Konsequenzen aber selten vollzogen. Dabei scheinen die Patienten, die über eine gute körperliche Konstitution, d.h. ein BMI nicht über 27 haben und keine Diabetes, bzw. kein prädiabetisches Stadium erkennen lassen, ein deutlich besseren Verlauf bei palliativer Therapie zu zeigen. Sie sind allerdings auch durchschnittlich jünger, was auch ein Grund sein könnte, eventuell aber auch nur eine Voraussetzung für den erwünschten körperlich fitten Lebensstil.

Wie wir alle wissen, schreitet die Erkrankung dann leider irgendwann voran, und wir bedürfen weiterer Therapieeskalation mit Zweitlinienmedikamenten oder einen Chemotherapie. Aber auch hier ist die körperliche Konstitution von besonderer Bedeutung für das Fortschreiten der Erkrankung, wie in einer anderen Studie von Conteduca und Kollegen[2] gezeigt wurde:

FAZIT:
Die Präsenz eines MS [Metabolic syndrome] ist ein signifikanter Risikofaktor für ein kürzeres PFS [Progressionsfreiheit] in CRPC [kastrationsresistentem Prostatakrebs] Patienten, die mit Abiraterone behandelt werden, auch wenn das MS keinen signifikanten Einfluss auf das OS [Gesamtüberleben] zeigte. Eine prospektive Evaluierung wäre gerechtfertigt.

Hinweis:
Beide Studien sind retrospektive Untersuchungen, also Untersuchung von vorhandenen Daten, die nicht zu dem eigentlichen Untersuchungszweck erhoben wurden. Deshalb sind solche Studien mit niedriger Evidenz verbunden, können aber trotzdem wichtige Hinweise liefern.

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[1]: Huei-Ting Tsai; Risk of Diabetes among Patients Receiving Primary Androgen Deprivation Therapy for Clinically Localized Prostate Cancer
[2]: Conteduca; Metabolic syndrome in castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone.
[3]: Medscape; 'Genuine Change' in US Prostate Cancer Management

[Harald_1933]

Beide Studien sind retrospektive Untersuchungen, also Untersuchung von vorhandenen Daten, die nicht zu dem eigentlichen Untersuchungszweck erhoben wurden. Deshalb sind solche Studien mit niedriger Evidenz verbunden, können aber trotzdem wichtige Hinweise liefern.

Lieber Andi,

hab einmal mehr Dank für Deine ergänzenden Erläuterungen und vor allem auch für Deine Hinweise zu den verwendeten Abkürzungen bestimmter Begriffe. Die Gefahr einer möglicherweise heraufziehenden Diabetis bei erhöhtem BMI ist sicher nicht von der Hand zu weisen. Nach meinen aktuellen Blutwerten bin ich aber weiterhin noch knapp im grünen Bereich. Jeder vom PCa Betroffene, der sich zudem für eine Hormonbehandlung als Ersttherapie entschieden hatte, sollte das jedoch im Auge behalten.

"Hier sind wir versammelt zu löblichem Tun; drum Brüderchen: Ergo bibamus"

(Johann Wolfgang von Goethe)

Gruß Harald

[LowRoad]

Hallo Freunde,

nachdem bei mir in den nächsten Wochen Entscheidungen fallen müssen, wie ich meinen seit einigen Monaten kastrationsresistent werdenden PK weiter attackieren werde, hatte ich vor kurzem Blutproben von meinem Urologen an das Labor Pachmann/Bayreuth schicken lassen. Dort wurden bestimmt:
-- Anzahl der im Blut zirkulierenden tumorverdächtigen Zellen (CETC);
-- Die Androgen Rezeptor Variante AR-V7;
-- Sensitivitätsmessung der gewonnenen CETCs gegen Doxetaxel;
Ich kann mir vorstellen, dass mein Bericht für manche von Euch für Interesse sein könnte.

In den letzten Monaten hatte ich mich mit den neuen Erkenntnissen über die Bedeutung der Androgenrezeptor Variante AR-V7 (Johns Hopkins Uni) beschäftigt. Obwohl die untersuchten Fallzahlen "nur" 62 Patienten betrafen, waren die Ergebnisse sehr überzeugend; die besagen u.a., dass bei kastrationsresistenten Betroffenen, bei denen AR-V7 nachgewiesen wird (etwa 20-40%) Abiraterone und Enzalutamid nicht wirken (bei 16 der Patienten war AR-V7 positiv - ALLE 16 waren resistent gegen Abi/Enza!). Dass heisst aber leider auch nicht, dass bei allen Betroffenen, die AR-V7 negativ sind, Abi oder Enza mit Sicherheit wirkt!
Auch die Abi - Enza Kreuzresistenz wird damit erklärbar, denn während den entsprechenden Behandlungen mit Abi/Enza werden auch aus ursprünglich AR-V7 negativen Patienten AR-V7 positive. Wenn man dann, wenn z.B. Enza nicht mehr wirkt, auf Abi umschaltet (und umgekehrt), dann hat man AR-V7 und Abi wirkt nicht mehr.
Was wichtig ist: Offensichtlich ist die Wirkung einer Taxane Chemo nicht abhängig von AR-V7!
…
Nachdem ich gehört hatte (danke Andi!), dass das Labor Pachmann kurz vor der endgültigen Validierung eines AR-V7 Testes stand, hatte ich mit Frau Prof. Pachmann in Bayreuth Verbindung aufgenommen.
…
Der Test wurde durchgeführt an aus meinem Blut gewonnenen CETC (zirkulierende epitheliale tumorverdächtige Zellen). Da man mit diesen Zellen auch Chemosensitivitätsteste durchführen kann, habe ich die Gelegenheit benutzt und die Sensitivität der Zellen auf Docetaxel bestimmen lassen.


Ein weiterer Vorteil:
Ich habe die Absicht, meine zukünftigen Therapien durch CETC Messungen zu überwachen. Dadurch bekomme ich einen viel früheren Eindruck ob eine Therapie wirkt als über eine PSA Messung. Die jetzige CETC Bestimmung bildet eine Art Baseline.

Meine Ergebnisse waren recht positiv:
-- AR-V7 negativ (mit der Einschränkung der noch letzten ausstehenden Validierung);
-- Chemosensitivität gegen Docetaxel 90%:
-- Zahl der CETC/ml gering

Klaus,
danke für diese Pionierleistung und den Bericht, den ich mal hier in den Thread entführt habe, damit er zu meinen AR-V7 Ausführungen passt. Ich hoffe, das stört dich nicht allzu sehr?!

Die Bedeutung der AR-V7 Diagnostik sehe ich wie du als besonders wichtige Diagnostik bei beginnender Kastrationsresistenz. Wurde bisher blind verfahren, also meist eine Testosteronentzugstherapie mit Zweitlinien Medikamenten "versucht", können wir dank diesem Test heute intelligenter verfahren. Jetzt fehlt nur noch eine entsprechende gezielte Therapie passend zu dieser Erscheinungsform der Krankheit. Ob Galeterone schon der erhoffte Wirkstoff sein wird muss sich erst noch zeigen. Aber, dank geeigneter Zielvorgaben, sollte sich doch mittelfristig eine Therapieoption entwickeln lassen. Bis dahin müssen wir, bei vorhandener AR-V7 Rezeptoren, wohl die Chemo Karte ziehen, auch wenn die Nebenwirkungsproblematik hinreichend bekannt ist, denn eine Taxan basierte Chemotherapie wirkt wohl unabhängig vom AR-V7 Status.

Für dich gilt erst mal, dass du auch Abiraterone bzw. Enzalutamide einsetzen könntest.

Was mich interssieren würde wäre, was "Chemosensitivität gegen Docetaxel 90%" bedeutet? Ist das viel, wenig oder normal? Hast du noch andere Substanzen testen lassen?

[helmut.a.g.]

@LowRoad:

Hallo Andi,

Nov. 2010 liess ich schon am Institut Pachman eine Serumsanlyse "Maintrac" (zirkulierende Tumorzellen im peripheren Blutkreislauf ) durchführen, und erwähnte dies auch in einen meiner Eingangsthread`s mal.

Befund Anzahl tumorverdächtiger Zellen: HEA. 10,75 Mill./ PSA: 5,92 Mill. = 55,1 % / PSMA: 6,26 Mill. = 58,3 % / B7-H3 7,68 Mill. = 71,4 %. Letzterer wird mit einem aggressiven Wachstum assoziiert, und dies bei einem GS von 6. Allerdings waren viele spezifische Zellfragmente nachweisbar, was für eine Zellschädigung spricht = Apoptose.


Im Forum selbst, wurde dieser Test nicht wahrgenommen, wie sich die Zeiten doch ändern.

Gruss Helmut

[Klaus (A)]

Hallo Helmut,

CTCs kann man schon länger bestimmen - hier in Bonn schon seit über 6 Jahren.

Der grosse Fortschritt ist die Bestimmung von AR-V7 (z.Zt. aus den CTCs) und die daraus zu ziehenden Konsequenzen für das weitere Vorgehen bei beginnender Kastrationsresistenz. Das ist brandneu!!

Klaus

[Klaus (A)]

Was mich interssieren würde wäre, was "Chemosensitivität gegen Docetaxel 90%" bedeutet? Ist das viel, wenig oder normal? Hast du noch andere Substanzen testen lassen?

Andi,
habe Deine Frage "........Docetaxel 90%" heute noch mal bei Frau Dr. Pachmann genau geklärt; ihre Antwort:

".....eine Chemosensitivität von90% heißt, dass mit der gängigen Konzentration von Docetaxel 90% der Zellen abgetötet werden, also ein sehr gutes Ergebnis."

Ausser Doxetaxel wurde noch Paclitaxel getestet; hier war die Chemosensitivität nur 10%.

Heute habe ich noch an der Uniklinik Bonn ein PSMA PET gemacht mit duchaus positiven Ergebnissen (geringe Tumorlast, keine Knochenmets, die Lymphknotenmets sind noch die gleichen wie beim PSMA PET in Aachen im April letzten Jahres).

Damit habe jetzt eine gute Baseline etabliert für mein weiteres Vorgehen:
- CETCs bestimmt (gering bis mässig erhöht);
- AR-V7 bestimmt (nicht vorhanden);
- Chemosensitivität gegen Doxetaxel;

Werde im Herbst mit Enzalutamid (XTANDI) beginnen.
Klaus

[LowRoad]

Mutation Predicts Worse Prostate Cancer Chemotherapy Outcomes

Über die Bedeutung der AR-V7 Mutation in Bezug auf die therapeutischen Möglichkeiten habe ich weiter oben berichtet. So kann ein einfacher AR-V7 Bluttest sehr gezielt Auskunft darüber geben, ob ein Ansprechen auf Zweitlinien ADT zu erwarten ist, oder ob doch eher Chemotherapie ratsam erscheint.

Als passende Ergänzung nun eine interessante Untersuchung von Òscar Reig aus Spanien[1], der eine weitere, beim PCA sehr weit verbreitete Mutation, in Bezug auf die Therapiekonsequenz hin untersucht hat. Dabei handelt es sich um die TMRRSS2:ERG Fusionsmutation, die auch hier im Forum schon besprochen wurde. Dr. Reig konnte nun zeigen, dass bei vorhandener TMPRSS2:ERG Mutation, eine Docetaxel Chemotherapie leider kaum Wirksamkeit zeigt:


“Die Anwesenheit der TMPRSS2:ERG Mutation im Blut kann vorhersagen, wie gut Patienten mit metastasiertem Kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) auf Docetaxel ansprechen, entsprechend einer Studie, die auf dem 2015 in Wien stattgefundenen Europäischen Krebskongress präsentiert wurde.

Òscar Reig, aus Barcelona, Spanien, und seine Kollegen untersuchten prospektiv bei 50 Patienten den TMPRSS2:ERG Status in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) bei Patienten mit metastasiertem CRPC, die mit Docetaxel behandelt wurden. Patienten mit positivem TMPRSS2:ERG Status hatten eine signifikant niedrigere Rate von PSA Ansprechen auf Docetaxel im Vergleich mit denen, die keine ausgeprägte TMPRSS2:ERG Mutation zeigten(12,5% vs. 68,3%). Die Patienten hatten auch eine deutlich geringere mittlere PSA progressionsfreie Zeit nach der Therapie (3,1 vs. 7,5 Monate) und auch eine kürzere klinische/radiologische progressionsfreie Zeit (3,1 vs. 8,2 Monate). In der multivariaten Analyse wurde der TMPRSS2:ERG Mutationsstatus unabhängig voneinander mit einem signifikanten 3,7-fach erhöhtes Risiko für PSA Progression und 6,3 mal erhöhtem Risiko für klinisch/radiologische Progression erkannt.

"TMPRSS2-ERG prognostiziert ein geringeres Ansprechen auf Docetaxel und schlechtere Ergebnis bei metastasierendem CRPC Patienten", war das Fazit der Studienautoren."Diese Daten zeigen eine potentielle Möglichkeit diesen Mutationsstatus als Biomarker für die Steuerung der Behandlung einzusetzen."


Sinnvoll wäre dann wohl nicht nur den AR-V7 Status in den CTCs, z.B. beim Labor Pachmann, untersuchen zu lassen, sondern auch gleich noch die TMPRSS2:ERG Expression. Was zu machen wäre bei sowohl positivem AR-V7 und TMPRSS2:ERG Status, das ist weiterhin offen – aber wir nähern uns einer etwas intelligenteren Therapie Stratifizierung, weg von reiner Empirik, na immerhin!

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[1]: Renal & Urology News; Mutation Predicts Worse Prostate Cancer Chemotherapy Outcomes

[Urologe]

Sinnvoll wäre dann wohl nicht nur den AR-V7 Status in den CTCs, z.B. beim Labor Pachmann, untersuchen zu lassen, sondern auch gleich noch die TMPRSS2:ERG Expression. Was zu machen wäre bei sowohl positivem AR-V7 und TMPRSS2:ERG Status, das ist weiterhin offen – aber wir nähern uns einer etwas intelligenteren Therapie Stratifizierung, weg von reiner Empirik, na immerhin!

... man würde die zirkulierenden Tumorzellen den anderen noch möglichen Chemotherapeutika aussetzen (z.B. Carboplatin, Cyclophosphamid) und diese alle auf potentielle Wirksamkeit testen.

[Ulf-Wilhelm]

Hallo,

ich habe beim Labor Pachmann angerufen - lt. Aussage wird hier jedoch nur die Untersuchung AR V7 durchgeführt (ca. 750€) - leider keine Untersuchung TMPRSS2:ERG-Mutation.

Kann jemand sagen, wo man TMPRSS2:ERG untersuchen lassen kann (Blut oder Urin)?

Viele Grüße
Ulf-Wilhelm

[LowRoad]

ESMO 2016, Abstract 760P

Radiographic Progression with nonrising prostate-specific antigen (PSA) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) treated with Enzalutamide (Xtandi®)

Dr. Bryce von der Mayo Clinic in Scottsdale AZ hat eine längerfristige Analyse der PREVAIL Daten gemacht, wobei er besonderen Augenmerk auf die Progression der mit Enzalutamid behandelten Patienten legte.

Nochmal zur Erinnerung: die PREVAIL Studie untersuche bei 1717 Männer mit asymptomatischer kastrationsresistentem Prostatakrebs, die noch nicht mit Docetaxel behandelt wurden, ob Enzalutamid wirksamer als ein Placebo war. Im Behandlungsarm mit Enzalutamid wurde bei insgesamt 265 Männern eine radiologische Progression festgestellt, also eine Tumorwachstum entsprechend der RECIST Kriterien.

Interessant war, dass von diesen 265 Männern etwa ¼ (24.5%) dabei kein Anstieg des PSA Wertes zeigten! Nun bedeutet das nicht, dass ¼ aller Männer unter Enzalutamid Therapie mit einem radiologischen Progress ohne PSA Anstieg rechnen müssen, denn insgesamt wurde ja 872 Männer in den Enzalutamid Arm eingeteilt. 607 dieser Männer hatten offensichtlich einen PSA Anstieg OHNE radiologischen Progress entsprechend der RECIST Kriterien - oder wurden nicht entsprechend untersucht. Betrachtet man die Gesamtzahl der behandelten Männer, so haben nur etwa 7,5% ein entsprechendes Risiko. Nicht viel, aber auch nicht zu vernachlässigen!

Hier also nochmals ein Hinweis, dass eine reine PSA Kontrolle in kastrationsresistenten Settings durchaus ungenügend ist. Eine begleitende Bildgebung, vorzugsweise durch ein PET oder MRT Scan wäer vorteilhaft.

[LowRoad]

ABI vor ENZA oder ENZA vor Abi?

Erforschung der optimalen Sequenz von Abirateron und Enzalutamid bei Patienten mit Chemotherapie-naiven kastrationsresistentem Prostatakrebs

ZIELE:
Bewertung und Vergleich der Wirksamkeit der sequentiellen Behandlung mit Abirateron(Zytiga®) gefolgt von Enzalutamid(Xtandi®) oder umgekehrt bei kastrationsresistentem Prostatakrebs.

METHODEN:
Wir haben retrospektiv Daten von 198 Chemotherapie-naiven Patienten ausgewertet, die sowohl Abirateron als auch Enzalutamid bei kastrationsresistentem Prostatakrebs am Kyoto University Hospital in Japan (einschließlich Dependancen) oder beim Johns Hopkins Cancer Center inden USA erhalten hatten. Verglichen wurde das PSA-progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei Patienten, die mit einer Abirateron/Enzalutamid bzw. Enzalutamid/Abirateron Sequenz, ohne dazwischenliegende Therapien, behandelt wurden.

ERGEBNISSE:
Insgesamt wurden 113 Patienten mit einer Abirateron/Enzalutamid Sequenz und 85 mit der Enzalutamid/Abirateron Sequenz behandelt. Das mediane Prostata-spezifische Antigen-progressionsfreies Überleben war zwischen dem Abirateron und Enzalutamid im Erstlinien Einsatz nicht signifikant unterschiedlich (HR 0,88), doch gab es einen Vorteil bei Enzalutamid im Vergleich zu Abirateron in der Zweitlinien Behandlung (HR 0,67). Darüber hinaus war das kombinierte Prostata-spezifische Antigen-progressionsfreies Überleben in der Abirateron/Enzalutamid Sequenz signifikant länger als in der Enzalutamid/Abirateron Sequenz (HR 0,56). Der Unterschied war auch bei multivariaten Analysen von Bedeutung. Es gab aber keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Sequenzen HR 0,88, bzw. HR 0.81 bei multivariater Analyse.

SCHLUSSFOLGERUNGEN:
Die Abirateron/Enzalutamid Sequenz könnte eine günstigere Wirksamkeit im Hinblick auf das kombinierte PSA progressionsfreies Überleben haben als die Enzalutamid/Abirateron Sequenz - obwohl keine Unterschiede im Gesamtüberleben beobachtet wurden. Dies könnte möglicherweise auf das längere PSA progressionsfreie Überleben mit Zweitlinien Enzalutamid im Vergleich zu Abirateron zurückzuführen sein.


Eigene Kommentare:
Auch in der Erstlinienbehandlung des Hormontherapiebedürftigen Prostatakrebses sind die Meinungen geteilt, ob es sinnvoll wäre mit einer Testosteronunterdrückung oder einem Antiandrogen wie etwa Bicalutamid zu beginnen. In der Vergangenheit wurde auch hier im Forum öfters geäußert, dass bei gemäßigten PSA Werten auch eine Sequenz beginnend mit Bicalutamid gleichwertig zum Testosteronentzug wäre. Getrieben wird dies auch durch den verständlichen Wunsch der Patienten, die Lebensqualität möglichst wenig einzuschränken, was bei Erhalt des Testosteronspiegels besser erscheint. Die Evidenz diesbezüglich ist nicht gerade berauschend aber ziemlich eindeutig:

6.21
Patienten mit metastasiertem PCa sollen vor Einleitung einer Therapie mit einem nichtsteroidalen Antiandrogen über die im Vergleich zu einer Androgendeprivation kürzere Gesamtüberlebenszeit aufgeklärt werden. Möglicherweise gilt dies nur für Patienten mit ausgedehnter Metastasierung.

[S3-Leitlinien]

Die Frage die sich durch Einsatz der neueren Zweitlinienmedikamente stellt, ist, ob dieser Sachverhalt auch hier gilt: Testosteronabsenkung besser als ein Antiandrogen?

Die Forscher der beiden Institute beantworten diese Frage mit einem verhaltenen JA, denn die PSA Progressionsfreiheit konnte zwar signifikant verlängert werden, wenn Abi vor Enza eingesetzt wird, aber das Gesamtüberleben profitiert dadurch nur bedingt. Ebenso ist die Studie retrospektiv gestaltet, was nicht unbedingt eine zwingende Evidenz darstellt.

Woran kann es aber liegen, dass sie Sequenz aus Testosteronunterdrückung gefolgt von einem Antiandrogen besser wirkt, als umgekehrt?

Die Forscher spekulieren hier, dass eine konsequente Testosteronunterdrückung als Ausweichreaktion die Anzahl der Androgenrezeptoren heraufreguliert – was mit einem hochwirksamen Antiandrogen dann wieder eingefangen werden könnte. Setzt man dagegen das Antiandrogen zuerst ein, dann bleibt die Expression der Androgenrezeptoren nahezu konstant, sie verändern aber ihre Bindungsaffinität (siehe AR-V7 Splice Varianten weiter oben). Eine erweiterte Testosteronunterdrückung würde dann keinen Sinn mehr machen, eine Chemotherapie müsse statt dessen erfolgen – zumindest bis wir diese AR Mutationen gezielt angehen können.

Das ist natürlich auch nur eine Hypothese. Weiterhin offen bleibt dann auch, ob nicht eine Kombinationstherapie von Abi+Enza noch besser wäre, oder diese sogar als Erstlinieneinsatz Sinn machen würde?

Ein erster Hinweis wird wohl auf dem diesjährigen ASCO Meeting erfolgen. Die STAMPEDE Leute wollen erste Ergebnisse beim Erstlinieneinsatz von Abirateron, als Ergänzung zur klassischen Testosteronunterdrückung (ADT), vorstellen. Ebenso werden erste Ergebnisse der LATITUDE Studie erwartet, die einen ähnlichen Ansatz verfolgt.

Spannend!
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[1]: Exploring the optimal sequence of abiraterone and enzalutamide in patients with chemotherapy-naïve castration-resistant prostate cancer

[Georg_]

Diese kleine Studie kam auch zu dem Ergebnis, dass die Sequenz Abiraterone vor Enzalutamid ein "significantly longer combined PFS (progression free survival)" hätte. Dabei wirkte Enzalutamid kürzer nach Abiraterone als wenn es zuerst eingesetzt wird. Mit anderen Worten wird dann auch weniger Enzalutamid gekauft was den Hersteller nicht freuen wird. Dies dürfte noch dadurch verstärkt werden, dass Abiraterone, wie ich hörte, bald als Generika verfügbar sein wird.

Diese Studie testete Enzalutamid statt GnRH Analoga als Primärtherapie. Hat wohl gut gewirkt, die Anwendung wird wohl an den Kosten scheitern.

Georg

[eca_ch]

Sorry, dass ich hier kurz etwas dumpe, dass vielleicht schon wo anders besprochen wurde, aber ich finde es hinreichend interessant, dass ich die Blamage eines Der auf mich nehme.

http://www.endocrine-abstracts.org/ea/0042/ea0042oc12.htm

Der Text ist auf Englisch. Wenn Interesse besteht übersetze ich ihn gerne innerhalb der nächsten 2 Wochen. In dem Fall bitte laut schreien, bin arbeitstechnisch im MOAR (MotherOfAllReds).

Eva

[LowRoad]

..etwas dumpe, dass vielleicht schon wo anders besprochen wurde...

Vielleicht hier ??