Erstlinientherapie mit Lu-177-PSMA in Bad Berka

[Georg_]

Prof. Baum aus Bad Berka ist in Australien auf einem Kongress über Nuklearmedizin. Dort hat er an Hand der untenstehenden Folie, getwittert von Dr. Hofman, über eine kleine Studie mit 11 Patienten berichtet, bei denen die Lu-177-PSMA Therapie als Erstlinientherapie eingesetzt wurde. Bei diese Patienten waren schon im Rahmen der Diagnose Metastasen, wahrscheinlich Lymphknotenmetastasen, festgestellt worden.

Folgende Ergebnisse dieser Studie wurden präsentiert:
- von den Patienten war nur einer im mittleren Beobachtungszeitraum von 20,7 Monaten gestorben.
- im Mittel waren die Patienten 30,9 Monate ohne Tumorfortschritt in bildgebenden Verfahren
- bei 82% der Patienten ging der PSA Wert durch die Behandlung um über 50% zurück.
- im Mittel stieg der PSA Wert bei den behandelten Patienten erst nach 20 Monaten an.

Im Ergebnis wird die Erstlinientherapie mit Lu-177-PSMA als machbar, sicher und effektiv bezeichnet. Die Patienten in der Studie machten wohl keine Hormontherapie. Man erwartet von einer Ergänzung mit Hormontherapie eine weitere Verbesserung der Situation dieser Patienten. Weitere Studien sind vorgesehen. Also wenn man die Lu-177-PSMA Therapie nicht erst als Letztlinientherapie einsetzen möchte, so wird man in Bad Berka an einer entsprechenden Studie teilnehmen können.

Wenn man weit in die Zukunft sieht, so wird man vielleicht die Lu-177-PSMA Therapie irgendwann regelmäßig einsetzen, wenn bei einer Prostataoperation befallene Lymphknoten festgestellt wurden.

Georg

[LowRoad]

Die Patienten in der Studie machten wohl keine Hormontherapie...

Hallo Georg,
interessant, aber da steht doch unter der Grafik: "Early introduction of PRLT in combination with androgen deprivation therapy might provide an additional benefit"

Das wäre, meiner Meinung nach, die Ausgangsbasis für Studien: SOC gegenüber SOC+PRLT bei PSMA-PET positiven Pts mit de-novo Mets. Könnte mir da Vortele vorstellen, besonders wieder mal bei relativ weit fortgeschrittenen Patienten.

[Georg_]

Das "... might provide an additional benefit" hatte ich so verstanden, dass eben in der Studie keine ADT gemacht wurde. Ja, das kann man auch anders lesen. Oft lässt man ja die ADT weg, sonst sieht man kurzfristig keine Ergebnisse. Vielleicht gibt es irgendwann eine Veröffentlichung über diese Studie, dann wird sich das klären.

Georg

P.S. Ich habe hier noch eine weitere Studie zur Wirkung von Dexamethason gefunden:
Puhr 2018, The Glucocorticoid Receptor Is a Key Player for Prostate Cancer Cell Survival and a Target for Improved Antiandrogen Therapy

[Hvielemi]

interessant, aber da steht doch unter der Grafik: "Early introduction of PRLT in combination with androgen deprivation therapy might provide an additional benefit"

Natürlich könnte eine ADT zuerst mal die Krankheit über Monate und Jahre zurückbinden,
bevor man überhaupt zur PRLT greift, wenn dann die Kastrationsresistenz Metastasen und
Stammtumor wieder wachsen liesse. Dann allerdings wäre mit verkürzten PSA-Verdoppelungszeiten
zu rechnen, was die Nachhaltigkeit auch einer gut getakteten der PRLT massiv verschlechtern würde.

177Lu-PSMA wirkt vor allem in grösseren Tumoren, wo es das PSA (als Surrogat für Tumorvolumen)
schon mal auf 10% und weniger drücken kann. Hat man eine ADT, wachsen die Tumoren nicht.
Eine Wiederholung der PRLT würde überhaupt nichts bewirken, denn die einmal kleingestrahlten
Metastasen wären auch bei einem zweiten Anlauf noch zu klein, um genügend Betastrahlen
aufzufangen. Was bliebe, wären die kumulierten Nebenwirkungen.

Man sieht leider nicht das von Prof. Baum angewandte Therapieschema, aber ich gehe mal von
dem üblichen Zweimonats-Schema aus, mit dem versucht wird, das PSA gesamthaft möglichst
tief zu drücken. Mit der Wirkung, dass die Strahlung der späteren Zyklen so gut wie wirkungslos
verpufft, weil bereits vor dem Nadir jeweils die nächste Spritze reingehauen wird.
Es braucht Nerven, bei einem Ausgangs-PSA von sagen wir mal 50ng/ml nach dem Nadir
monatelang zu warten, bis das PSA wieder dort oben angelangt ist. Man kann damit gegenüber
dem Zweimonate-Schema bei einer VZ von z.B. drei Monaten ein halbes Jahr pro Zyklus gewinnen,
wenn sich tatsächlich ein tiefer PSA-Nadir eingestellt haben sollte von z. B. 10%.

Ich habe im Verlaufe meiner beileibe nicht optimal getakteten PRLT insgesamt etwa 15
Verdoppelungszyklen durchlaufen. Man stelle sich vor, das wäre mit meiner VZ von 2010 [3]
gewesen: Statt 15 mal 10 Tage, also nicht mal ein halbes Jahr, hätten diese Anstiegsphasen
15 mal 0.74 Jahre gedauert, also mehr als 10 Jahre, länger, als ich seit der RPE, mit allen
verfügbaren Hormontherapien und allerlei Strahlengedöns bis heute durchgehalten hab.
Dabei wären die auftretenden VZ-verkürzenden Mutationen immer gleich weggeputzt worden,
und die Nebenwirkungen wären gesamthaft deutlich geringer, weil das mitbestrahlte gesunde
Gewebe (Speichel- und Tränendrüsen, Blutbildungsapparat und Ausscheidungsorgane) viel
längere Regenerationszeiten gehabt hätte.

Klar, das sind Spekulationen aufgrund meines exotischen Einzelfalles, aber die PRLT als
Ersttherapie bei metastasiertem PCa scheint mir mit dieser kleinen, mutigen Studie noch
lange nicht ausgereizt.
Blöd ist halt, wenn man die Metastasierung erst bei der RPE findet, statt in einem
primärdiagnostischen PSMA-PET, wie das heute bei höheren PSA-Werten und kürzeren
PSA-VZ ohne weiteres gemacht werden könnte und am USZ auch gemacht wird.
Aber die bieten (noch) keine PSMA-RLT an ...

Konrad

[Georg_]

Ich halte auch ein Therapieschema „nach Bedarf“ für richtig. Unser Frank43 hat ja die Lu-177-PSMA Therapie als Erstlinientherapie in Frankfurt gemacht. Nach zwei Spritzen (nicht im zweimonatigen Abstand) war nichts mehr auf dem PSMA PET/CT zu sehen und er hat erst mal weiter ADT gemacht. Da er allerdings sehr viele Metastasen hatte waren nach einem Jahr schon neue nachgewachsen, die er wieder mit einer Lu-177-PSMA Therapie bekämpfen wollte.

Nach dem Bericht von Frank43 halte ich als Erstlinientherapie zwei Spritzen für ausreichend. Wenn Knochenmetastasen vorhanden sind, könnte man vielleicht gleich einmal 225Actinium einsetzen. Im Vergleich zu einer Chemo hat das wohl geringere Nebenwirkungen. In Bad Berka wird nach meiner Kenntnis nur 177Lutetium eingesetzt.

Für metastasierte Hochrisikopatienten halte ich als Standard-of-Care eine multimodale Therapie für sinnvoll: Prostataoperation oder Bestrahlung, kurze Lu-177-PSMA Therapie mit 18 Monaten ADT analog der Studie von Hussain. Ich halte dies für weit vielversprechender als nur lebenslange ADT, was die Leitlinie derzeit vorsieht.

Georg

[Hvielemi]

Da er allerdings sehr viele Metastasen hatte waren nach einem Jahr schon neue nachgewachsen, die er wieder mit einer Lu-177-PSMA Therapie bekämpfen wollte.

Eben!
Was heisst hier "nach einem Jahr schon"?
In der Phase der Primärtherapie sind die Verdoppelungszeiten meist noch länger
als später, wenn üblere Zellklone eines rasch mutierenden GG5 das Regime
übernehmen. Ein ganzes Jahr halte ich für ein sehr gutes Ergebnis, das wohl mit
keiner anderen Systemischen Therapie (ausser ADT) erreicht werden könnte.
Guck mal die PET-Bilder in Anhang [5]: Zwischen dem mittleren Bild, das eine
Remission der Lymphknoten zeigt und dem rechten Bild voll mit dicken Metastasen
liegen grad mal zwei Monate. Deswegen mein Verständnis für 177Lu-PSMA-RLT
als Primärtherapie, aber eben nicht stur getaktet, sondern wie bei Frank nach
Bedarf verabreicht. Denn je grösser die Knollen, desto effizienter die Betastrahlung.

Wenn dann einzelne Metastasen irgendwie sich vor der Therapie gedrückt haben
sollten, kann man die ja der Bestrahlung z.B. mit dem CyberKnife zuführen, wie ich
das grad wieder mal machen durfte.
Die in [5] immer wieder sichtbare Metastase im Oberschenkelhals wurde weder
von 90Y noch 177Lu genügend abladiert; Beides Betastrahler.
Der Alphastrahler 225Ac** hat das dann bestens erledigt, weswegen ich die bereits
terminierte TomoTherapy dieser schmerzhaft gwordenen Läsion absagen konnte.

Die Individuelle und flexible Therapieführung obliegt wohl dem Patienten selbst.
Wichtig ist dabei, dass man Ärzte hat, die das zulassen und unterstützen und sich
nicht reflexartig gegen Patientenwissen aus Internet-Foren zur Wehr setzen.

Konrad


**Dafür muss man sich nach Heidelberg begeben,
wo alle zwei Monate ein Wochenvorrat 225Actinium-PSMA zu verteilen ist.

[LowRoad]

...Ich halte dies für weit vielversprechender als nur lebenslange ADT, was die Leitlinie derzeit vorsieht.

Georg,
bei N1-M0 Patienten wird in den Leitlinien keine lebenslange ADT vorgeschlagen! In der Studie von Hussain Maha und Kollegen geht es um potentiell kurativ behandelbare Patienten, also im Stadium N1-M0, wohingegen die Studie aus Bad Berka eine Lu177 Radionuklidtherapie in Ergänzung zur ADT bei metastasierten Patienten, also Stadium M1b untersucht. Das sind zwei völlig unterschiedliche Aufgaben, die nicht vergleichbar sind. Ich verstehe nicht, warum Du immer alles Gelesene in einen großen Topf schmeißt, kräftig durchrührst und dann das Dir genehme herausfischst? Wie kann man denn "in combination with" als entweder-oder übersetzen?

Zur Studie von Hussain:

Prostate cancer-specific mortality rates are

• 18 percent in the ADT alone arm
• 22 percent in the ADT + mitoxantrone + prednisone arm

[Mitoxantrone + prednisone] did not improve OS and increased deaths from other malignancies. The DFS and 10-year OS in these patients treated with 2 years of ADT were encouraging compared with historical estimates, although a definitive conclusion regarding value of ADT may not be made without a nontreatment control arm…

Diesem Schema unreflektiert das Wort zu reden ist nun wirklich unverantwortlich!

Auch möchte ich warnen, irgendwelche Surrogate Ergebnisse, wie PSA Abfall oder Rückgang der SUV Werte im PET gleich als 'lebenszeitverlängernd' zu definieren! Erinnern möchte ich an XL184 (Cabozantinib, Cometriq®), was in der Lage war den Knochenscan bei weit fortgeschrittenen Patienten praktisch völlig aufzuklaren, in der Phase-III Studie leider ohne einen Überlebensvorteil zu generieren.



Ich möchte hier aber nicht einer fatalistische Grundstimmung das Wort reden, wirklich nicht, aber bitte alles mit etwas Überlegung und ohne Vorbehalte. Dann lässt sich sicher eine Menge komplementäres vorteilhaft einbinden.

[Georg_]

"Early introduction of PRLT in combination with androgen deprivation therapy might provide an additional benefit. Further studies are warranted."

Ich verstehe den Satz so, dass die dargestellte Studie ohne ADT durchgeführt wurde, allerdings als Empfehlung für zukünftige Studien oder eine mögliche klinische Anwendung es für sinnvoll erachtet wird die Lu-177-PSMA Therapie mit ADT zu kombinieren.

Wenn man die vorliegende Studie bereits mit ADT gemacht hätte, so hätte man innerhalb von 24 bis 36 Monaten keinen Progress erkennen und daher die Lu-177-PSMA Therapie nicht beurteilen können. Unter ADT wäre der angegebene PSA Anstieg von im Mittel 20 Monaten bei den Patienten das Zeichen für den Beginn der Kastrationsresistenz. Auch z.B. in der Studie von Piet Ost wurde keine ADT gemacht um kurzfristig Ergebnisse erkennen zu können.

Zu den von Dir angegebenen Ergebnissen aus der Hussain Studie: das Gesamtüberleben innerhalb von 10 Jahren war 87% für die Patienten, die nur ADT machten und 86% für die Patienten die ADT+Mitoxantrone anwendeten. Von den verbliebenen 13% bzw. 14 %, also den verstorbenen Patienten der Gesamtgruppe, waren, wie Du angibst, 18% im ADT Zweig und 22% im ADT+Mitoxantrone Zweig an Prostatakrebs verstorben. Also von allen Teilnehmern im ADT Zweig waren nur 2,34% nach 10 Jahren an Prostatakrebs verstorben. Die Studie hatte ich hier im Forum schon einmal vorgestellt. Die Studie war hinsichtlich der langfristigen Wirkung der ADT nur beobachtend. Aber wenn ich 961 Patienten über 11,2 Jahre beobachte, so kann man die Ergebnisse schon heranziehen. Ich schließe mich der Auffassung von Tanja Dorff an, die bereits über diese Studie berichtet hatte und so zusammenfasst:

"In conclusion, within the context of PSA-driven stage migration, 2 years of adjuvant androgen deprivation after radical prostatectomy resulted in an extremely low rate of disease recurrence and prostate cancer–specific death for high-risk patients in S9921. Added to the experience with ADT adjuvant to prostatectomy in lymph node–positive patients and adjunctive to definitive radiation in intermediate and high-risk disease, these data support the consideration of ADT in patients with high-risk prostate cancer after prostatectomy. Designing a trial to take the next step forward in the development of adjuvant therapy for high-risk localized prostate cancer is challenging because of the excellent survival achieved with currently available therapies."

„In einen Topf werfen“: ich stelle eine Kombinationstherapie bzw. multimodales Therapiekonzept aus vielversprechenden Behandlungsmöglichkeiten zusammen und schlage das dann vor.
Hier hatte ich als mögliches Konzept vorgeschlagen: die Behandlung des Primärtumors auch bei Vorliegen von Metastasen, anschließend die Erstlinientherapie mit Lu-177-PSMA in Kombination mit 18 Monaten ADT. Als Begründung für die ADT habe ich die Studie von Hussain erwähnt, die für mich beeindruckend positive Ergebnisse zeigt. Prof. Baum schlägt auch die Kombination mit ADT vor (dazu s.o.), äußert sich allerdings nicht zur Dauer.

Es wird nie eine Studie geben, die das von Georg im Forum vorgeschlagene Therapiekonzept über 20 Jahre untersucht. Aber ich kann trotzdem äußern, dass ich dies für ein sinnvolles Vorgehen halte.

Georg

[Hvielemi]

In dem gelben Banner der von Georg gezeigten Grafik steht:

Schlüsse:
Erstlinien-(de novo) PSMA-Radioliganden-Therapie ist machbar, sicher und wirksam bei
metastasiertem Prostatakrebs.
Die frühe Einführung der PRLT in Kombination mit Androgendeprivationstherapie
könnte zusätzlichen Nutzen bringen. Weitere Studien sind vorgesehen.

Die Studie wurde also ohne ADT durchgeführt, und die Autoren nehmen nur an,
dass die Kombination mit ADT noch mehr bringen könnte.

Im Gegensatz zur ADT wird die PRLT auch mit CRPC-Zellen fertig.
Aufhören tut man mit der PRLT nicht wegen Resistenzen, sondern weil die
Nebenwirkungen überhand nehmen. Daher ist alles zu tun, die Zyklen so lange
als möglich zu gestalten, um dem gesunden Gewebe, das angegriffen wird,
mehr Zeit zur Erholung zu geben (Jetzt, fünf Monate nach dem letzten von fünf
PRLT-Zyklus, hab ich nicht mehr so trockene Augen und auch der Speichel fliesst
wieder einigermassen und das Hämoglobin halte ich drei Wochen nach der
zweiten EPO-Dosis immer noch auf 120g/l statt zuvor 102)
Vielleicht könnte man dazu die Zyklen jeweils im Nadir mit einer ADT verlängern
um dem Patienten irgendwann wieder eine ADT-Intermission gewähren. Das Ergebnis
wäre dann eine Phase, in der der Patient frei ist von den passageren Mühen nach der
PRLT und der ADT-Urlaub würde zugleich einen Gewinn an Kraft und Lebensqualität bringen.
Natürlich folgt dann unvermeidlich wieder Tumorwachstum, das bei z.B. 20ng/ml
PSA wieder unterbrochen würde durch den nächsten PRLT-Zyklus. CRPC, der unter
ADT fröhlich weiterwuchern würde, wird damit auch grad noch zurückgebunden.

Alles Spekulation. Sicher ist, dass man sich in Heidelberg, Bad Berka und
anderswo von dem sturen Zweimonateschema verabschieden muss, um aus den
einzelnen Zyklen mehr Zeit herauszuholen. Mit Betastrahlern wie 177Lu ist es hierfür
unerlässlich, die Knoten wieder heranwachsen zu lassen, bis sie eine effizient
therapiebare Grösse haben. Dabei sind PSMA-PET und PSA-Verlauf zu beachten.
Ich hatte die besten Ergebnisse der PRLT mit Betastrahlern bei hohen 50ng/ml PSA.
Ene Verlängerung der Zyklen durch Intermittierende ADT könnte in der Tat einen
erheblichen Gewinn bringen.

Konrad

[Georg_]

Die Individuelle und flexible Therapieführung obliegt wohl dem Patienten selbst.

Solange die DGN Empfehlung nicht geändert wird, muss der Patient den Rhythmus bestimmen: "Ich melde mich dann wieder wenn ich die nächste Spritze haben will".

Die Zyklen könnte man bei CRPC wahrscheinlich auch mit low-dose Dexamethason verlängern:
Dexamethasone in pretreated men with metastatic castration-resistant PCA

Bei Andi wirkt es ja wohl gut.

Georg

[Hvielemi]

Die Zyklen könnte man bei CRPC wahrscheinlich auch mit low-dose Dexamethason verlängern:

Ja, warum nicht.
Ich hab ja nun, nachdem der PSA-Nadir des letzten PRLT-Zyklus überschritten war,
wieder begonnen Abirateron, diesmal mit Dexamethason einzuwerfen,
parallel zur Bestrahlung zweier Lymphknoten, die nur wenig auf die PRLT angesprochen
hatten. Ich glaube zwar nur wenig daran, dass diese Hormongeschichten noch
irgendwas bewirken bei mir, aber ich hatte halt noch eine alte, nicht angebrochene
Dose AA, und Dexamethason hatte ich zuvor noch nie gehabt.
Wenn der Wiederanstieg nach dem bevorstehenden Nadir langsamer abläuft
als jeweils bisher (VZ etwa 10 Tage) wird das wohl von diesen Medikamenten kommen.

Sonst setz ich das Knochenfresser-Zeugs wieder ab und probier mein Glück mit Docetaxel.
Wenn das nix bringt, wird genug Zeit verflossen sein, um einen weiteren PRLT-
Zyklus als 'Letztlinientherapie' ins Auge zu fassen. Ob ich mir bereits 2012 eine
PRLT mit dem damals noch verwendeten 131Iod geben lassen hätte sollen, ist nun
Spekulation. Jedenfalls wären damals die Zyklen länger gewesen, war doch damals
die PSA-VZ mit zwei Monaten etwa sechs mal so lang wie zuletzt.

Konrad