Prof.Bonkhoff: Präventions-Artikel, Literatur

[RuStra]

Hallo Forum,

der seit ein paar Tagen auf der frontpage des BPS veröffentlichte Artikel von Prof. Bonkhoff "Von der Pathogenese zur Prävention des Prostatakarzinoms" ist eine sehr gute Grundlage, mal wieder oder auch jetzt erst recht eine Debatte über das Verhindern und Kleinhalten des PK zu führen.
Vorerst habe ich von Prof.Bonkhoff die Literaturliste erbeten und bekommen, s.u. - wer deutsche Artikel von Prof.Bonkhoff lesen will, findet 4 davon hier.
Es ist so, dass man vieles aus dem neuen Präventions-Artikel auch schon in diesen deutschsprachigen Artikeln findet - es gibt eine sich seit Jahren aufbauende Argumentationslinie. Gerne hätte ich noch den Volltext der Veröffentlichung von 1996, zusammen mit Prof.Remberger (Lit-Angabe Nr.1), vielleicht hat den einer?
Ich habe auch eine andere Version des Präventions-Artikels bekommen, in der ich wie üblich die Suchfunktion einsetzen kann, was bei der o.a. Version nicht gelingt, weiss einer, woran das liegt?

Ich schätze, morgen werde ich die Zeit finden, auf den Artikel inhaltlich einzugehen.

Schönen Samstag,
Rudolf

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Literatur

1. Bonkhoff H, Remberger K. Differentiation pathways and histogenetic aspects of normal and abnormal prostatic growth: a stem cell model.
Prostate. 1996, 28(2):98-106.

2. Bonkhoff H, Fixemer T, Hunsicker I, Remberger K. Estrogen receptor expression in prostate cancer and premalignant prostatic lesions.
Am J Pathol. 1999, 155(2):641-7.

3. Bonkhoff H, Stein U, Welter C, Remberger K. Differential expression of the pS2 protein in the human prostate and prostate cancer: association with premalignant changes and neuroendocrine differentiation.
Hum Pathol. 1995, 26(8):824-8.

4. Bonkhoff H, Fixemer T, Remberger K. Relation between Bcl-2, cell proliferation, and the androgen receptor status in prostate tissue and precursors of prostate cancer. Prostate. 1998, 34(4):251-8.

5. Bostwick DG, Qian J. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia.
Mod Pathol. 2004, 17(3):360-79.

6. Bosland MC. The role of estrogens in prostate carcinogenesis: a rationale for
chemoprevention. Rev Urol. 2005; 7 Suppl 3: 4- 10.

7. Brawley OW.. The potential for prostate cancer chemoprevention.
Rev Urol. 2002; 4 Suppl. 5: 11-17.

8. Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy.
Nat Med. 2004, 10(1):33-39.

9. Fixemer T, Remberger K, Bonkhoff H. Differential expression of the estrogen receptor beta (ER beta) in human prostate tissue, premalignant changes, and in primary, metastatic, and recurrent prostatic adenocarcinoma.
Prostate. 2003, 1; 54(2):79-87.

10. Foster CS, Bostwick DG, Bonkhoff H, Damber JE, van der Kwast T, Montironi R, Sakr WA. Cellular and molecular pathology of prostate cancer precursors.
Scand J Urol Nephrol Suppl. 2000; (205):19-43.

11. Hedelin M, Balter KA, Chang ET, Bellocco R, Klint A, Johansson JE, Wiklund F,
Thellenberg-Karlsson C, Adami HO, Gronberg H. Dietary intake of phytoestrogens, estrogen receptor-beta polymorphisms and the risk of prostate cancer. Prostate. 2006; 66(14):1512-20

12. Hedelin M, Chang ET,Wiklund F,Bellocco R,Klint A, Adolfsson J, Shahedi K, Xu J, Adami HO, Gronberg H, Balter KA. Association of frequent consumption of fatty fish with prostate cancer risk is modified by COX-2 polymorphism.
Int J Cancer. 2007; 120(2):398-405

13. Kantoff P. Prevention, complementary therapies, and new scientific developments in the field of prostate cancer. Rev Urol. 2006; 8 Suppl. 2: 9-14.

14. Klein E. A. Opportunities for prevention of prostate cancer: genetics, chemoprevention, and dietary intervention. Rev Urol. 2002; 4 Suppl. 5: 18-28

15. Lawson KA, Wright ME, Subar A, Mouw T, Hollenbeck A, Schatzkin A, Leitzmann MF. Multivitamin use and risk of prostate cancer in the National Institutes of Health-AARP Diet and HealthStudy.
J Natl Cancer Inst. 2007, 16;99(10):754-64

16. Li R, Wheeler T, Dai H, et al: High level of androgen receptor is associated with aggressive clinicopathologic features and decreased biochemical recurrence-free survival in prostate: cancer patients treated with radical prostatectomy.
Am J Surg Pathol. 2004, 28:928-934

17. MacLennan GT,Eisenberg R, Fleshman RL, Taylor JM, Fu P, Resnick MI, Gupta S. The influence of chronic inflammation in prostatic carcinogenesis: a 5-year followup study. J Urol. 2006, 176(3):1012-6.

18. Nelson WG, De Marzo A.M, DeWeese TL, Isaacs WB. The role of inflammation in the pathogenesis of prostate cancer. J Urol. 2004, 172

19. Platz EA, Leitzmann MF, Visvanathan K, Rimm EB, Stampfer MJ, Willett WC,
Giovannucci E. Statin drugs and risk of advanced prostate cancer.
J Natl Cancer Inst. 2006, 98(24):1819-1825

20. Peters U, Leitzmann MF,Chatterjee N,Wang Y,Albanes D, Gelmann EP, Friesen MD,Riboli E, Hayes RB. Serum lycopene, other carotenoids, and prostate cancer risk: a nested case-control study in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(5):962-8.

21. Price D, Stein B, Sieber P, Tutrone R, Bailen J, Goluboff E, Burzon D, Bostwick D, Steiner M. Toremifene for the prevention of prostate cancer in men with high grade prostatic intraepithelial neoplasia: results of a double-blind, placebo controlled, phase IIB clinical trial.
J Urol. 2006, 176(3):965-970.

22. Singh P, Uzgare A, Litvinov I, Denmeade SR, Isaacs JT. Combinatorial androgen receptor targeted therapy for prostate cancer.
Endocr Relat Cancer. 2006, 13(3):653-666.

23. Taneja SS. Drug therapies for eradicating high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in the prevention of prostate cancer. Rev Urol. 2005; 7 Suppl 3: 19-29

24. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG, Lieber MM, Cespedes RD, Atkins JN, Lippman SM, Carlin SM, Ryan A, Szczepanek CM, Crowley JJ, Coltman CA Jr. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med. 2003, 17; 349(3):215-224

[RuStra]

... eine sehr gute Grundlage, mal wieder oder auch jetzt erst recht eine Debatte über das Verhindern und Kleinhalten des PK zu führen. ...

Ich schätze, morgen werde ich die Zeit finden, auf den Artikel inhaltlich einzugehen.

Ich will mit der Diskussion der Pathogenese des PK anfangen, das ist schliesslich auch für die Therapie des PK das entscheidende.

Der für mich zentrale Absatz, Satz für Satz, in dem Bonkhoff-Papier lautet ( Hervorhebungen durch mich) :

Die Differenzierungsvorgänge zwischen den verschiedenen Zelltypen und funktionellen Kompartimenten, die letztlich die Integrität des Prostataepithels aufrechterhalten, werden durch ein hormonelles Gleichgewicht zwischen Androgenen und Östrogenen bestimmt (1).

Der Differenzierungswandel von der Basalzelle zum sekretorischen Zelltyp ist ein androgenregulierter Prozess und ist abhängig von der Anzahl der androgenrezeptiven Basalzellen, die in diese Differenzierungsprozess eintreten (1).

Dem gegenüber stehen die Östrogene, die diesen Differenzierungswandel blockieren und somit zur Atrophie (Schrumpfung) des sekretorischen Epithels und zur Basalzellhyperplasie führen. Dieser Östrogeneffekt wird über den klassischen Östrogenrezeptor alpha (ERα) vermittelt, der im Prostataepithel ausschließlich in der Basalzellschicht
exprimiert wird.

Da haben wir ihn, den regulationsmedizinischen Ansatz, sowohl vom Verständnis her, wie die diversen Gleichgewichtszustände immer wieder erreicht werden, wie auch vom Therapieansatz her: (Wieder-)Herstellung des hormonellen Gleichgewichts. Im Normalfall, wenn der Mann noch keinen PK hat. Wenn er ihn hat, kommt zum Versuch der Wiederherstellung des hormonellen Gleichgewichts die Aufgabe hinzu, die schon vorhandenen entarteten Zellen / Tumor zu behandeln, was vielleicht auch andere Massnahmen erfordert.

Aber im Grundsatz gehts ums Gleichgewicht zw. Androgenen u. Östrogenen.
Diese Aussage ist nicht neu, Bonkhoff bezieht sich ja dabei auch auf seine eigene Veröffentlichung von 1996. Andere haben diese Auffassung auch schon länger vertreten, s. Douwes (der sich u.a. auf Bonkhoff bezieht), s. Lee (der sich u.a. auf Bonkhoff bezieht), s.andere. Auch gibts in der Urologie durchaus Bemühungen um das Hormon-Gleichgewicht.

Das Spannende an der aktuellen Debatte ist jedoch, dass (aus meiner mickrigen Perspektive gesehen, natürlich) gleich zwei Konzepte der PK-Bekämpfung schön an diese Bonkhoff-Textstelle angeschlossen werden können: Das von Leibowitz mit seiner Testosteron-Ersatztherapie und das von Kremer mit seiner Cellsymbiosis-Therapie.

Leibowitz:

These: BPH und Prostatakrebs stellen sich bei Männern zwischen 50 und 70 Jahren ein, wenn der Testosteronspiegel abnimmt, und diese Abnahme ist die Ursache.
(aus dem Palatine-Vortrag „Everyone is entitled to their own wrong opinion“ von Mai 2003, wesentliche Aussagen zusammengefasst von Ralf-Rainer Damm)

und, als therapeutische Konsequenz die berühmte Testo-Ersatz-Therapie, die ja nicht nur die positive Rolle des T würdigt, sondern im gleichen Atemzuge Östrogene zurückdrängt:

My target level for T in men that I treat with high-dose TRT is 1,800-3,000.

Thus, the essential question is not whether testosterone is beneficial or harmful to a man with previously treated prostate cancer, but
whether a T of 500 is better or worse than a T of 1,800-3,000.

Obviously, that question has never been studied.

Mein angestrebtes Testosteron-Level für Männer, die ich mit der Hochdosis-Testosteron-Ersatztherapie behandele, ist 1.800 bis 3.000 [ ng/dl, entspricht, dividiert durch 100, 18 bis 34 ng/ml ].
Also ist die essentielle Frage nicht, ob Testosteron für Männer, die schon eine PK-Vorbehandlung haben, günstig oder schädlich ist, sondern ob ein Testosteron von 500 besser oder schlechter ist als eins von 1.800 bis 3.000.
Offensichtlich ist diese Frage nie untersucht worden.

In der Vorstellung von Gleichgewicht zw. Androgenen u. Östrogenen stellt sich natürlich sofort die Frage, ob bei Hochdosis-T-Gabe nicht das Gleichgewicht verschoben wird. Wenn man davon ausgeht, ist ja gerade das die Frage, ob ein in Richtung T verschobenes Gleichgewicht nicht gesundheitsfördernd ist, und zwar generell, würde dann auch für Frauen gelten. Aber zweitens weiss ichs nicht, man müsste neben T dann immer auch das Östradiol messen, das ja aus T synthetisiert wird.


Dass die o.a. These von Leibowitz noch drastischer gesehen werden muss, sagt Bonkhoff hier:

Patienten mit aggressiven Prostatakarzinomen (Gleason >7) weisen zum Zeitpunkt der Diagnose auffällig häufig niedrige Testosteronspiegel auf (13).

Wie lässt sich dieses Phänomen erklären? Der Androgenmangel führt zu einer Erhöhung der Expression des Androgenrezeptors (AR).
Die Zunahme der Rezeptordichte erhöht ihre Sensitivität gegenüber den residualen Androgenen, wodurch die Transaktivierung des AR und anderer Androgen- regulierter Gene gesteigert wird (8,22).

Man spricht auch von einem sog. hypersensitiven AR Mechanismus, der in der Biologie des Prostatakarzinoms
(und in der aktuellen Grundlagenforschung) eine Schlüsselrolle einnimmt (22). Prostatakarzinome mit Überexpression des AR gehören zu den aggressiven Tumoren mit hohem Gleason Grad und erhöhtem Progressionsrisiko (16).

Das Auftreten von hypersensitiven Androgenrezeptoren ist auch einer der wichtigsten, bis heute bekannten Ursachen für die Entstehung der klinischen Androgenresistenz (8,22). Ein rationaler Ansatz für die Prävention dieser Tumoren ist es, die Expression des AR zu unterdrücken, was auch als „AR silencing“ bezeichnet wird (22).

Bonkhoff selbst empfiehlt Tabelle 2 - Finasterid, Dutasterid und AR-silencing.
Hier würde sich aber ohne weiteres die Frage anschliessen, warum nicht diese Überexpression des AR durch Hochdosis-T zurückfahren? Ginge das nicht bzw. ist das nicht einer der Gründe, warum die TRT funktioniert? [bzw. TET, ich gehe zur deutschen Form über: TestosteronErsatzTherapie]

Dazu muss man mal die Hypothesen anschauen, die Leibowitz und andere sich machen, um zu erklären, was offensichtlich praktisch klappt:

In dem Palatine-Vortrag sagt Leibowitz (bzw. Ralf) unter Bezug auf eine Papier von 2000:

Eine andere Untersuchung von 2000 kommt dagegen zu dem Schluss, dass TET unter bestimmten Umständen das Wachsen von Prostatakrebs hemmen kann. LNCaP-Zellen breiten sich, abhängig vom T-Spiegel entweder weiter aus oder wachsen nicht weiter (Studie von 2001). Dies geschieht durch das Beeinflussen von wenigstens drei Wachstumsfaktoren (-FGF, IL-6 und TGF-1), die alle antiangiogen sind.

Eine weitere Hypothese bringt Friedman:

Finally, it proposes that T binds to mAR and upregulates proteins that
promote apoptosis, such as U19, ALP1, and Fas.

Schliesslich wird vorgeschlagen, dass Testosteron an den mAR bindet und Proteine hochreguliert, die die Apoptose fördern, wie U19, ALP1 und Fas.

Spätestens hier müsste man richtig in die Tiefe:

Worin unterscheidet sich der Membran-Rezeptor ( dafür steht das kleine m) und der "eigentliche" Androgen-Rezeptor, der ja bekanntlich nicht auf der Membran hockt, sondern entweder im Zytosol frei herumschwimmt (sagt Snuffy Myers) oder im Zellkern selbst (sagen alle anderen ?) ??

Geht nun Testo ran an den Zellkern-AR oder macht das nur das DHT ???
(Ein irritierender Satz im Bonkhoff-Papier geht so:

Eine mildere und nebenwirkungsärmere Form des Androgenentzugs ist die Blockierung der 5α-Reduktase. Durch dieses Enzym entsteht aus dem inaktiven Testosteron das biologisch hoch aktive Dihydrotestosteron (DHT), das an den Androgenrezeptor (AR) bindet.

Fragen über Fragen,
ich hör auch mal auf, den Kremer-"Anschluss" kann ja auch mal ein anderer machen, wir haben doch mittlerweile eine Schar von Kremer-Fans ...

Grüsse,
Rudolf

[WinfriedW]

..., den Kremer-"Anschluss" kann ja auch mal ein anderer machen, wir haben doch mittlerweile eine Schar von Kremer-Fans ...

Leider können die nicht schreiben .

WW

[RuStra]

Worin unterscheidet sich der Membran-Rezeptor ( dafür steht das kleine m) und der "eigentliche" Androgen-Rezeptor, der ja bekanntlich nicht auf der Membran hockt, sondern entweder im Zytosol frei herumschwimmt (sagt Snuffy Myers) oder im Zellkern selbst (sagen alle anderen ?) ??

Geht nun Testo ran an den Zellkern-AR oder macht das nur das DHT ???

Lesen bringts.

der "eigentliche" Androgen-Rezeptor wird als iAR = intrazellulärer Androgen-Rezeptor bezeichnet und das ist ein Mitglied in der Familie der Rezeptoren im Zellkern. Er wird von Testo u. DHT "bedient", sprich sie docken da an und bilden eben den Komplex, der dann zu Aktionen führt.

Aber es gibt auch noch den mAR = membrangebundenen AR, der ist wohl erst neulich entdeckt worden - finde ich in den Papieren einer Arbeitsgruppe der University of Crete School of Medicine - Autor, nach dem man suchen kann: Marilena Kampa

Deren These:
"Our findings suggest that activation of mAR may result in apoptotic regression of prostate cancer cells both in vitro and in vivo."
Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Aktivierung des mAR in einer apoptotischen Regression von Prostatakrebszellen führen kann, in vitro wie in vivo."

Ich habe diese Papiere hochgeladen - wer liest mit? Ist doch spannend, oder??

good night,
Rudolf

[Günter Feick]

Hallo Rudolf,

Deinem Gesprächsfaden über Testosteron (T), seine Wirkung auf die Membran Androgen Rezeptoren (mARs) und die intrazellulären Androgen Rezeptoren (iARs), steuere ich diese sehr freie Übersetzung bei -


Aus www.biomedcentral.com/1471-2407/5/148/prepub- Membrane testosterone binding sites in prostate carcinoma as a potential new marker and therapeutic target: Study in paraffin tissue sections
Dambaki, C. Kogia, C. Kampa, M. Stathopoulos, BMC Cancer. 2005; 5:148. Published online 2005 November 17.

Günter

[RuStra]

Aus www.biomedcentral.com/1471-2407/5/148/prepub- Membrane testosterone binding sites in prostate carcinoma as a potential new marker and therapeutic target: Study in paraffin tissue sections
Dambaki, C. Kogia, C. Kampa, M. Stathopoulos, BMC Cancer. 2005; 5:148. Published online 2005 November 17.

Günter

1000Dank !!!
Das passt, das ist die gleiche Forscher-Gruppe, Kampa & Co., ich habe dieses Papier auf meine TRT-seite dazugepackt

"Beide Rezeptoren sind leicht feststellbar und würde zur genaueren biologischen Einschätzung des PCa führen. Unter Anwendung von Testosteron kam es zur Tumorregression bei in vitro Versuchen mit PCa Gewebe."

na, wenn das keine Spur ist ...

grüsse,
Rudolf

[RuStra]

Uro-news 5-2007

Hallo Forum,

der seit ein paar Tagen auf der frontpage des BPS veröffentlichte Artikel von Prof. Bonkhoff "Von der Pathogenese zur Prävention des Prostatakarzinoms" ist eine sehr gute Grundlage, mal wieder oder auch jetzt erst recht eine Debatte über das Verhindern und Kleinhalten des PK zu führen.

Auf der homepage von Prof.Bonkhoff findet sich auch ein Artikel aus den "URO-NEWS" 5-2007 mit dem Titel "Früherkennung oberstes Ziel", "Von der Pathogenese zur Prävention des Prostatakarzinoms".
Besonders gut lesber, wenn man einen Farbdrucker hat. Dann gleich zweimal ausdrucken und das zweite Expl. dem Uro geben (und von ihm bezahlen lassen ...), eine gute Diskussionsgrundlage.

grüsse,
Rudolf