Ankündigung

Einklappen
Keine Ankündigung bisher.

Besonderheiten bei der Diagnostik PCA

Einklappen
X
 
  • Filter
  • Zeit
  • Anzeigen
Alles löschen
neue Beiträge

    Besonderheiten bei der Diagnostik PCA

    Hallo,

    ich hoffe, dass mir die Verlinkung noch gelingt. Es dürften sich einige neue Aspekte nach Therapie AHB und Radatio ergeben.

    Grüsse
    Hans-J

    Home / Prostataschnittseminar / Allgemeiner Teil / Diagnostische Kriterien des Prostatakarzinoms


    Vorbemerkungen:
    Die Diagnose des Prostatakarzinoms (PCA) in Stanzbiopsien erfordert einen qualitativ hochwertigen HE-Schnitt. Wichtige diagnostische Kriterien (wie z.B. Nukleolen, Kerngrößen, tinktorielle Eigenschaften des Zytoplasmas) sind nur bei optimalen HE-Schnitten evaluierbar. Da immer häufiger Patienten mit normalem Tastbefund und mit nur leicht erhöhtem PSA-Wert gestanzt werden, empfiehlt es sich die Stanzbiopsien prinzipiell aufzustufen und einige Leerschnitte für immunhistochemische Färbungen zu asservieren.
    Die Begutachtung von Stanzbiopsien erfordert Erfahrungen über die verschiedenen Wachstumsformen des PCAs und ihre Differentialdiagnose (Tabelle 1) (1-6). In Stanzbiopsien, aber auch im TUR-Material sind die mikroazinären Karzinome am häufigsten vertreten und bereiten erfahrungsgemäß die größten diagnostischen und differentialdiagnostischen Schwierigkeiten. Die Diagnose des PCA basiert auf einer Kombination von histoarchitektonischen und zytologischen Merkmalen. Keines der in Tabelle 2 aufgeführten Kriterien ist für sich allein beweisend für das Vorliegen eines Karzinoms, was die diagnostischen Schwierigkeiten im Biopsiematerial verdeutlicht (6). Die Beurteilung der Histoarchitektur der Drüsenformationen in der Übersicht ist ganz entscheidend für die richtige Diagnose, insbesondere auch in den Fällen, in denen nur winzige Tumorausläufer randständig erfaßt sind (3, 4). Benigne Drüsenproliferationen in der Prostata entstehen durch Aussprossung aus vorbestehenden ductulo-acinären Strukturen und weisen deshalb in der Übersicht einen organoiden lobulären Aspekt auf. Mikroazinäre Proliferationen, die eine Kontinuität zu vorbestehenden, nicht dysplastischen Drüsen- und Gangstrukturen aufweisen, sind prinzipiell als benigne einzustufen (3). Das PCA induziert bei der Stromainvasion gewöhnlich keine entzündliche oder lichtmikroskopisch auffällige desmoplastische Stromareaktion. Infiltratives Wachstum ist deshalb nicht an Veränderungen des Stromas erkennbar. Darüber hinaus bildet das PCA bei der Stromainvasion eine Basalmembran aus, was in vielen Fällen eine scheinbar normale Epithel-Stroma-Beziehung vortäuscht und die Beurteilung der Dignität erschwert. Invasives Tumorwachstum erkennt man anhand der gestörten Histoarchitektur, die im wesentlichen in der Übersicht bei schwacher Vergrößerung sichtbar wird (3, 4, 6).

    Histoarchitektonische Kriterien

    Die folgenden histoarchitektonischen Störungen können bei mikroazinären Prostatakarzinomen beobachtet werden:
    • Einreihige mikroazinäre Proliferationen zwischen vorbestehenden, deutlich größeren ductulo-acinären Strukturen stellen das wichtigste diagnostische Kriterium des PCA in der Übersicht dar. Es besteht keine Kontinuität zwischen vorbestehenden und karzinomatösen Drüsen (großer Kalibersprung).
    • Mikroazinäre Proliferationen, die histomorphologisch keine vorbestehenden (zweireihige) Drüsen erkennen lassen, sind immer suspekt und sollten immunhistochemisch mit basalzellspezifischen Zytokeratinen abgeklärt werden.
    • Die Längsachsen benachbarter Tumordrüsen orientieren sich in unterschiedliche Richtungen, ändern sich abrupt und bilden zum Teil rechte Winkel zueinander aus. Bei benignen mikroazinären Proliferationen ändern sich die Längsachsen benachbarter Drüsen nicht signifikant und haben die Tendenz zu konfluieren.
    • Tumordrüsen zeigen zum Teil erhebliche Formanomalien (z.B. langgestreckte, gezackte, spitz auslaufende, rechteckige und komplex verzweigte und anastomosierende Drüsenformationen).
    • Die Kerne von Tumordrüsen bilden basal, in Kontakt zur Basalmembran, eine durchgehende Reihe, was einen starren Aspekt der Drüsen vermittelt. Bei benignen mikroglandulären Proliferationen haben die Kerne einen unterschiedlichen Abstand zur Basalmembran und bilden gewöhnlich keine durchgehende Reihe aus.
    Suspekte mikroazinäre Läsionen, die nur annähernd die Histoarchitektur der atypischen adenomatösen Hyperplasie (AAH), der postatrophen Hyperplasie (PAH) oder anderer benigner mikroglandulärer Proliferationen erkennen lassen (Tabelle 1), müssen stets zurückhaltend beurteilt und entsprechend mit basalzellspezifischen Zytokeratinen immunhistochemisch abgeklärt werden.

    Pathologische luminale Sekretprodukte
    Pathologische luminale Sekretionen sind immer suspekt, aber selbst nicht beweisend für ein PCA (3, 6). Rosarote, blaß-eosinophile Sekrete finden sich häufig in low- grade PCA, kommen aber auch in normalen und hyperplastischen Drüsen vor. Sog. Kristalloide sind stark eosinophile, nadelförmige Strukturen, die man nur sehr selten in nicht suspekten, benignen Drüsen antrifft. Sie finden sich häufig und z.T. ausgedehnt im low-grade PCA, kommen aber auch fokal in etwa 15% der AAH vor. Eine luminale, basophile Schleimbildung (blaß-blau in der HE-Färbung und PAS-Alcian-positiv) in einreihigen Drüsen ist hochgradig verdächtig auf ein Prostatakarzinom. Luminale Mucine kommen in der AAH, sklerosierenden Adenose und Basalzellhyperplasien nur selten vor.

    Zytologische Kriterien

    Zytologische Veränderungen (Basalzelldifferenzierung, Kerngröße, Chromatingehalt, Nukleolen, Farbe des Zytoplasmas) sind wesentlich von der Schnittqualität abhängig und müssen stets mit der Zytologie angrenzender benigner Drüsen- und Gangstrukturen verglichen werden.
    • Fehlende Basalzelldifferenzierung: Invasive PCA dürfen lichtmikroskopisch und immunhistochemisch keine Basalzellschicht aufweisen. Die fehlende Basalzelldifferenzierung ist aber für sich allein nicht beweisend für ein PCA. Basalzellen haben gewöhnlich einen zigarrenförmigen Kern, während angrenzende Stromazellen spitz auslaufende, hyperchromatische Kerne besitzen. Dennoch ist die Unterscheidung zwischen beiden Zelltypen lichtmikroskopisch nicht immer möglich. Dies gilt besonders bei sehr dicht liegenden, mikroazinären Drüsenproliferationen. Der positive immunhistochemische Nachweis einer Basalzellschicht mit hochmolekularen Zytokeratinen (z.B. 34ßE12) schließt in jedem Fall ein invasives PCA aus. Viel problematischer ist dagegen die Beurteilung eines negativen immunhistochemischen Befundes. Hierbei müssen die folgenden Tatsachen berücksichtigt werden.

    1. Die immunhistochemische Darstellung von basalzellspezifischen Zytokeratinen hängt von der Schnittdicke, Fixierung und dem Gewebe ab. Stanzbiopsien sollten in der Regel mit Pronase vorbehandelt werden. Für TUR-Material oder Großflächenschnitte empfiehlt sich eine Mikrowellenvorbehandlung. Entscheidend für die Bewertung eines immunhistochemischen Befundes ist die interne Kontrolle an zweifelsfreien benignen Drüsen- und Gangstrukturen.
    2. Selbst unter optimalen Färbebedingungen können auch benigne Drüsen und mikroglanduläre Proliferationen (z.B. AAH) immunhistochemisch keine Basalzellschicht aufweisen.
    Trotz dieser Einschränkung hat die immunhistochemische Darstellung basalzellspezifischer Zytokeratine für die histologische Diagnostik folgende Bedeutung:
    1. Ausschluß eines invasiven PCA durch den immunhistochemischen Nachweis einer Basalzellschicht.
    2. Bestätigung eines malignen Befundes im Falle von suspekten Läsionen, die die wichtigsten histoarchitektonischen und zytologischen Kriterien des Prostatakarzinoms bereits erfüllen.
    3. Darstellung von vorbestehenden Drüsen- und Gangstrukturen. Werden z.B. innerhalb einer suspekten mikroazinären Läsionen immunhistochemisch vorbestehende Drüsen nachgewiesen, die eine Kontinuität zu den verdächtigen Proliferationen aufweisen, dann spricht der Befund eindeutig gegen ein Karzinom.

    • Kerngröße und Chromatingehalt sind relative, aber sehr wichtige Kriterien, die man nur im Vergleich mit benachbarten benignen Drüsen beurteilen kann. Es gibt wenige PCA, die gegenüber ihrer Umgebung keine vergrößerten oder hyperchromatischen Kerne aufweisen. Eventuelle Färbe- und Fixierungsartefakte wirken sich gleichmäßig auf Tumordrüsen und vorbestehende Strukturen aus, so daß der direkte Vergleich selbst bei nicht optimaler Schnittqualität in vielen Fällen immer noch möglich ist. Suspekte mikroazinäre Proliferationen, die im Vergleich mit benachbarten, vorbestehenden Strukturen keine wesentlichen Veränderungen der Kerngröße und des Chromatingehalts aufweisen, sind zurückhaltend zu beurteilen.
    • Sichtbare oder prominente Nukleolen (> 1µm) sind ein häufiger und charakteristischer Befund bei PCA. Dennoch sind in etwa 25% der Fälle, die zweifelsfrei in Stanzbiopsien diagnostiziert werden, keine prominenten Nukleolen nachweisbar (3, 6). Viele dieser Fälle dürften auf eine unzureichende Schnittqualität (z.B. zu dicke Schnitte, mangelnde Fixierung, insuffiziente Färbemethoden) zurückzuführen sein. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von mikroazinären Läsionen, die prominente Nukleolen (> 1,5µm) aufweisen können (z.B. AAH, PAH, sklerosierende Adenose, Basalzellhyperplasie). Somit sind prominente Nukleolen für die Karzinomdiagnose weder zwingend notwendig, noch beweisend. Der Nukleolenbefund muß daher stets in Zusammenhang mit anderen diagnostischen Kriterien gesehen werden (3, 6).
    • Zytoplasmaveränderungen: Viele mikroazinäre Prostatakarzinome, die in Biopsien diagnostiziert werden, weisen deutliche Veränderungen des Zytoplasmas auf. Dieses wichtige Kriterium ist ebenfalls abhängig von der Schnittqualität und kann deshalb nur im direkten Vergleich mit benachbarten, benignen Drüsen beurteilt werden. Mikroazinäre PCA haben sehr häufig ein rauchblaues (amphophiles) Zytoplasma, das sich meist schon in der Übersicht durch seine dunklere Farbe von den benignen hellzelligen Drüsen deutlich abhebt.
    • Mitosen: Niedermaligne PCA haben eine geringe Proliferationsaktivität und weisen deshalb in Stanzbiopsien bei herdförmig erfaßten Tumordrüsen nur selten Mitosen auf. In benignen mikroglandulären Proliferationen (z.B. AAH, PAH etc.) finden sich dagegen noch seltener Kernteilungsfiguren. Werden in suspekten mikroazinären Drüsen Mitosen nachgewiesen, dann ist das ein zusätzlicher Hinweis, daß ein Prostatakarzinom vorliegt. Erfahrungsgemäß ist aber der Nachweis von Mitosen allein nur in seltenen Fällen ausschlaggebend für die Diagnose eines PCAs.
    Andere Kriterien
    • Nervenscheideninvasionen werden relativ selten in Stanzbiopsien nachgewiesen (unter 5% der Fälle). Sog. benigne Nervenscheideninvasionen (wie etwa in der chronischen Pankreatitis) gibt es auch in der Prostata! Beweisend für ein Prostatakarzinom sind nur die Fälle, in denen die Tumordrüsen den Nerv vollständig umgeben (1). Diese echte Nervenscheideninvasion ist in Stanzbiopsien ein relativ seltenes, aber wichtiges Kriterium.
    • Noduläre Kollagenablagerungen (collagenous micronodules) sind umschriebene, knotige und stark eosinophile und fibrilläre Kollagenablagerungen in Kontakt mit Drüsenepithelien (7). Diese Veränderungen findet man vor allem in schleimbildenden PCA (sog. mucinöse Fibroplasie) und wurden bislang nur in PCA beobachtet. Dieser seltene Befund (weniger als 1% aller Stanzbiopsien) ist beweisend für ein Prostatakarzinom (7).
    • Assoziation mit der prostatischen intraepithelialen Neoplasie, high grade (HGPIN): Suspekte mikroglanduläre Proliferationen in der Nachbarschaft vorbestehender ductulo-acinärer Strukturen mit mittelschweren bis schweren Kernatypien (HGPIN) sind immer verdächtig auf ein PCA. Diese Befundkonstellation sollte stets immunhistochemisch abgeklärt werden. Der immunhistochemische Nachweis von basalzellspezifischen Zytokeratinen zeigt eine strikt einreihige Basalzellschicht in der HGPIN-Läsion und das Fehlen von Basalzellen in den mikroazinären Proliferationen des PCAs.

    Veränderungen, die gegen ein Prostatakarzinom sprechen
    Es gibt eine Reihe von Veränderungen, die zwar nicht absolut gegen ein PCA sprechen, aber doch ungewöhnlich für ein PCA sind (Tabelle 3).


    • Entzündung: Gewöhnlich induzieren PCA keine entzündliche Stromareaktion. Andererseits können entzündliche Veränderungen, die Histoarchitektur benigner mikroglandulärer Läsionen empfindlich stören und darüber hinaus zu reaktiven Kernveränderungen führen. Suspekte mikroglanduläre Proliferationen in unmittelbarer Nachbarschaft entzündlicher Stromaveränderungen sollten deshalb stets kritisch beurteilt und im Zweifelsfall immunhistochemisch mit basalzellspezifischen Zytokeratinen abgeklärt werden.
    • Mehrreihigkeit des Drüsenepithels: Mikroazinäre PCA können (z.T. schnittbedingt) ein mehrreihiges Drüsenepithel aufweisen. Bei suspekten, mehrreihigen Drüsenproliferationen, die keine signifikanten Kernveränderungen (z.B. prominente Nukleolen) oder keine gestörte Histoarchitektur erkennen lassen, sollte man stets immunhistochemisch mit basalzellspezifischen Zytokeratinen eine Basalzellhyperplasie oder eine HGPIN-Läsion ausschließen.
    • Kontinuität zu vorbestehenden, benignen Drüsen: Suspekte mikroazinäre Proliferationen, die eine direkte oder nur scheinbare Kontinuität zu vorbestehenden, nicht dysplastischen duktulo-azinären Strukturen aufweisen, sollten immunhistochemisch abgeklärt werden. Dies gilt insbesondere für mikroglanduläre Proliferationen, die im Vergleich zu den vorbestehenden Drüsen keine signifikanten Kalibersprünge oder deutliche zytologische Veränderungen erkennen lassen.
    • Zellreiches (hyperplastisches) oder sklerotisch verändertes Stroma: Gewöhnlich induziert das PCA keine hyperplastische oder sklerotische Stromareaktion. Bei suspekten mikroazinären Proliferationen, die sich in einem zellreichen Stroma befinden, sollte man stets eine Basalzellhyperplasie ausschließen. Die sklerosierende Adenose zeigt darüber hinaus eine sklerotische Stromakomponente und eine myoepitheliale Differenzierung (a -Aktin und S-100 positiv).
    • Fehlen pathologischer Sekretprodukte: Suspekte mikroglanduläre Proliferationen ohne pathologische Sekretprodukte (basophile Schleimbildung, Kristalloide, rosarotes Sekret) sollten immunhistochemisch abgeklärt werden, wenn nur der geringste Zweifel an ihrer Dignität besteht.
    • Fehlen signifikanter zytologischer Unterschiede gegenüber benachbarten benignen Drüsen: Weisen suspekte mikroglanduläre Läsionen keine signifikanten Unterschiede bezüglich tinktorieller Eigenschaften des Zytoplasmas, Kerngröße, Chromatingehalt oder Nukleolengröße gegenüber benachbarten benignen Drüsen auf, dann muß die Dignität dieser Drüsenproliferationen sehr kritisch beurteilt werden. Der immunhistochemische Nachweis einer Basalzelldifferenzierung schließt ein PCA dann in jedem Falle aus.
    • Mikroazinäre Läsionen mit braunem Pigment: Mikroazinäre PCA können auch Lipofuszinpigment enthalten. Dieser seltene Befund muß jedoch stets differentialdiagnostisch gegenüber Ductus ejaculatorius und Samenblasenepithel abgegrenzt werden. Diese anatomischen Strukturen können nahezu alle Wachstumsformen des PCAs nachahmen (mikroazinär, duktal, papillär, kribriform). Im Gegensatz zum PCA zeigen Ductus ejaculatorius und das Samenblasenepithel degenerative Kernveränderungen (große polymorphe, hyperchromatische Kerne, verklumptes Chromatin, Fehlen prominenter Nukleolen und Mitosen) und enthalten darüber hinaus reichlich Lipofuszinpigment. Im Zweifelsfall hilft die Immunhistochemie. Das Samenblasenepithel und Ductus ejaculatorius sind PSA-negativ (1).

    Minimalkriterien für die Diagnose eines Prostatakarzinoms
    Die diagnostische Schwelle, ab wann man ein PCA sicher diagnostizieren kann, ist individuell sehr unterschiedlich und hängt von der Entscheidungssicherheit des Untersuchers und vor allem von der Qualität des HE-Schnittes ab. Die Minimalkriterien ergeben sich aus einer Kombination der folgenden 6 wichtigsten diagnostischen Merkmale:
    • Gestörte Histoarchitektur (z.B. einreihige Drüsen zwischen vorbestehenden, zweireihigen Drüsen mit erheblichem Kalibersprung)
    • Pathologische Sekretprodukte (Kristalloide, luminaler Schleim).
    • Zytoplasmaveränderungen (amphophiles Zytoplasma)
    • Kernveränderungen (Kerngröße, Hyperchromasie, Nukleolen).
    • Fehlende Basalzellschicht (obligat)
    • Ausschluß benigner mikroazinärer Proliferationen (z.B. AAH, BZH, PAH etc.)
    Generell werden für die Karzinomdiagnose in der Stanzbiopsie mindestens 3 bis 4 Tumordrüsen gefordert (1). In Sonderfällen genügt auch eine Drüse, die alle oder die meisten Kriterien eines Karzinoms gleichzeitig erfüllt. Entscheidend für die richtige Diagnose ist der Vergleich der Histoarchitektur und der Zytologie suspekter Drüsenformationen mit benachbarten, benignen ductulo-azinären Strukturen. Falsch-positive Befunde resultieren meistens aus der Nichtbeachtung der Kriterien e) und f). Die meisten falsch-negativen Befunde entstehen dadurch, daß die Kriterien a), b) und c) nicht erkannt oder daß prominente Nukleolen als ein obligates Kriterium angesehen werden. Diagnostische Unsicherheiten können dann entstehen, wenn nicht alle diagnostischen Kriterien erfüllt sind; z.B. die Kriterien d), e) und f) sind nicht sicher beurteilbar oder nicht vollständig ausgeprägt. Für diese unsicheren Fälle wurde vor kurzem eine neue diagnostische Kategorie geschaffen, die sog. atypischen mikroazinären Proliferationen (Atypical Small Acinar Proliferation, ASAP) (1). Präliminäre Untersuchungen zeigen, daß in etwa 60% dieser Fälle ein zweifelsfreies PCA in der Folgebiopsie diagnostiziert wird. Es liegt nahe, daß viele dieser Fälle primär schon PCA waren, aufgrund des Fehlens wichtiger diagnostischer Kriterien aber nicht diagnostiziert werden konnten. In renommierten konsiliarischen Referenzzentren (z.B. Mayo-Clinic) liegt die Häufigkeit der ASAP bei etwa 2% aller Stanzbiopsien (1). Bei diesen unklaren Fällen bewährt sich immer, wenn man Leerschnitte (oder ggf. Paraffinblöcke) zur Verfügung hat, um die Läsion immunhistochemisch abzuklären oder konsiliarisch Rat einholen zu können.

    Diagnostische Kriterien nicht-mikroazinärer (non small acinar) Prostatakarzinome
    Die diagnostischen Kriterien papillärer und kribriformer PCA werden wegen ihrer schwierigen differentialdiagnostischen Abgrenzung im Zusammenhang mit den HGPIN-Läsionen besprochen. Die folgenden Varianten des Prostatakarzinoms können in Stanzbiopsien z.T. erhebliche diagnostische Schwierigkeiten bereiten.

    Hellzellige Prostatakarzinome mit xanthomatösem Zytoplasma (foamy-gland carcinoma)
    Diese eher seltene Variante des PCA weist wie das gewöhnliche mikroazinäre Karzinom eine gestörte Histoarchitektur auf (Tabelle 2), zeigt aber gewöhnlich keine signifikanten Kernveränderungen (8). Die Diagnose ist in der Stanzbiopsie deshalb äußerst schwierig und beruht, neben der gestörten Histoarchitektur - auf charakteristischen Veränderungen des Zytoplasmas. Der Tumor wächst in mikroazinären und mittelgroßen Drüsenformationen, seltener in kribriformen oder papillären Verbänden und kann sich z.T. auch intraduktal ausbreiten. Charakteristisch für diesen Tumortyp sind große zytoplasmareiche Zellen mit distinkten Zellgrenzen und einem hellen und schaumigen (xanthomatösen) Zytoplasma. Häufig enthalten die Drüsenlumina ein amorphes, rosarotes Sekret. Die Kerne sind in der Regel nicht vergrößert, zeigen aber häufig eine Polarisierung. Prominente Nukleolen sind nur selten nachweisbar. Wegen der fehlenden Kernatypien werden diese Karzinome in Stanzbiopsien als Grad I-Tumoren eingestuft, sind aber im Prostatektomiepräparat auffällig häufig mit gewöhnlichen, gering differenzierten und kapselüberschreitenden Prostatakarzinomen assoziiert (8).

    Large acinar-Adenokarzinome (LAA)
    Die Tumorformationen haben etwa die Größe normaler oder hyperplastischer Prostatadrüsen. Im Hinblick auf die Differentialdiagnose lassen sich mehrere Wachstumsmuster beschreiben (4). Large acinar-Karzinome können das Wachstumsmuster einer floriden glandulären Hyperplasie nachahmen . Der Tumor besteht aus komplex verzweigten und anastomosierenden Drüsenformationen mit einem hochprismatischen, mehrreihigen Epithel oder einem einreihigen Epithel mit basaler Kernlage. Im Gegensatz zur glandulären Hyperplasie ist die Histoarchitektur gestört (Tabelle 2), eine Basalzelldifferenzierung fehlt und die Drüsenlumina enthalten ein pathologisches Sekret. Eine weitere Form des LAA ist das duktale Adenokarzinom . Dieser Tumortyp gehört zum morphologischen Spektrum der früher als endometroid bezeichneten Karzinome und ahmt kleine und mittelgroße Prostatagänge nach (3, 4). Das Epithel ist hochprismatisch, mehrreihig, basophil und erinnert an die HGPIN-Läsion. Die Differentialdiagnose ergibt sich aus der gestörten Histoarchitektur (nicht-vorbestehende duktale Strukturen mit Formanomalien) und lichtmikroskopisch oder immunhistochemisch fehlender Basalzellschicht .
    Eine Sonderform des LAA ist das sogenannte mikrozystische PCA , das die zystische Atrophie imitiert und deshalb in der Stanzbiopsie leicht übersehen wird (4). Dieser Tumor besteht aus unterschiedlich großen, zystisch erweiterten Drüsen, die in der Übersicht an die zystische Atrophie erinnern. Im Gegensatz zur zystischen Atrophie zeigt dieser Tumor häufig pathologische luminale Sekretprodukte (eosinophiles, basophiles Sekret, Schleim). Die Histoarchitektur ist z.T. nur geringfügig gestört (Nebeneinander zystischer Drüsen unterschiedlicher Größe und Form; zystische Drüsen zwischen normalen, vorbestehenden Strukturen) . Das Tumorepithel ist einreihig, teils hochprismatisch mit apokriner Sekretion oder kubisch-atrophisch. Die zystische Atrophie dagegen weist in der Regel kein hochprismatisches, sekretorisch aktives Epithel auf. Atrophische Drüsen besitzen kleine, hyperchromatische und kondensierte Kerne. Mikrozystische Karzinome haben leicht vergrößerte Kerne mit z.T. prominenten Nukleolen. Der Nukleolenbefund kann allerdings nur herdförmig ausgeprägt sein, so daß einzelne Tumordrüsen von atrophischen Drüsen kaum zu unterscheiden sind. Atrophische Drüsenformationen, die in den Stanzbiopsien oder im TUR-Material ein pathologisches, luminales Sekret aufweisen, müssen stets kritisch beurteilt werden. Der immunhistochemische Nachweis einer Basalzellschicht schließt ein mikrozystisches Karzinom in jedem Fall aus.

    Solid-anaplastische Prostatakarzinome
    Das solid-anaplastische PCA bereitet in der Stanzbiopsie meist keine diagnostischen Schwierigkeiten. In der Regel sind auch der klinische Tastbefund und der PSA-Wert eindeutig positiv. In den meisten Fällen zeigen solid-anaplastische PCA zumindest herdförmig eine angedeutete drüsige Differenzierung oder enthalten kribriforme Anteile, so daß die Diagnose eines primären Adenokarzinoms der Prostata auch ohne den immunhistochemischen Nachweis von PSA und SPP möglich ist. Adenokarzinome der Harnblase mit Infiltration der Prostata per continuitatem, die primär in Prostatastanzbiopsien diagnostiziert werden, sind extrem selten und erinnern histologisch eher an colorektale Karzinome und sind darüber hinaus PSA und SPP negativ. Differentialdiagnostische Schwierigkeiten können auftreten, wenn solid anaplastische Karzinome lichtmikroskopisch keine eindeutige drüsige Differenzierung erkennen lassen. In diesen Fällen müssen zwei wichtige Differentialdiagnosen berücksichtigt werden: Die granulomatöse Prostatitis und das Urothelkarzinom der Prostata.
    Ausgeprägte Formen der granulomatösen Prostatitis erklären durchaus einen eindeutigen, malignen Tastbefund und können auch zu einer signifikanten Erhöhung des PSA-Wertes führen. Andererseits gibt es solid-anaplastische Prostatakarzinome, die (z.T. bedingt durch Fixierungs- und Färbeartefakte) keine signifikanten Kernveränderungen aufweisen und somit sehr schwer von einer granulomatösen Entzündung zu unterscheiden sind. In diesen seltenen, nicht eindeutigen Fällen empfiehlt sich stets die immunhistochemische Abklärung mit panepithelialen Zytokeratinen, PSA und CD68.
    Die Unterscheidung zwischen solid-anaplastischen PCA und einem gering differenzierten Urothelkarzinom ist von klinischer Bedeutung, weil diese Tumoren unterschiedlich therapiert werden. Solid-anaplastische Karzinome, die in Stanzbiopsien keine drüsige oder kribriforme Differenzierungen erkennen lassen, sollten deshalb stets immunhistochemisch untersucht werden (3). Dabei muß bedacht werden, daß gering differenzierte PCA ihre spezifischen Marker (PSA und SPP) verlieren können. Ein negativer immunhistochemischer Befund in einer Stanzbiopsie schließt deshalb ein PCA nicht zwingend aus. In jedem Fall sollten beide Prostatamarker (PSA und SPP) untersucht werden. PCA sind gewöhnlich Ck7- und Ck20-negativ und exprimieren den Androgenrezeptor (AR). Urothelkarzinome haben eine inverse Markerkonstellation und sind in jedem Fall PSA-, SPP- und AR-negativ. Gering differenzierte Urothelkarzinome unterscheiden sich vom solid-anaplastischen PCA gewöhnlich durch eine stärkere Kernpolymorphie, ein mehr eosinophiles Zytoplasma und eine überwiegend intraduktale Ausbreitung in vorbestehenden Prostatagängen (3). Es gibt seltene Fälle urothelartiger PCA, die von gering differenzierten Urothelkarzinomen histomorphologisch kaum zu unterscheiden sind, aber immunhistochemisch z.T. PSA und SPP exprimieren. Wir haben Fälle gesehen, die ausgedehnt PSA- und Ck 7-positiv waren. Diese Tumoren entstehen offensichtlich am Übergang zwischen Urothel und Prostataepithel und haben deshalb urotheliale und prostataspezifische Eigenschaften. In diesen histogenetisch unklaren Fällen ist im Hinblick auf die Therapie der immunhistochemische Nachweis des Androgenrezeptors ausschlaggebend. Bei positivem Rezeptorstatus sollte der Tumor wie ein gewöhnliches PCA behandelt werden.

    Diagnostische Kriterien des Prostatakarzinoms nach Androgenentzug
    Der Androgenentzug durch Orchiektomie, Oestrogenbehandlung oder totale Androgenblockade mit LH-RH Analogon (z.B. Leuprolide) und Anti-Androgenen (z.B. Flutamide) gehört zur Standardtherapie lokal fortgeschrittener und metastasierter Prostatakarzinome. In einigen Zentren wird zur Reduktion des Tumorvolumens (downstaging) präoperativ eine totale Androgenblockade durchgeführt (9, 10). Der Pathologe sieht hormonell therapierte Prostatakarzinome vor allem in palliativen transurethralen Resektionen, gegebenenfalls auch in totalen Prostatektomien und nur selten in Stanzbiopsien. Der Androgenentzug bewirkt im benignen Prostataparenchym eine Reihe von Veränderungen, die meistens keine größeren differentialdiagnostischen Schwierigkeiten bereiten:
    Atrophie des sekretorischen Epithels mit kondensierten Kernen, hellzelliges Zytoplasma, prominente Basalzellschicht, Plattenepithelmetaplasie und ein scheinbar hyperplastisches (zellreiches) Stroma, was auf einen Schrumpfungsartefakt der Stromazellen zurückzuführen ist. Lediglich die häufig nach Androgenentzug auftretende Basalzellhyperplasie muß vom Prostatakarzinom abgegrenzt werden (Die differentialdiagnostischen Kriterien werden an anderer Stelle besprochen).
    Im Prostatakarzinom bewirkt der Androgenentzug z.T. ausgeprägte regressive Veränderungen, die differentialdiagnostisch erhebliche Schwierigkeiten bereiten können (9, 10). Der Androgenentzug kann im gewöhnlichen Prostatakarzinom zu den folgenden Veränderungen führen:

    Verlust der drüsigen Differenzierung
    Hormonell therapierte Prostatakarzinome wachsen oft in schmalsträngigen, soliden Verbänden aus zytoplasmareichen, ballonierten Zellen mit hellem und vakuolisiertem Zytoplasma. Zum Teil finden sich nur noch einzelne Tumorzellen, die man mit Makrophagen oder Schaumzellen verwechseln kann. Der Verlust der drüsigen Differenzierung führt zwangsläufig zu einem höheren Gleason-grade (Gleason pattern 4 oder 5). Die biologische und prognostische Bedeutung dieser scheinbaren Dedifferenzierung nach Androgenentzug ist unklar. Das Grading nach Gleason von hormonell therapierten Prostatakarzinomen hat jedenfalls keine prognostische Bedeutung und sollte nicht durchgeführt werden.

    Mikrozystische Veränderungen
    In ausgeprägt regressiv veränderten Prostatakarzinomen finden sich häufig mikrozystische Strukturen (z.T. mit einem angiomatoide Muster) mit kaum erkennbarem Tumorepithel. In der Übersicht imponieren diese Veränderungen als fibrosiertes Fettgewebe, angiomatöse Läsionen oder werden (z.T. bedingt durch Kauterisationsartefakte) übersehen. Mit panepithelialen Zytokeratinen (AE1/3) und dem Glykoprotein A-80 (11) lassen sich diese mikrozystischen Veränderungen eindeutig als regressiv veränderte Karzinome identifizieren.

    Zytologische Veränderungen
    Der Androgenentzug führt in der Regel zu charakteristischen Kern- und Zytoplasmaveränderungen. Regressiv veränderte Prostatakarzinome haben kleine, stark kondensierte Kerne mit kaum sichtbaren oder fehlenden Nukleolen. Die Tumorzellen sind hellzellig, vakuolisiert, z.T. balloniert und können distinkte Zellmembranen aufweisen. Somit haben wichtige zytologische Kriterien des Prostatakarzinoms nach Androgenentzug keine Bedeutung mehr.

    Stromaveränderungen
    Der Androgenentzug führt durch die Schrumpfung der Stromazellen zu einem scheinbar hyperplastischen (zellreichen) Stroma und zu fibromyxoiden Stromaveränderungen. Einzelne regressiv veränderte Tumorzellen können bei derartigen Stromaveränderungen übersehen werden, sind aber immunhistochemisch mit panepithelialen Zytokeratinen oder Glykoprotein A-80 eindeutig nachweisbar .

    Verlust von PSA und SPP
    Regressiv veränderte Prostatakarzinome können vollständig oder partiell negativ für PSA und SPP sein. Für die Identifizierung von Tumorzellen sind panepitheliale Zytokeratine und Glykoprotein A-80 besser geeignet als die Prostata-spezifischen Marker PSA und SPP.

    Bedeutung der Immunhistochemie
    Regressiv veränderte Prostatakarzinome können ggf. nur mit Hilfe der Immunhistochemie diagnostiziert werden. Hierbei können die folgenden Marker eingesetzt werden:
    • Basalzellspezifische Zytokeratine (34ßE12): negativ in PCA, z.T. positiv in benignen Drüsenproliferationen
    • Panepitheliale Zytokeratine (AE1/3), Glykoprotein A-80: Identifizierung von stark regressiv veränderten Tumorzellen
    • S-100: Identifizierung von Nervenscheideninvasionen
    • PSA/SPP: Fokal positiv oder negativ
    • Androgenrezeptor (AR): Viele hormontherapierte Prostatakarzinome exprimieren stark den Androgenrezeptor!

    Differentialdiagnose
    Therapierte Prostatakarzinome müssen von einer Reihe von hellzelligen Prostataläsionen abgegrenzt werden (1, 2):
    • Ganglionäre Strukturen und Paragangliome: Chromogranin A-positiv, PSA/SPP-, Zytokeratine und AR-negativ
    • Cowper`sche Drüsen: PAS positiv, SPP negativ, PSA negativ, myoepitheliale Differenzierung (a -Aktin, S-100 positiv), basalzellspezifische Zytokeratine (34ßE12) fraglich positiv. Mit Verstärkermethoden sind Cowper’sche Drüsen PSA und Ulex europaeus positiv.
    • Basalzellhyperplasie mit hellem Zytoplasma: Basalzellspezifische Zytokeratine (34ßE12)-positiv, PSA-positiv nur in apikalen sekretorischen Zellen
    • Atypische adenomatöse Hyperplasie: Kontinuität zu vorbestehenden Drüsen, basalzellspezifische Zytokeratine zumindest fokal positiv
    • Kribriforme, hellzellige Hyperplasie: Nodulär-organoid; basalzellspezifische Zytokeratine positiv
    • Xanthomatöse Entzündung: Zytokeratine negativ, CD68 positiv
    • Mesonephroide Reste, mesonephroide Hyperplasie: Basalzellspezifische Zytokeratine oder Ck7 positiv, PSA negativ
    • Sklerosierende Adenose: Myoepitheliale Differenzierung (a -Aktin und S-100 positiv)

    Diagnostische Kriterien des bestrahlten Prostatakarzinoms
    Prostatakarzinome, die nach Bestrahlung persistieren, weisen in der Regel den gleichen histologischen Aspekt wie vor der Therapie auf und bereiten deshalb in Stanzbiopsien keine größeren differentialdiagnostischen Schwierigkeiten (12-14). Regressive Veränderungen nach Strahlentherapie umfassen einen Verlust der glandulären Differenzierung, Zytoplasmaveränderungen (hellzellig, vakuolisiert, balloniert) und kondensierte, pyknotische, teils bizarre Kerne mit Nukleolenverlust. In etwa 30% der Fälle haben bestrahlte Prostatakarzinome einen höheren Gleason-Score (Gleason pattern 4 und 5) als vor der Bestrahlung. Die prognostische Bedeutung dieser scheinbaren Dedifferenzierung ist unklar. Wie bei den hormonell therapierten Prostatakarzinomen hat das Gleason-Grading bei bestrahlten Tumoren keine prognostische Bedeutung. Von klinischer Bedeutung ist eine Erhöhung des PSA-Wertes nach abgeschlossener Bestrahlung oder der Nachweis von Tumor in Stanzbiopsien, die mindestens 18 Monate nach der Therapie durchgeführt wurden. Die größten differentialdiagnostischen Schwierigkeiten ergeben sich bei der Abgrenzung strahleninduzierter Veränderungen im benignen Prostatagewebe vom Prostatakarzinom. Schwere Strahlenschäden äußern sich in einer glandulären Atrophie sowie fibromyxoiden, entzündlichen Stromaveränderungen, die die Histoarchitektur benigner Drüsenproliferationen erheblich stören und ein PCA nachahmen können (12). Zum Teil entstehen stark deformierte atrophe Drüsenformationen mit pseudoinfiltrativem Aspekt. Hinzu kommen erhebliche Kernatypien (z.B. vergrößerte, kondensierte und polymorphe Kerne mit z.T. prominenten Nukleolen) und eine luminale Schleimbildung. Derartige strahleninduzierte Veränderungen können ggf. nur mit Hilfe der Immunhistochemie vom Prostatakarzinom abgegrenzt werden. Der immunhistochemische Nachweis einer Basalzelldifferenzierung schließt in jedem Fall ein Prostatakarzinom aus. Stanzbiopsien von bestrahlten Prostatae sollten bei nicht eindeutigen, malignen Befunden stets immunhistochemisch abgeklärt werden.


    Literatur
    • Bostwick DG, Dundore PA (1997) Biopsy Pathology of the Prostate. Chapman and Hall Medical
    • Bostwick DG (1997) Neoplasms of the Prostate In: Bostwick DG, Eble JN (Eds) Urologic Surgical Pathology. Saint Louis, Mosby-Year Book
    • Epstein JI (1996) Prostate biopsy interpretation. Lippincott-Raven, Philadelphia, New York
    • Kovi J (1989) Surgical Pathology of prostate and seminal vesicules. CRC Press, Boca Raton, Florida
    • Kovi J (1985) Microscopic differential diagnosis of small acinar adenocarcinoma of the prostate. Pathol Ann Part 1: 157-196
    • Epstein JI (1996) The diagnosis and reporting of adenocarcinoma of the prostate in core needle biopsy specimens. Cancer 78: 350-356
    • Bostwick DG, Wollan P, Adlakha K. (1995) Collagenous micronodules in prostate cancer: A specific but infequent diagnostic finding. Arch Pathol Lab Med 119: 444-447
    • Nelson RS, Epstein JI (1996) Prostatic carcinoma with abundant xanthomatous cytoplasm. Foamy gland carcinoma. Am J Surg Pathol 20 (4): 419-426
    • Murphy WM, Soloway MS, Barrows GH (1991) Pathologic changes associated with androgen deprivation therapy for prostate cancer. Cancer 68: 821-828
    • Vaillancourt L, Tetu B, Fradet Y, Dupont A, Gomez J, Cusan L, Suburu ER, Diamond P, Candas B, Labrie F (1996) Effect of neoadjuvant endocrine therapy (combined androgen blockade) on normal prostate and prostatic carcinoma. A randomized study. Am J Surg Pathol 20: 86-93
    • Gould VE, Doljanskaia V, Gooch GT, Bostwick DG (1997) Stability of the glycoprotein A-80 in prostatic carcinoma subsequent to androgen deprivation therapy. Am J Surg Pathol 21(3): 319-326
    • Bostwick DG, Egbert BM, Fajardo LF (1982) Radiation injury of the normal and neoplastic prostate. Am J Surg Pathol 6: 541-551
    • Siders DB, Lee F (1992) Histologic changes of irradiated prostatic carcinoma diagnosted by transrectal ultrasound. Hum Pathol 23: 344-351
    • Wheeler JA, Zagars GK, Ayala AG (1993) Dedifferentiation of locally recurrent prostate cancer after radiation therapy. Evidence for tumor progression. Cancer 71: 3783-3787
    Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96
Lädt...
X