Neuroendokrine Prostatakrebs-Zellen bzw. -Tumore

[RuStra]

Hallo Fortgeschrittene,

wir wissen ja, dass die neuroendokrine Entartung beim PK eine ganz besondere Gefahr darstellt, weshalb die Beobachtung von CGA, NSE, CEA sich empfiehlt. So mancher Mann, der diese Bebachtung verabsäumt hat, wurde am Ende böse überrascht von einer aggressiven Entwicklung, die dann nicht mehr aufzuhalten war.

Aus gegebenem Anlass möchte ich es nun aber genauer wissen:

Zunächst physiologisch in der gesunden Prostata, in der man das Bindegewebe/Stroma vom Epithel unterscheidet.
Bei Bonkhoff kann man nun nachlesen:

Zelluläre Zusammensetzung des Prostataepithels.
Die Hauptmasse des Prostataepithels bilden
die sekretorischen, PSA- produzierenden Zellen.
Die Basalzellschicht (HMW) grenzt das sekretorische Epithel vom Stroma ab und enthält das Stammzell- und Proliferationskompartiment des Prostataepithels.
Die neuroendokrinen Zellen produzieren Chromogranin A (CGA) und andere Hormone.

Das Bild zur Veranschaulichung dieser drei Bereiche ist auf der Seite von Prof.Bonkhoff sofort zu sehen, wenn man www.prostatpath.org aufruft.
Wenn "Zellbiologie des Prostataepithels" anklickt, erscheint ein Text, in den der Verweis auf eine "Abb. 2" eingebettet ist. Wenn man darauf klickt, wird in einem Fenster das Bild beschriftet und man kann sich nun einprägen, wie normalerweise die Verhältnisse zwischen den verschiedenen Zell-Typen in der Prostata aussehen.

Nun gibts also verstreut im Epithel-Gewebe der Prostata neuroendokrine Zellen. Bonkhoff schreibt:

Die neuroendokrinen Zellen kommen verstreut im Prostataepithel vor und bilden den dritten Zelltyp des Prostataepithels. Sie sind extrem langlebige Zellen, die sich nicht mehr teilen und die eine Reihe von neuroendokrinen Wachstumsfaktoren produzieren. Sie besitzen keinen Androgenrezeptor und werden deshalb nicht von zirkulierenden Androgenen beeinflusst

Wo kommen die her, wenn sie sich nicht mehr teilen? Klar, von den Stammzellen. Wo sind die? In der Basalzellschicht, s.o.

Bonkhoff:

Die Basalzellschicht enthält das Stammzellkompartiment des Prostataepithels. Hier befinden sich pluripotente Stammzellen, aus denen alle Zelltypen des Prostataepithels über einen Prozess der intermediären Differenzierung entstehen
[IMG]file:///C:/DOKUME%7E1/rudolf/LOKALE%7E1/Temp/moz-screenshot.jpg[/IMG]

So, nun stelle ich mir die neuroendokrine Entartung vor.
Wenn es immer mehr neuroendokrine Zellen geben soll, die dann mithilfe ihrer ausgeschütteten Wachstumsfaktoren andere Zellen zum Teilen bringen sollen, können die nur von den Stammzellen kommen. Also muss der neuroendokrinen Entartung eine Hochschaltung der Stammzellaktivität
geben.

Das ist nett gedacht, aber halt, oben das ist der physiologische Zustand, nicht der Krebs-Zustand.
Erstmal muss ich den Sprung ins Prostata-Tumorleben machen. Es geht ja um die Erklärung, warum bei schon vorhandenem PK sich die innerhalb der Tumore befindlichen Zell-Populationen verschieben hin zu neuroendokrinen Ansammlungen.
Aber auch da kann man auf der homepage von Prof. Bonkhoff nachlesen:

Fast alle gewöhnliche Adenokarzinome der Prostata zeigen mit Chromogranin A (ChrA) eine wechselnd ausgedehnte neuroendokrine (NE) Differenzierung, die aber in der koventionellen HE-Färbung meist nicht erkannt und erst immunhistochemisch nachweisbar ist. Das Ausmaß der NE- Differenzierung nimmt im Rahmen der Tumorprogression und Entstehung der Androgenresistenz kontinuierlich zu.

Die NE-Differenzierung findet ausschließlich in der Go-Phase des Zellzyklus satt und ist somit resistent gegenüber der konventionelle Bestrahlung. Nur ein Bruchteil der NE Tumorzellen (0.1%) geht in den programmierten Zelltod. Die Hauptmasse der ChrA- positiven Tumorzellen im PCa ist potentiell unsterblich und somit therapierefraktär.

Der NE Phänotyp entsteht über einen Prozess der intermediären Differenzierung aus den exokrinen (PSA-positiven) Tumorzellen im Rahmen der Tumorprogression.

Also nix mit Stammzellen, die brauchen offenbar keine Rolle zu spielen.

Die PSA-positiven (Tumor)Zellen werden exokrin genannt, weil sie ihre Produkte nach innen kippen, nicht nach aussen in die Blutbahn.
Eigentlich unsinnig:
Exo wie aussen heisst innen und
Endo wie innen heisst aussen :-))

Bei DocCheck lese ich:

Exokrine Drüsen geben ihr Sekret nicht in den Blutkreislauf ab, wie die endokrinen Drüsen. Zu den exokrinen Drüsen zählen beispielsweise:

• Schweißdrüsen
• Speicheldrüsen
• Samenblase
• Prostata

Drüsen können auch endokrine und exokrine Anteile haben, wie zum Beispiel die Bauchspeicheldrüse (Pankreas).

Wenn ich also nachvollziehe, dass PK-Tumorzellen, die PSA-positiv waren, weiter entdifferenzieren und dann NE-Zellen werden können, die bestimmte Botenstoffe ausschütten, dann nehme ich an, dass diese dann in die Blutbahn, da endokrin, abgegeben werden.
Stimmt das?

Und welche Botenstoffe sind das?

Auch hier hilft Bonkhoff:

Neuroendokrine Tumorzellen produzieren eine Reihe von Wachstumsfaktoren mit mitogenen (Proliferations- fördernden) Eigenschaften

• Serotonin
• Bombesin
• PTH- related peptide
• TSH- like peptide
• Calcitonin
• calcitonin gene related peptide
• VEGF <--- Avastin ®

Nun schreibt Bonkhoff weiter:

Obwohl sie selbst nicht zur Proliferationsfraktion gehören, bilden die NE Tumorzellen eine Reihe von neuroendokrinen Wachstumsfaktoren mit mitogenen Eigenschaften (z.B. Bombesin), die die Proliferationsaktivität in den angrenzende, exokrinen Tumorzellen über einen parakrinen Regulationsmechanismus aufrecht erhalten.

Also doch keine endokrinen Zellen! Nein, nicht in die Blutbahn, sondern in das benachbarte (Tumor-)Gewebe, also den PSA-positiven Tumorzellen werden die teilungs-stimulierenden Hormone vorgelegt.

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So, vorläufig reicht mir der Einstieg.

Jetzt noch zur Diagnostik:
Es gibt eine Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie (SRS), mit der man nachweisen kann, ob Somatostatin-Rezeptoren da sind. Ein Mann aus unserer Gruppe hat solch ein Szinti bekommen und jede Menge Rezeptoren nachgewiesen und sogar ein ziemliches Überlappen der Ergebnisse dieses Sizntis mit dem Knochen-Szinti bekommen, was bedeutet, dass er ausgedehnte neuroendokrine Metastasierung hat.

Auch diese Schiene, SRS und was tun gg. NE-Tumore, würde ich gerne etwas genauer diskutieren wollen

Bei Bonkhoff ist noch zur Therapie dieses Bild vorhanden:

Neuroendokrine Differenzierung
Therapeutische Optionen

* Intermittierende Androgenblockade
* Somatostatin - Analoga
* Blockierung des VEGF-R
(Bevacizumab, Avastin ®)

Die intermittierende HB, soweit ich das verstehe, führt immer wieder in der HB-Pause unter dem Einfluss des Testosteron zu einer Re-Differenzierung von NE-Zellen, was an dem zurückgehenden CGA-Wert messbar ist.
Bloss was tun, wenn das nicht mehr reicht?

Avastin ist sauteuer und wird auch nicht off-label verordnet bei PK.
Somatostatin-Analoga sind auch sautteuer und werden bei PK auch nicht off-label verordnet.

Was aber gibt es sonst?

Wie die Ausschüttung des Calcitonins, das ich nur von der Schilddrüse her kenne, die Zellteilung der umgebenden Zellen ankurbeln soll, muss ich mir erst anlesen.
Ich werd den Text von Bonkhoff/Fixemer von 2004 zur Hand nehmen und studieren.

good evening,
Rudolf

[HansiB]

Hallo Freunde,

als Praktiker möchte ich meine eigenen Erfahrungen mit neuroendokriner Entwicklung meines PCa mitteilen.

Mein CGA bei einem schon steigendem PSA von 3,28 unter 3HB am 19.1.06 war über Referenz 131 (< 110) ug/l. Dieser ist am 13.6.06 bei PSA Nadir von 0,6 auf 53,1 gefallen (einfach so) Casodex hatte ich abgesetzt (zufall?). CGA am 10.7.07 bleibt konstant bei 55 (19-98) ug/l, bei einem weiter gestiegenem PSA von 6,99.

CEA war bei einem PSA von 1,18 am 15.12.06 bei 1,4 bei einem PSA von 6,9 am 10.7.07 bei 1,3 (< 4,5) ug/l als Nichtraucher!

NSE 9,49 (< 16,3) ug/l am 19.1.06 bei PSA von 3,28 und bei einem PSA von 6,69 10,52 also alle Marker im Referenzbereich.

Bei uns mit hohem PSA scheint die endokrine Entwicklung kein Problem zu sein, bei meinem PSA über 100 praktisch ohne Medikationschon gar nicht.

Auf Winfrieds CGA, NSE Entwicklung wäre ich gespannt, eher kein Problem?

Bei Freunden mit niederem PSA und hohem CGA und GS ist der PCa durch Hypertermie gut und langfristig therapiert, bei einem anderem der weniger auf die Marker geachtet hat, wurde eine IMRT gemacht. Ich kenne das Ergebnis nicht, ich vermute weniger gut.

Mir reicht es nur an die Wand zu schreiben, schöne Feiertage, Konrad

[WinfriedW]

Die intermittierende HB, soweit ich das verstehe, führt immer wieder in der HB-Pause unter dem Einfluss des Testosteron zu einer Re-Differenzierung von NE-Zellen, ...

Grau ist alle Theorie!

Dr. Leibowitz empfiehlt, beim ersten DHB-Zyklus den PSA-Wert 13 Monate im unmessbaren Bereich zu halten. Mein PSA-Wert stieg bereits nach 6 Monaten wieder an und zwar drastisch. Ich denke, diese Erfahrung werden viele Mitstreiter mit hochmalignen Tumoren machen. Damals hatte ich auch schon 3 Zyklen Taxotere á 75 mg/m² intus. Man hätte vielleicht, zu diesem Zeitpunkt, also sofort als der Anstieg erkennbar war, wieder mit Chomo draufhauen sollen, vielleicht auch nicht nur mit Taxotere. Dazu braucht es einen Onkologen, der mitmacht. Bis ich den fand, waren weitere 6 Monate vergangen und mein PSA-Wert schon wieder bei 20 ng/ml. Behandelt wurde dann wieder nur mit Taxotere und der PSA-Wert ging knapp unter 7 ng/ml - also nix mit unmessbarer Bereich.

Seither bin ich, so sagt man, hormonrefraktär. Dennoch ist derzeit mein Testosteron dank Eligard® im unmessbaren Bereich, also < 0,04 ng/ml. Nun könnte man denken, in dieser Situation bringt der Hormonentzug nichts mehr. Ich unternahm mehrfach den Versuch, das LHRH-Analogon abzusetzen. Nach 5-6 Monaten steigt dann das Testosteron ganz, ganz langsam an. Leider steigt mit dem Testosteron auch mein PSA-Wert und zwar ganz drastisch mit Verdoppelungszeiten < 20 Tagen. Aus diesem Grunde sah ich mich jedes Mal genötigt, ganz schnell wieder Eligard® zu besorgen.

Leider gibt ein niedriger PSA-Wert auch keine Sicherheit, weil der Tumor u. U. neuroendokrin entdifferenziert und sich ohne entsprechenden PSA-Anstieg z.B. in der Leber ausbreitet.

WW

[PeterP]

Hallo Rudolf,
hatte in letzter Zeit leider zu viel um die Ohren, um mich mit mit den Ausführungen von Prof. Bonkoff, wie von Dir vorgeschlagen, auseinander zu setzen.
Da ich aber auch zu den CGA-Betroffenen gehöre, vielleicht ein Hinweis:
Bei mir viel der CGA-Wert von 330 (unter kurzer HB3) und fortdauer mit Eligard nach Chemo und anschl. IMRT auf 100 und ist jetzt 2 Jahre später unter Avodart-Erhaltungstherapie bei 70.
Wie sieht das also mit der Therapieresistenz der NE-Zellen aus ???
Prof. Wenz aus Mannheim, mit Sicherheit einer der führenden Strahlentherapeuten, kam offensichtlich in Erregung bei meiner Frage nach der Strahlenresistenz von NE-Zellen. Er hielt mir einen mindestens 5-minütigen Vortrag, das offenbar immer wieder Dinge übernommen und weiterverbreitet werden, wenn sie einmal in den Raum gestellt worden sind.
Offensichtlich hatte er zumindest nicht ganz unrecht.
Mein Abfall konnte natürlich auch durch die Chemo verursacht sein, aber gegen die sollen die NE-Zellen ja auch resistent sein.
In Ulm wurde mir für das Aufspüren von NET´s die sog. DOPA-PET-CT angeboten. Wurde das bei dem Mann in Deiner Gruppe auch einmal angedacht?
Wenn ich das richtig gelesen habe, haben sich bei ihm offensichtlich neuroendokrine Knochenmetastasen gebildet. Es heist aber, NET´s metastasieren meist in die Weichteile. Müssen wir PCA-Betroffene da umdenken?
Fragen über Fragen, hier scheint noch vieles im Dunkeln zu liegen.

Winfried: Wie verhält es sich mit Deinem CGA-Wert, falls bekannt. Für die NE-Differenzierung dürfte die OP ja die beste Lösung darstellen.

Grüße,
und an Euch alle noch schöne Feiertage!
Peter

[marsjürg]

Hallo,
Günter Feick hat vor einiger Zeit in einem Beitrag darauf hingewiesen, dass man unterscheiden muss zwischen dem kleinzelligen neuroendokrinen Tumor ( pure NE cell tumor ) der äußerst selten ist < 0,1% und sehr aggressiv und neuroendokrinen Tumoranteilen ( fokal NE differentiation ), die häufig auftreten.
NSE und CGA soweit sie mir gemessenen wurden halte ich nicht für sehr aussagefähig und konnte daraus auch keine Schlußfolgerungen ziehen.
Datum NSE ng/ml CGA ng/ml
09/2004 5,5 277
12/04 10,5 291
05/05 - 255
08/05 - 115
09/06 - 127
07/07 11 174
11/07 - 113
02/08 - 111
06/08 8,8 81
09/08 12,0 98
12/08 10,0 -
Bisher wurde keine Therapie gemacht. Bei einer Rebiopsie wurde eine fokale neuroendokrine Differenzierung mit vier CGA positiven Zellen gefunden.

[BurgerH]

Hallo,

im Klinikum Mannheim läuft eine Studie, in der Hormontherapierte besonders auf eine eventuelle neurodendokrine Entwickklung ihres Prostatakrebses beobachtet werden.

Die Studie ist eine reine Beobachtungsstudie und greift nicht in die Behandlung ein. Notwendig ist alle 1/4 Jahr eine Blutentnahme im Klinikum Mannheim.

Interessierte wenden sich an das Studiensekretariat

Frau Simone Zendler
Tel.: +49 621 383-4973
Fax: +49 621 383-1471
E-Mail: simone.zendler@uro.ma.uni-heidelberg.de
Internet: www.klinikum-mannheim.de

Gruß

Hansjörg Burger
Selbsthilfegruppe Prostatakrebs Rhein-Neckar e.V.

[HansiB]

Hallo Hans-Jörg,

nur beobachten ohne Therapie, die Frage ist wieviele 1/4 Jahre schaffen wir noch? Kann man Blutentnahme auch evtl. daheim machen?

Ganz uninteressant ist die Sache nicht, nur wenn "massive" Therapien kämen, wäre das weniger für mich.

Gruß Konrad

[HansiB]

Hallo Peter,

warum sollte "Für die NE-Differenzierung dürfte die OP ja die beste Lösung darstellen." Gerade PCaler mit von Anfang an neuroendokrinen Problemen, werden mit niederem PSA oft operiert, wie geht es denen nach mehreren Jahren. Warum sollten die aggressiven Krebszellen NUR in der Prostata sein und nicht zirkulieren?
Gerade die 2 die ich kenne waren nicht operiert und mit gutem Erfolg therapiert. Auch Winfried ist operiert, was hat ihm das gebracht, so einfach ist die Sache nicht. Gegen Malignität bei uns mit weitem Fortschritt, von Anfang an ist doch anscheinend kein Kraut gewachsen.

Hallo Winfried, ich würde mich mit Freund Sepp in verbindung setzen, mit seiner großen Erfahrung mit Schwerstbetroffenen. Er hat auch gerade einen solchen "Kandidaten. Er geht auch für mich, als Einziger, auf meine Fragen ein.

Gruß Konrad

[BurgerH]

Hallo Konrad,

die Studie ist nur geöffnet für Betroffenen, die unter einer laufenden Hormonblockade (Hormontherapie) stehen.

Gruß

Hansjörg

[RuStra]

Yuan-Papier 2007: Neuroendocrine-like prostate cancer cells

Hallo Rudolf,
hatte in letzter Zeit leider zu viel um die Ohren, um mich mit mit den Ausführungen von Prof. Bonkoff, wie von Dir vorgeschlagen, auseinander zu setzen.
Da ich aber auch zu den CGA-Betroffenen gehöre, vielleicht ein Hinweis:
Bei mir viel der CGA-Wert von 330 (unter kurzer HB3) und fortdauer mit Eligard nach Chemo und anschl. IMRT auf 100 und ist jetzt 2 Jahre später unter Avodart-Erhaltungstherapie bei 70.
Wie sieht das also mit der Therapieresistenz der NE-Zellen aus ???
Prof. Wenz aus Mannheim, mit Sicherheit einer der führenden Strahlentherapeuten, kam offensichtlich in Erregung bei meiner Frage nach der Strahlenresistenz von NE-Zellen. Er hielt mir einen mindestens 5-minütigen Vortrag, das offenbar immer wieder Dinge übernommen und weiterverbreitet werden, wenn sie einmal in den Raum gestellt worden sind.
Offensichtlich hatte er zumindest nicht ganz unrecht.

Wenn Prof.Wenz Recht hat, indem er tatsächlich NE-PK-Zellen in den Strahlentod schicken kann, dann wäre die Frage, wie macht er das?
Das Argument, dass NE-PK-Zellen strahlenresistent seien, kommt daher, dass diese Zellen die Apoptose abgeschaltet haben, insofern einer oxidativen Vernichtung nicht mehr zugänglich sind. Messbar auch am Bcl-2, das in NE-PK-Zellen häufig auftritt.
Ich schätze, dass wir erstmal wahrnemen müssen, dass es viele Zwischenformen von PK-Zellen gibt und dass das schiere Ausmass der Bcl-2-expression bzw. der genaue Grad der Umschaltung auf NE-Metabolismus darüber entscheidet, was an oxidativer Vernichtung noch geht und was nicht.


Das Problem ist, dass nach wie vor viel Unklarheit über NE-Zellen beim PK herrscht. Ich habe wie gesagt aus gegebenem Anlass einiges recherchiert und möchte hier vor allem auf einen im fulltext runterladbaren Artikel aus
2007 hinweisen - ich nenne es das Yuan-Papier, und damit argumentieren.

Ta-Chun Yuan, Suresh Veeramani and Ming-Fong Lin:
Neuroendocrine-like prostate cancer cells: neuroendocrine transdifferentiation of prostate adenocarcinoma cells

Um bei Bonkhoff anzufangen, der hat noch 1998 gemeint, die NE-Zellen beim PK würden aus Stammzellen kommen. Dann aber seine Meinung geändert, s. das Papier aus 2004, in dem er sagt:

Vielmehr entstehen sie über einen Prozess der intermediären Differenzierung aus exokrinen (PSA-positiven) Tumorzellen.
Innerhalb der NE-Foci finden sich nämlich gehäuft intermediär differenzierte Tumorzellen, die sowohl exokrine als auch endokrine Eigenschaften aufweisen und somit als unmittelbare Vorläufer der NE-Tumorzellen angesehen werden können [5, 6, 8].

Also die genauere Untersuchung von NE-Knoten in PK-Tumoren hats offenbar gebracht.
Die These der Entstehung aus PSA-positiven Tumorzellen und des Auftretens von Zwischenformen hat ja, wie wir seit langem wissen, auch die schöne Seite, dass sich unter anderen Bedingungen diese Transformation auch wieder zurückbildet bzw. zurückentwickelt. Wenn unter Androgenentzug sich die NE-PK-Zellen herausbilden, dann bilden sie sich unter Androgengabe wieder zurück.


Yuan et al. gehen nun weiter.
Wie man an der Überschrift sieht, reden sie nicht mehr einfach von NE-Zellen im PK, sondern führen den terminus "Neuroendocrine-like" ein. Sie schlagen vor, wie gesagt seit einem Jahr, die im Laufe eines PK-Progesses immer wieder auftretende NE-Entartung als "NE-like PCa cells" anzusehen und nicht länger als "NE-cells".
Man sieht schon an dem Vergleich der normalen, physiologischen NE-Zellen und den im Laufe des PK-Progresses sich herausbildenden NE-ähnlichen Zellen, dass es Gemeinsamkeiten, aber auch Unterschiede gibt.
Hier die Tabelle auf S.2 des Papieres:

Table 1 Comparison of
normal neuroendocrine (NE) and
NE-like prostate cancer (PCa) cells in prostate

Similarities

Lack of AR and PSA expression
Autocrine/paracrine effects
Non/low-proliferative activity
Neuron-like morphology
Expression of NE markers
NSE
CgA
CgB
Serotonin
PTHrP
NT
Bombesin

Dissimilarities (normal NE versus NE-like PCa cells)

Expression of basal cell markers versus luminal secretory cell markers
Non-aggressive versus highly aggressive
No Bcl-2 expression versus Elevated Bcl-2 expression
No AMACR expression versus AMACR expression

NSE, neuron-specific enolase;
CgA, chromogranin A;
CgB, chromogranin B;
PTHrP, parathyroid hormone-related protein;
NT, neurotensin;
Bcl-2, B cell lymphoma protein 2;
AMACR, a-methylacyl-CoA racemase.

Man kann glaube ich schon hier ein paar Konsequenzen ziehen bzgl. unserer bisherigen Redweise über "NE-Zellen" und "neuroendokrine Entartung" (hast du dein CGA gemessen ??? hiess es ja immer):

Es geht nicht um die Frage, wieviel NE-Zellen habe ich,
sondern um die Frage, wieviel Prozesse zur Transformation von androgen-sensiblen PK-Zellen hin zu NE-ähnlichen Zellen habe ich am Laufen?

Es geht weniger um die Abschätzung, habe ich im Primärtumor schon so und soviele entartete, hormon-insensible Zellen (feststellbar durch die Reaktion bei einer HB), sondern um die Abschätzung metastasierender, hormon-insensibler Prozesse und die Abschätzung der Möglchkeiten, diese metastasierenden Zellen wieder zurück in die Androgen-Regulation zu bekommen. Denn:

S.533:

NE differentiation can be seen in the bone metastatic lesion but not within the primary tumor foci, suggesting the occurrence
of transdifferentiation process in metastatic PCa cells (Cheville et al. 2002, Roudier et al. 2003).

Also in Knochenmetastasierungen kann man NE Differenzierung beobachten, aber nicht in den primären Tumor-Herden.

Wenn ich also bei einer initialen HB nicht so toll den Unmessbar-Nadir erreiche, heisst das weniger, dass die HB nicht wirkt, als dass bereits metastatische Aktivität da ist. Und die HB wirkt durchaus, einmal positiv, nämlich auf die hormonsensitiven PK-Zellen, aber zum anderen als Antrieb zur weiteren Transformation in Richtung NE-Ähnlichkeit.
Denn das ist Crux, die Warnungen von Leibowitz klingen uns seit Jahren in den Ohren:

S.534:

Consistent to clinical observations, data from in vitro and in vivo
studies collectively support the notion that androgen depletion induces transdifferentiation of AS adenocarcinoma cells to become NE-like cells in PCa lesions

Also, der Androgenentzug induziert das Entstehen von NE-ähnlichen Zellen aus Androgen-Sensitiven (AS) Zellen heraus.

Jetzt wieder Peter:

Mein Abfall konnte natürlich auch durch die Chemo verursacht sein, aber gegen die sollen die NE-Zellen ja auch resistent sein.

Wenn ich mir die Fülle von NE-Markern anschaue, die möglich sind, und in Deiner PK-Geschichte vor allem das CGA gemessen wurde, dann nehme ich an, dass Du zwar mit Deiner HB die NE-Differenzierung massiv angestossen hast, dass aber gleichwohl diese NE-ähnlichen Zellen noch nicht vollständig auf die Apoptose verzichtet haben, sodass man mit oxidativen Massnahmen noch viele erwischen konnte. Per Radiatio in der Prostata und Umgebung, die anderen Herde konnten nicht bestrahlt werden und haben sich wohl auch der Chemo-Behandlung weitgehend entzogen.

Nun hast Du ja Anfang 2008 die HB abgesetzt. Das dürfte allein die NE-like Zellen zum Rückzug bewegt haben, den CGA-Wert auch, ich sehe aber in Deiner PKG keinen Messwert.
Interessant finde ich die Testosteron-Substitution aufgrund des nachgewiesenen mAR. Aber wieso hat das von Februar bis August gedauert, dass Testo wieder im Norm-Bereich ankam? Ich dachte, die Substitution soll ja gerade für mehr Schnelligkeit im Wiederaufbau eines physiologischen T-Spiegels sorgen? Weil eben bekannt ist, dass im Super-Niedrig-Bereich das T selbst wachstumsfördernd ist.

Interessant in diesem Zusammenhang, was in dem Yuan-Papier zur Rolle der vom DHT und von Casodex zu lesen ist:

S.534:

This NE transdifferentiation induced by steroid-reduced (SR) medium is reversed by the addition of DHT.
Conversely, Casodex, an androgen antagonist, can compete out DHT effect and restore NE
transdifferentiation.

Also, in Bezug auf die NE-Entwicklung sind Androgene, ist DHT, gut, weil es die Transformation rückgängig macht.
Aber Casodex schlecht, weil es das verhindert.
Schluck ...

In Ulm wurde mir für das Aufspüren von NET´s die sog. DOPA-PET-CT angeboten. Wurde das bei dem Mann in Deiner Gruppe auch einmal angedacht?

Ich habe auf der entsprechenden Ulmer Seite dieses zur Erklärung gefunden:

Zur Darstellung der Verteilung von neuroendokrinen Tumoren mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) wird ein mit dem Positronenstrahler F-18 (physikalische Halbwertszeit 110min) markierter Traubenzucker (F-18-Fluordeoxyglukose: F-18-FDG) und seit neuestem auf Grund einer spezifischeren Darstellung ein Aminprekursor (F-18-DOPA) eingesetzt. Mit F-18-DOPA nutzt man die biologische Eigenschaft neuroendokriner Tumore vermehrt biogene Amine aufzunehmen und dann in spezifischen intrazellulären Speichern (Vesikeln) anzureichern

Das ist interessant, verweist es doch darauf, dass bei der aggressiven NE-like-Entwicklung vermehrter Glucose-Stoffwechsel ins Spiel kommt, der ja bekannterweise beim "normalen" PK nicht so die Rolle spielt.
Dazu habe ich noch dieses Papier gefunden, ebenfalls dank Open Access im fulltext runterladbar:

FDG PET-CT demonstration of metastatic neuroendocrine tumor of prostate

Es ist klar, dass wir hier wieder die Coy-Diskussion haben, s. dort.

Was den Scan des Kollegen aus meiner Gruppe betrifft, habe ich schon berichtet, dass das ein Somatostatin-Rezeptor-Szinti war und dass dadurch auch Knochen- und LK-Mets sichtbar gemacht wurden. Somatostatin ist ja auch eins der Sekretions-Produkte von NE-Zellen.
Vielleicht war das bei Dir genauso, aber in dem o.a. FDG-PET-CT-Papier wird ja hervorgehoben, dass durch andere bildgebende Verfahren (CT, Knochen-Szinti) nur 2 Monate vorher nix zu sehen war. Man sollte also im Wege der metastatischen Entwicklung die Frage des Einsatzes von Glucose-Stoffwechsel-Anreicherungen nicht unbedingt vom PSA abhängig machen: Wenn eine NE-Entwicklung am Laufen ist, kann schon ein heftiger Glucose-Durst der NE-Mets eingesetzt haben.

Wenn ich das richtig gelesen habe, haben sich bei ihm offensichtlich neuroendokrine Knochenmetastasen gebildet. Es heist aber, NET´s metastasieren meist in die Weichteile. Müssen wir PCA-Betroffene da umdenken?

Ja, auch wenn hauptsächlich bei Leber-und sonstigen viszeralen Mets die NE-Entwicklung verantwortlich ist, bei Knochen-Mets läuft das auch.

Fragen über Fragen, hier scheint noch vieles im Dunkeln zu liegen.

und wie!
im Yuan-Papier heisst es gleich im abstract:

However, the origin of those NE-like cells in prostate cancer (PCa) lesions and the underlying molecular mechanism of enrichment remain an enigma.

Also, noch ein Rätsel. Sowohl woher es kommt als auch wies genau passiert.
Mich selbst z.B. irritiert ziemlich, dass sich NE-like Zellen von normalen NE-Zellen durch die Sekretion von AMACR unterscheiden. Das ist ein Enzym der Fettsäure-Oxidation. Wenn niedrig, dann nix gut. S.Coy, der die Achillesferse der aggressiven Krebszellen dadurch beschreibt, dass sie einerseits Glucose-abhängig sind und andererseits die Fettsäure-Oxidation nicht mehr können. Also Kohlenhydrat-Entzug und Fettsäuren jede Menge.
Aber nun kommen da die NE-Ähnlichen im PK-Progress daher und signalisieren: Ätsch, ich kann wieder FS-Oxidation ! Wie soll man das denn verstehen ?!

Winfried: Wie verhält es sich mit Deinem CGA-Wert, falls bekannt. Für die NE-Differenzierung dürfte die OP ja die beste Lösung darstellen.

Grüße,
und an Euch alle noch schöne Feiertage!
Peter

[RuStra]

NE-Zell-Produkte aktiviert NF-kappaB

Hallo Fortgeschrittene,

wir wissen ja, dass die neuroendokrine Entartung beim PK eine ganz besondere Gefahr darstellt

Hier noch ein gefundenes Papier, leider nur im Abstract:

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Cancer Res. 2008 Aug 15;68(16):6762-9

The nuclear factor-kappaB pathway controls the progression of prostate cancer to androgen-independent growth.

Jin RJ, Lho Y, Connelly L, Wang Y, Yu X, Saint Jean L, Case TC, Ellwood-Yen K, Sawyers CL, Bhowmick NA, Blackwell TS, Yull FE, Matusik RJ.
Vanderbilt Prostate Cancer Center and Department of Urologic Surgery, Vanderbilt University Medical Center, A1329 MCN, 1161 21st Avenue South, Nashville, TN 37232-2765, USA.

Typically, the initial response of a prostate cancer patient to androgen ablation therapy is regression of the disease. However, the tumor will progress to an "androgen-independent" stage that results in renewed growth and spread of the cancer.

Both nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) expression and neuroendocrine differentiation predict poor prognosis, but their precise contribution to prostate cancer progression is unknown.

This report shows that secretory proteins from neuroendocrine cells will activate the NF-kappaB pathway in LNCaP cells, resulting in increased levels of active androgen receptor (AR). By blocking NF-kappaB signaling in vitro, AR activation is inhibited.

In addition, the continuous activation of NF-kappaB signaling in vivo by the absence of the IkappaBalpha inhibitor prevents regression of the prostate after castration by sustaining high levels of nuclear AR and maintaining differentiated function and continued proliferation of the epithelium.
Furthermore, the NF-kappaB pathway was activated in the ARR(2)PB-myc-PAI (Hi-myc) mouse prostate by cross-breeding into a IkappaBalpha(+/-) haploid insufficient line. After castration, the mouse prostate cancer continued to proliferate.

These results indicate that activation of NF-kappaB is sufficient to maintain androgen-independent growth of prostate and prostate cancer by regulating AR action. Thus, the NF-kappaB pathway may be a potential target for therapy against androgen-independent prostate cancer.

PMID: 18701501 [PubMed - indexed for MEDLINE]

++++++++++++++++++++++++++++

Einmal mehr wird der anti-inflammatorische Ansatz bestätigt, Reichle lässt grüßen, auch bei neuroendokriner Entartung:
Für die Frage der Verhinderung der Androgenresistenz ist also das BLOCKEN des NF-kappaB-Signalweges eine ursächliche Therapie. Schafft man da, werden auch die Androgen-Rezeptoren nicht hochgeschaltet.

[RuStra]

Bombesin kann man bekämpfen

Hier noch ein gefundenes Papier, leider nur im Abstract:

dto., auch dieses Papier nicht im fulltext, aber ebenso interessant im Zusammenhang mit der Frage, was tun bei neuroendokriner Entartung.

Eines der Produkte, die NE-Zellen ausschütten, ist Bombesin.

+++++++++++++++++++++++++++++++++++++

Horm Metab Res. 2008 Nov;40(11):772-8. Epub 2008 Aug 22

Modulation of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase expression by bombesin: a possible mechanism for glucocorticoid resistance in androgen independent prostate cancer.

Lee JG, Ge R, Hardy DO, Leong K, Nanus DM, Hardy MP, Shen R.

1Department of Urology, Urological Oncology laboratory, Weill Medical College of Cornell University, New York, USA.

Treatment with glucocorticoids is one of a limited number of options for androgen independent prostate cancer.

Neuroendocrine differentiation has been shown to contribute to androgen-independent prostate cancer progression. To study the potential link between neuroendocrine differentiation and the glucocorticoid action, we investigated the effects of the product of neuroendocrine differentiation - bombesin on glucocorticoid metabolizing enzymes - 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases in PC-3 cells.

Our Western analysis, RT-PCR, and activity assays demonstrate that while 18-hour exposure to bombesin reduces 11beta-hydroxy-steroid dehydrogenases-1 profiles (activities 25% less, protein level 29% lower, mRNA levels 45% lower), contrarily it increases 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases-2 profiles (activities 34%, protein levels 100%, mRNA levels 120%).

Blockade bombesin action with bombesin receptor antagonists and the enzyme degrading bombesin prevented these changes, suggesting the observed modulations were bombesin receptor-specific.

In addition, bombesin increased the amounts of interleukin-8 and mRNA of vascular endothelial growth factor receptor 2, which were lowered in the presence of cortisol, suggesting that neuropeptide blockade may extend the benefits of glucocorticoids in treating androgen-independent prostate cancer.

PMID: 18726827 [PubMed - in process]
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Dies wäre also ein Tipp, wie man die Wirkung von Cortisol in der PK-Therapie verbessern könnte.

Zum Verständnis: Es gibt im Stoffwechsel der Steroide sowohl das CytochromP450-Enzym-System als auch die HSD-Familie, Hydroxosteroid-Dehydrogenasen.
Die HSD-Familie sollte für jeden, der HB kennt oder machen will und schon mal was von DHT oder der 5-alpha-Reduktase gehört hat, interessant sein: Denn im Testosteron-Stoffwechsel ist es eine HSD, und zwar die 17beta-HSD, die zusammen mit der 5-alpha-Reduktase die Produktion von DHT ermöglicht, OHNE dass Testosteron im Spiel ist! Der Weg ist Androstendion==>5AR==>5alphaAndrostan==>17betaHSD==>DHT. Besonders witzig, dass die 17betaHSD auch die Rückumwandlung katalysieren kann.

Hier aber gehts um das 11beta-HSD, das 2 Isoformen hat 11beta-HSD1 und 2, das offenbar durchs Bombesin vernichtet wird, sodass die Synthese von Glucocorticoiden nicht mehr richtig läuft. Falls ichs nicht falsch verstanden habe.

Bombesin jedenfalls schraubt die Aktivität der ersten Isoform runter, während es die zweite Isoform hochschraubt.
Ausserdem regelt es die mRNA des VEGF-Rezeptor hoch, eines hässlichen Bekannten, sowie Interleukin-8.

grüsse,
Rudolf

[knut.krueger]

Hallo Rudolf,

damit wäre die Schwerionenbestrahlung prädestiniert gegen NE-PK-Zellen, da sie überwiegend DNA-Doppelbrüche erzeugt.

Gruß Knut.fficeffice" />

[RuStra]

Grau ist alle Theorie!

stimmt, aber verloren ist die Praxis, wenn sie nicht mit ner Idee daherkommt.

Dr. Leibowitz empfiehlt, beim ersten DHB-Zyklus den PSA-Wert 13 Monate im unmessbaren Bereich zu halten. Mein PSA-Wert stieg bereits nach 6 Monaten wieder an und zwar drastisch.

Das waren aber keine NE-Zellen, die machen sich ja gerade nicht durch PSA-Expression bemerkbar. Vermutlich waren das diejenigen hormon-sensitiven PK-Zellen, die sich von der endokrinologischen Androgen-Versorgung abgekoppelt haben und sich ihre Androgen selbst machten.
Gleichwohl werden NE-ähnliche Differenzierungen da schon angstossen worden sein.

Ich denke, diese Erfahrung werden viele Mitstreiter mit hochmalignen Tumoren machen. Damals hatte ich auch schon 3 Zyklen Taxotere á 75 mg/m² intus. Man hätte vielleicht, zu diesem Zeitpunkt, also sofort als der Anstieg erkennbar war, wieder mit Chomo draufhauen sollen, vielleicht auch nicht nur mit Taxotere. Dazu braucht es einen Onkologen, der mitmacht. Bis ich den fand, waren weitere 6 Monate vergangen und mein PSA-Wert schon wieder bei 20 ng/ml. Behandelt wurde dann wieder nur mit Taxotere und der PSA-Wert ging knapp unter 7 ng/ml - also nix mit unmessbarer Bereich.

ja, das ist das Elend, wie irgendwelche Therapie-Ideen in die ärztliche Praxis bekommen? aber bei dem Druck, dem du ausgesetzt warst und jetzt erst recht ausgesetzt bist, ist die unzureichend erscheinende Behandlung kein Wunder. die zeit ist schlicht nicht da, alles hin und her zu wälzen, und dann auch noch eine passende therapie-praxis zu finden

Seither bin ich, so sagt man, hormonrefraktär. Dennoch ist derzeit mein Testosteron dank Eligard® im unmessbaren Bereich, also < 0,04 ng/ml. Nun könnte man denken, in dieser Situation bringt der Hormonentzug nichts mehr. Ich unternahm mehrfach den Versuch, das LHRH-Analogon abzusetzen. Nach 5-6 Monaten steigt dann das Testosteron ganz, ganz langsam an. Leider steigt mit dem Testosteron auch mein PSA-Wert und zwar ganz drastisch mit Verdoppelungszeiten < 20 Tagen. Aus diesem Grunde sah ich mich jedes Mal genötigt, ganz schnell wieder Eligard® zu besorgen.

ja, man greift dann zur LHRH- oder Antiandrogen-Rettung, und weiss nicht, was man damit anrichtet. gerade das ganz, ganz langsame Testo-Ansteigen ist ja das Problem, damit wird PK-Wachstum, wenn auch androgen-sensitives, gefördert.

Und dass Testo im unmessbaren Bereich ist, mag ja als Einzel-Messwert schön sein, die Frage ist nur, ob das in deine Gesamt-Situation reinpasst und ob nicht eher das Gegenteil, hohes bis sehr hohes Testo, hilfreich wäre.

Leider gibt ein niedriger PSA-Wert auch keine Sicherheit, weil der Tumor u. U. neuroendokrin entdifferenziert und sich ohne entsprechenden PSA-Anstieg z.B. in der Leber ausbreitet.
WW

und das scheint im wesentlichen im Wege des Androgen-Entzugs zustande zu kommen.

Nun aber hast du Lebermetastasen und gehst dagen vor mit Carboplatin und Etopsid. Ich weiss, dass das bei NE-Zellen immer eingesetzt wird, zucke aber nach wie vor zurück, wenn ich die Nebenwirkungen sehe.

Weisst Du ausser dem NSE-Wert keine weiteren Kennzeichen deiner NE-Zellen? Die CGA-Entwicklung während deiner 3 Jahre dauernden Therapie hast glaube ich auch nicht dokumentiert? Lese in deiner PKG jedenfalls nix.

Wenn die ne Leberbisopsie gemacht haben, müssten doch viel mehr Merkmale dieser Tumore nachweisbar sein als bloss das NSE.
Falls Bombesin, s. dazu den eben geposteten Artikel.

Lieber Winfried, ich werde mich weiter kümmern um das NE-Problem, auch für NE-Lebermetastasen müssen wir eine Antwort finden. Wenn diese Antwort in der Reduzierung der Nebenwirkungen der Platin-Derivate (angeblich ist die dritte Generation Oxaliplatin ja besser) bei gleichzeitiger Wirkung gg. NE-Tumore liegt, solls mir recht sein.
Aber mir macht eigentlich mehr Hoffnung, dass die PK-NE-Zellen definitiv keine NE-Tumore sind, sondern aus PSA-positiven, androgen-sensitiven PK-Zellen entstanden und in diese rückverwandelbar. Ausserdem offenbar mit der Achillesferse der Glucose-Abhängigkeit ausgestattet, an der man sie packen kann. Hierbei geht es nicht um Hungern, sondern um Ernährungs-Umstellung.

Mal ganz abgesehen davon, dass die gesamte Stoffwechsel-Entgleisung transformierter Zellen und erst recht die der NE-Zellen eine Antwort benötigen. In dem Yuan-Papier von 2007 (s. dort) wird für mich zum ersten Mal ein molekularbiologisches Bild gezeichnet, auf welchen Signalwegen die NE-Differenzierung stattfindet.
Schon 1 Jahr vorher hat die gleiche Gruppe von Biochemikern von der US-Uni von Nebraska nachgezeichnet, wie die HB die NE-Differenzierung antreibt, Titel der Veröffentlichung ist

Androgen deprivation induces human prostate epithelial neuroendocrine
differentiation of androgen-sensitive LNCaP cells -

also
Androgen-Entzug induziert neuroendokrine Differenzierung im menschlichen Prostata-Epithel von androgen-sensitiven LNCaP Zellen

In diesem Papier steht:

In an androgen-depleted environment, androgensensitive PCa cells express an elevated level of RPTPa, which increases the specific activity of c-Src tyrosine kinase that leads to the activation of the MEK/ERK cascade. It results in the activation of gene expression to facilitate the alternation of phenotype and to upregulate the expression of several NE markers including NSE, CgA, CgB, NT, and PTHrP. Therefore, under androgen-deprived conditions, androgen-sensitive PCa cells undergo transdifferentiation into NE-like cells which secrete growth factors to stimulate the androgen-independent growth and PSA secretion of adjacent PCa cells.

Die Familie der Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTP) wird also durch Androgenentzug aufgescheucht, speziell der Rezeptor-PTP-alpha,
der wiederum Tyrosin-Kinasen aktiviert,
die eine MEK/ERK-Kaskade auslösen, die schliesslich
im Zellkern per spezifischer Gen-Expression zu einer Änderung des Phänotyps der Zelle führt, die dann diese tollen NE-Produkte herstellt.

Wie kann diese Kette durchbrochen, gehemmt werden?
Auch da gabs in diesem Papier von 2006 schon Anworten drauf, dort nachlesbar.

Unser Problem: Wir diskutieren viel zu wenig und haben beispielsweise dieses schon 2 Jahre alte Yuan-papier absolut nicht wahrgenommen.


bis dann,
Rudolf

[HansiB]

Hallo Freunde,

Wenn Prof.Wenz Recht hat, indem er tatsächlich NE-PK-Zellen in den Strahlentod schicken kann, dann wäre die Frage, wie macht er das?

Das halte ich für Wunschdenken, bei unserem sehr weiten aPCa-Fortschritt. Was will er da bestrahlen, meinen ganzen Körper. Bei anderen nur die sichtbaren Metastasen, was ist mit den noch nicht sichtbaren, wachsenden? Die evtl. gerade in der Strahlenperipherie noch agressiver werden und sich stärker ausbreiten? Wir kennen Forumsfreunde, die bestrahlt, den "Heilversprechen" glaubten, gar keinen Vorteil hatten.

Genau wie bei einem Vortrag bei Krebsfrauen, bei dem ich den vortragenden Prof. fragte, der Lebermetastasen operiert, was ist mit den nicht sichtbaren nicht wegoperierten kleinen Metastasen? Deshalb werden die Patienten nicht so alt, war die Antwort. Auf gut Deutsch, die OP bringt evtl. auch nur bedingt, eine kurze Zeit was.

Auch da wäre eine systemische Hoch-Immuntherapie überlegenswert.

Gruß Konrad