Peiswertes Avastin hilft angeblich nicht bei hormonrefraktären PC!

[PeterP]

Liebe Mitstreiter,

wenn man den derzeitigen Hick-Hack um die Medikamente Avastin von Roche und Lucentis von Novartis beobachtet, wobei Novartis 33% des Roche-Kapitals hält, sollte man sich mit diesen Dingen etwas kritischer auseinandersetzen.
Immerhin kostet Lucentis über 20 mal mehr als Avastin und verspricht allein in der Behandlung der altersbedingten Makular Degeneration geradezu gigantische Gewinne.

Bekommen da die jüngsten Veröffentlichungen von negativ verlaufenen Patientenstudien nicht ein gewisses "Geschmäckle"?

Betrachten wir uns einmal die Studien genauer:

- Es wurden austherapierte "End.Stage"-Männer rekrutiert. Mehr als 60% der Patienten waren älter als 65 Jahre und nur 47% hatten eine mehr als 30% Wahrscheinlichkeit, nach 2 Jahren noch zu leben.

- Kelly und seine Kollegen verglichen Docetaxel, Prednison und Placebo mit Docetaxel 75 mg/m2 IV, 5 mg Prednison und Bevacizumab IV 15 mg / kg im Zyklus von 3 Wochen.

- Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Im Avastin-Arm wurden median 22,6 Monate gegenüber 21,5 Monate ohne erreicht. Das scheint wenig.

Was aber dabei nicht berücksichtigt wird, sind folgende Fakten:

- Die Standardvariante mit voller Dosis alle 3 Wochen ist für eine solche Patientengruppe geradezu ein Desaster. Es hätte unbedingt die Low-Dose-Variante angewendet werden müssen.
(In der Phase II Studie waren kaum noch Leute übrig. Entweder aus eigener Intuition ausgetreten, oder vom eigenen Arzt abgezogen, oder auch schon verstorben. Was sollen solche Studien?)
In dem Avastin-Arm traten verständlicherweise die höheren Nebenwirkungen auf, was noch mehr Zweifel an dieser Hoch-Dosis-Verabreichung aufwirft.

- Die Zeit zum Progress nach der Behandlung bertrug im Avastin-Arm 9,9 Monate gegenüber 7,5 im anderen. Dieser Aspekt fand gar keine Beachtung, obwohl hier ein eindeutiger Vorteil zu erkennen ist.

Zur Erinnerung: Auch Taxotere hatte lediglich ca. 2 Monate Überlebensvorteil in seiner Studie erbracht und wurde dafür in den Himmel gelobt!

Fazit: Der effektive Nutzen einer Therapie oder eines Medikamentes hängt immer vom Stadium und dem Zustand des Patienten, von seiner fachgerechten und sinnvollen Anwendung und der exakten Verlaufskontrolle ab. Lassen wir uns also nicht ins Bockshorn jagen.

Und am Ende taucht wieder die Frage auf: Ist Avastin einfach zu billig für unsere Krebsbehandlung?

Grüße an alle Mitstreiter der AUPK-Front,
Peter

[LowRoad]

Hallo Peter,
schau Dir mal Dr. Mark Scholz's lecture on "Treating Advanced Prostate Cancer" an.

[PeterP]

Lieber LowRoad,
danke für den Hinweis, manchmal steigert man sich zu sehr in eine Sache hinein! Mir kamen diese Vorgänge sehr merkwürdig vor.
Grüße,
Peter

[Daniel Schmidt]

1. Avastin ist nicht billig. Avastin ist sehr teuer. Der Umsatz von Avastin allein in den USA hat im Jahre 2006 ca. 6 Milliarden Dollar ausgemacht. Lucentis ist sicherlich teuer, aber Lucentis ist einfach teuer "gemacht", es hätte genauso billig, wie Avastin sein können. Lediglich die Firma wollte damit Maximalgewinn machen, so dass das Medikament so teuer geworden ist.

2. Avastin hat nur einen Vorteil hinsichtlich Progressionsfreiheit gebracht, keinen Überlebensgewinn. Ein Medikament wird erst dann in der metastasierten Situation zugelassen, wenn ein relevanter Endpunkt durch das Medikament verändert wird. Ob der PSA mit Avastin 2 Monate später als ohne Avastin steigt, bedeutet für den Patienten nicht zwangweise auch einen klinischen Nutzen. Es müssen andere Endpunkte durch das Avastin beeinflusst werden, wie Gesamtüberleben, Schmerzen, Lebensqualität, usw.

3. Die Standardvariante mit Volldosis-Taxotere ist die anerkannte, effektive Therapie beim metastasierten Stadium und keine "Desaster". Ich darf Sie daran erinnern, dass in der Docetaxel-Zulassungsstudie lediglich im Volldosis-3-Wochen-Arm ein Überlebensvorteil gezeigt werden konnte. Der Arm mit der wöchentlichen Taxotere-Gabe lief schlecht, die Chemotherapie hat keinen Überlebensvorteil gebracht.

Avastin ist sicherlich nicht zu billig für die Behandlung von Prostatakrebs. Avastin ist einfach nicht effektiv genug.
Dieses Problem ist auch bei anderen Tumoren aufgetaucht, wo Avastin nur minimale Vorteile zeigen konnte, so z.B. beim metastasiertem Mammakarzinom oder Bronchialkarzinom, so dass die Zulassungen dort zurückgezogen bzw. fehlen.

[hartmuth]

3. Die Standardvariante mit Volldosis-Taxotere ist die anerkannte, effektive Therapie beim metastasierten Stadium und keine "Desaster". Ich darf Sie daran erinnern, dass in der Docetaxel-Zulassungsstudie lediglich im Volldosis-3-Wochen-Arm ein Überlebensvorteil gezeigt werden konnte. Der Arm mit der wöchentlichen Taxotere-Gabe lief schlecht, die Chemotherapie hat keinen Überlebensvorteil gebracht.

Dieser Behauptung bin ich schon mal anhand der Taxotere-Studie näher auf den Grund gegangen und habe ihre Undifferenziertheit kritisiert. Die Behauptung in dieser Allgemeinheit ist falsch und wird durch Wiederholung nichtbesser. Ich hatte damals auf eine Replik gehofft. Vielleicht kommt sie jetzt.
Gruß
Hartmut

[Daniel Schmidt]

Dieser Behauptung bin ich schon mal anhand der Taxotere-Studie näher auf den Grund gegangen und habe ihre Undifferenziertheit kritisiert. Die Behauptung in dieser Allgemeinheit ist falsch und wird durch Wiederholung nichtbesser. Ich hatte damals auf eine Replik gehofft. Vielleicht kommt sie jetzt.
Gruß
Hartmut

Netter Versuch, aber:
Solche Subgruppenanalysen sind retrospektive Analysen und aufgrund der mangelnden Power nicht aussagekräftig.

Die wöchentliche Gabe kann auch sinnvoll sein, vor allem bei Patienten mit wenig Tumorlast. Jedoch darf man auch nicht vergessen, dass Patienten mit wenig Tumorlast (und wenig PSA) nicht zwingend auch direkt einer Chemotherapie zugeführt werden müssen.
Beispiel:
Wir haben 2 Patienten, jeweils mit PSA 15 und hormonrefraktäre Prostatakarzinome.
Patient A wird mit wöchentlich Taxotere gleich behandelt, lebt 20 Monate und stirbt erst dann an seinem Tumor. Überleben mit Chemotherapie: 20 Monate.
Patient B wird erstmal nicht behandelt, man wartet es einfach ab und behandelt erst ab einem höheren Wert, z.B. PSA 100 oder er Schmerzen kriegt. Diesen Wert oder die Schmerzen erreicht der Patient nach 4 Monaten ohne Behandlung, wird dann mit 3wöchentlich Taxotere behandelt und stirbt 16 Monate später. Überleben mit Chemotherapie: 16 Monate.
ABER...
Patient B hat noch 4 weitere Monate ohne jegliche Behandlung gelebt, bloss werden diese 4 Monate nicht draufgezählt, weil man ja bei jeder Chemotherapiestudie das Überleben AB THERAPIEBEGINN zählt.

Sehen Sie das Problem mit solchen Subgruppenanalysen?
Jetzt dürfen Sie sich überlegen was besser ist:
20 Monate Überleben und Chemotherapie gleich von Anfang an (und damit auch alle Nebenwirkungen der Chemotherapie und der weiteren Behandlungen, die ihr folgen) oder 4 Monate nichts tun (Jamaica-Reise?) und dann 16 Monate Überleben mit einem verspäteten Therapiebeginn?
Vergessen darf man die "Gesamttherapiezeit" keinesfalls. Nach Taxotere ist noch lange nicht Feierabend, sondern es folgen noch Mitoxantron, Carboplatin/Etoposid, Estramustin, Fluconazol, usw.
Ein Patient, der gleich mit Chemo anfängt, hat erfahrungsgemäss eine längere Therapiezeit auch vor sich.

In der Onkologie ist es üblich bei palliativen, asymptomatischen Patienten erst bis zu den Beschwerden oder einer klaren Krankheitsdynamik zu warten, ehe man mit der Therapie anfängt. Bei vielen Patienten ist diese zusätzliche therapiefreie Zeit, die beste (und leider letzte) Zeit, die die Patienten für sich haben.

[LowRoad]

Studienanalyse ist halt ein schweres Geschäft. Ich will mal versuchen das zu nachzurechnen. Nehmen wir zwei fiktive Patienten, sagen wir mal Herrn Müller und Herrn Schmidt. Beide Kastrationsresistent, PSA=50, arme Kerle.

Herr Müller erhält eine wöchentliche Taxotere Chemoatherapie und lebt statistisch bei akzeptabler LQ etwa 20,4 Monate.
Merr Schmidt wird 4 Monate (PSADT = 55 Tage) ohne Therapie belassen und bekommt dann eine 3 wöchentliche Taxotere Chemotherapie. Er lebt dann bei schlechter LQ statistisch noch 14,8Monate + 4 Monate ohne Therapie = 18,8Monate.

Herr Müller lebt bei akzeptable LQ knapp 2 Moante länger. Wenn Ihr in entspr. Situationen zu hören bekommt: "...denken Sie doch an Ihre Lebenqualität,..." dann anwortet: "...sorry doc, nice try, aber wenn ich ein mal oder zwei mal nach Jamaica reisen kann, dann wähle ich doch lieber zwei mal...".

So richtig überzeugend ist das alles nicht, die Unterschiede sind klein, und bis sich das Leitliniensystem auf eine "frühe" Chemotherapie einlässt, das wird dauern. Studien sind im Gange, z.B. E3805 (ADT vs ADT+Chemo).

Sinnvoll wäre wohl eine weitergehende Individualisierung des Patientenkollektivs. Hochrisikofälle mit z.B. kurzer PSADT sollten frühzeitiger eine Chemoatherapie angeboten bekommen. Die EAU formuliert es so:

Conclusions: Based on these findings, it seems clear nowadays that evaluation of PSA kinetics can help us to delineate the potential benefits of the early indication of chemotherapy. It could be hypothesized that docetaxel-based chemotherapy could have a role in those patients with nonmetastatic HRPC who have a very short PSA DT.

In den Australischen Leitlinien (Seite 88ff) wird Chemotherapie für folgende Gruppen vorgeschlagen:

1) patients with a rising PSA who are asymptomatic but who do have objective radiologic evidence of metastatic disease
2) patients with a rising PSA who have objective radiologic evidence of metastatic disease and symptoms.

Wie schon bei ADT bleibt die Frage offen: Immediate versus Delayed Therapy for Prostate Cancer, nicht nur ich meine Earlier is Better

[Daniel Schmidt]

Ihr Beispiel mit Herrn Müller und Herrn Schmidt klingt zwar nett, ist aber rein fiktiv.
a) Ich weiss nicht, wo die Zahlen herkommen.
b) Herr Müller lebt keinesfalls bei "akzeptabler" LQ 2 Monate länger als Herr Schmidt, da er genauso wie Herr Schmidt mal nach Docetaxel progredient sein wird. Mit anderen Worten, wird er nach Beendigung seiner wöchentlichen Chemotherapie und sobald der PSA wieder steigt auch eine schlechte LQ haben.

Der Grundsatz jeder Chemotherapie besteht darin, dass eine Chemotherapie das Überleben steigert und die Symptomen lindert. Eine "prophylaktische" palliative Chemotherapie gibt's nicht. Man kann zwar diese machen, anerkannt ist ein solchen Verfahren jedoch nicht. Beim palliativen Ansatz sollte man erst bei Beschwerden oder Tumordynamik behandeln. Jeder asymptomatische Patient, der eine Chemotherapie verpasst bekommt verliert erstmal an Lebensqualität, weil diese Nebenwirkungen verursacht.
Und auch das wöchentliche Erscheinen in der Praxis zur Infusion, das wöchentliche Blutwertemessen gehören zu diesen Nebenwirkungen.

[PeterP]

Hallo Mitstreiter,

wenn einer der weltbesten, wenn nicht sogar der beste Onko-Urologe wie S. Strum zum x-ten Mal wiederholt betont, das das Low-Dose-Protokoll aus seiner ganz persönlichen Erfahrung heraus ganz eindeutig Vorteile hat, sollte das eigentlich unseren in der Schulmedizin erstarrten Medizinern zu denken geben.

Einen ganz drastischen Fall habe ich vor 4 Jahren bei einem befreundeten 76-jährigen Vereinskollegen erlebt: Seit mehren Jahren nach sturem Uro-Muster kastriert, ohne weitere eigentlich notwendige Untersuchungen zeigten sich zunehmende Gewichtsabnahme und starke Schmerzen im Rücken. Die Diagnose war klar und sein Uro überwies ihn promt an die Onkologie in Singen a.H. Schon ahnend, was jetzt passiert, habe ich noch auf ihn eingeredet, sich das nicht antun zu lassen und habe ihm noch die Unterlagen über Nizoral-Anwendungungen in die Hände gedrückt.
Aber es half nichts, er wurde genauso belabert, über Keto wäre kein Vorteil nachgewiesen und man sollte doch jetzt einmal Chemo "probieren" - und schon war es passiert!
Man drückte ihm eine 3-Wochendosis hinein, der Mann lag von den Nebenwirkungen kotzend flach, war weder fähig, noch Nahrung aufnehmen, geschweige auch nur noch irgendeine Form von Therapie zu machen.
Ich empfahl seinen Angehörigen, zumindest für Vitamin-C-Infusionen zu sorgen, doch selbst das wurde mangels schulmedizinischem Nachweis wunderbar abgetan.

Seine Beerdigung war ca. 1/4 Jahr später.

Jetzt frage ich Euch: Hat man ihm durch diese Chemo vielleicht sogar einen Übelebensvorteil beschert? ...........Er wurde ja immerhin richtlinienkonform, mit evidenzbasiert nachgewiesenem Vorteil behandelt!

Es ist jedem selbst überlassen, wem er was glaubt und über solche Dinge denkt. Wie ich seit dem darüber denke, könnt Ihr Euch denken.

Gute Nacht,
Peter

[silver dollar]

Hallo Peter,
klingt zwar prima aber hilft nicht im geringsten weiter. Du, ein Fall und Dr. Strum versus eine volle Breite von Studien einschl.Phase III, was soll da der Ratschlag das bringt einen Vorteil. Welchen bewiesenen ??
Nach dem Thema Hormontherapie ist jeder mit sich selbst beschäftigt, ob er Nizoral mit Hydrokortison, Phase III Abiraterone, Chemo oder was auch immer entscheidet entspricht seinem Verständnis der Hinauszögerung der
Erkrankung. Ich habe SHG seitig genug Themen dazu gehört und gesehen und würde mich never ever dazu hergeben eine Emopfehlung wie Deine obige zu geben. Die Leute brauchen Unterstützung aber keine MIssionare.

[PeterP]

Hallo Günther,

als SHG-Leiter würde und dürfte ich auch nicht so frei von Leber schreiben. Aber Deine Zeilen stimmen mich schon sehr sehr traurig.

Peter

[PeterP]

Wie schnell vergißt die Welt!

Man braucht nicht lange zu googeln, um etwas über die ehemaligen Avastin-Studien gegen Brust- und Darmkrebs zu finden:

https://www.roche.com/.../med-cor-2008-05-31a.htm

https://www.journalonko.de/newsview.php?id=1036

Man muß sich wirklich fragen, wieviel eine Studie wert ist, wenn solche finanziellen Interessen wie die der Pharmalobby dahinterstehen.

Peter

[hartmuth]

Danke für die Antwort, Herr Schmidt.
Nur was Sie da aufzeigen ist nichts Neues. Ein netter Versuch der Replik. Ich habe selbst in einem Beitrag zu ähnlichen Vergleichsstudien auf den wichtigen Sachverhalt hingewiesen:

„Es zeigen sich in der Statistik zwar deutliche Differenzen im medianen Gesamtüberleben, indes sind die Differenzen aus meiner Sicht nicht einfach der Wirkung frühzeitiger Anwendung einer Chemotherapie zuzuschreiben. Die Risikogruppe mit guten Prognosefaktoren (A) hat z.B. eine 7-monatige längere Überlebenschance als die mit intermediären Werten (B). Davon wären jedoch zu subtrahieren jene Monate, die für das Voranschreiten der Krankheit von A nach B zu veranschlagen wären, wenn mit der Chemo noch zugewartet worden wäre. Wie lange das durchschnittlich ist, vermag ich nicht zu beurteilen.“

Das vermögen auch Sie nicht zu beurteilen, und deshalb hat Ihr Beispiel genauso seine Berechtigung wie das von low-road aufgezeigte. Beide sind fiktiv und ohne Evidenz.
Mich verwundert es schon, wenn Sie als strenger EBM-Anhänger Erkenntnisse aus evidenzgestützten Studiendaten nicht akzeptieren wollen und stattdessen als Antithese Therapie-Varianten präsentieren, die zwar plausibel sein mögen, aber eben nicht EBM-basiert.
Wir können doch bei der Taxotere-Studie sehr gut vergleichen, wie die einwöchige Dosierung (D1) im Vergleich zur 3-wöchigen (D3) bei unterschiedlichen Patientengruppen wirkt. Und dieser Vergleich wird aufgezeigt auch für frühere HRPC-Stadien, also bei frühzeitigerer Anwendung bzw. wenn die Krankheit noch nicht so weit fortgeschritten ist. Wenn wie aufgezeigt bei frühzeitiger Anwendung D3 schlechter abschneidet als D1, so ist dies ein durch die Studie bewiesenes Faktum genauso wie in fortgeschritteneren Fällen die höhere Wirksamkeit im Hinblick auf das Überleben bei D3 nachgewiesen ist. Man braucht weder für das eine noch für das andere eine eigene Studie. Wenn sich im statistischen Durchschnitt nun insgesamt eine höhere Wirksamkeit von D3 ergibt, so ist das ebenso statistische Realität. Diese Realität trotz eindeutiger Hinweise nun nicht differenziert zu sehen und allen Patienten D3 zu verpassen halte ich für dogmatisch und dürfte im einen oder anderen Fall an Körperverletzung grenzen. Bei frühzeitiger Anwendung ist D1 besser, da beißt die Maus keinen Faden ab.
Sie schreiben:

In der Onkologie ist es üblich bei palliativen, asymptomatischen Patienten erst bis zu den Beschwerden oder einer klaren Krankheitsdynamik zu warten, ehe man mit der Therapie anfängt. Bei vielen Patienten ist diese zusätzliche therapiefreie Zeit, die beste (und leider letzte) Zeit, die die Patienten für sich haben.

Ich befürchte, die Realität ist eine andere und eine frühere Chemoanwendung mit D3 keineswegs unüblich. Der Arzt kann vielleicht schnelles Geld verdienen (!? D1 läßt grüßen) und vielen Patienten leuchtet nicht unbedingt ein, warum Sie zuwarten sollen. Das spiegelt auch das Patentienkollektiv in der Taxoterestudie wider.
Die S3-Richtlinie sagt:

„Eine Verbesserung des Überlebensvorteils bei frühzeitigem Beginn der Chemotherapie im asymptomatischen Stadium gegenüber einem Therapiebeginn bei Symptomen ist nicht bewiesen.“

Andersrum eben auch nicht, weswegen in den Richtlinien auch einige Orientierungskriterien mitgegeben werden, um den einen oder anderen Weg empfehlen zu können:

"Folgende Faktoren sind für die Therapieentscheidung bei asymptomatischem Prozess ausschlaggebend und sollen bedacht werden:

• Nebenwirkungen der Therapieoptionen;
• Patientenpräferenz;
• Lebenserwartung und Lebensqualität durch Alter und Komorbidität;
• Progressionsdynamik;
• Lokalisation von Metastasen und generelle Tumorlast

"

Nein, im klinischen Alltag wird beides praktiziert zu welchen Anteilen auch immer. Der Arzt handelt nicht gegen die Leitlinien, wenn er und der Patient sich frühzeitig für eine Chemo entscheiden. Er handelt konform, wenn er dabei D3 verschreibt und handelt nicht konform, wenn er D1 verschreibt. Dies ist das Tragische. Insofern können manche Aussagen erfahrener Diskutanten tatsächlich traurig stimmen.
Gut wenn sich doch Einsicht beginnt breitzumachen:

Die wöchentliche Gabe kann auch sinnvoll sein, vor allem bei Patienten mit wenig Tumorlast.

Grüße
Hartmut

[Michael A.]

* Peiswertes Avastin hilft angeblich nicht bei hormonrefraktären PC!

Hallo,
Am 02.02. 2011 im Deutschen Ärzteblatt:

Avastin-Komplikationen bei der Chemotherapie


Stony Brook – Der Angiogenese-Hemmer Avastin® (Wirkstoff: Bevacizumab) steigert die Gefahr von tödlichen Nebenwirkungen einer Krebschemotherapie. Dies kam in einer Meta-Analyse im US-amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2011; 305:
Hier der ganze Artikel.

Vielleicht ist das die Erklärung warum Avastin zusammen mit Chemo das Gesamtüberleben bei vielen Krebsleiden nicht wesentlich verlängert.

Gruß, Michael A.

[Daniel Schmidt]

Hallo Mitstreiter,
Jetzt frage ich Euch: Hat man ihm durch diese Chemo vielleicht sogar einen Übelebensvorteil beschert? ...........Er wurde ja immerhin richtlinienkonform, mit evidenzbasiert nachgewiesenem Vorteil behandelt!

Die mittlere Überlebenszeit beim ProstataCa mit Chemotherapie beträgt etwa 1,5 Jahren.
Alle von uns kennen jedoch auch Patienten, die im hormonrefraktären Stadium mit Chemotherapie deutlich länger überlebt haben, z.B. 2,5-3 Jahre oder sogar noch länger.
Damit aber die mittlere Überlebenszeit bei 1,5 Jahren bleibt, muss für jeden Patienten, der 3 Jahren überlebt hat, ein anderer nach 3 Monaten sterben.
Ich weiss es klingt brutal, aber das ist nun mal Statistik.