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Gen-Test für Prostatakrebs-Aspiranten??

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    Gen-Test für Prostatakrebs-Aspiranten??

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    Forscher hoffen auf einfachen Gen-Test, der feststellen kann, ob jemand eine genetische Disposition für Prostatakrebs hat:



    Schorschel

    #2
    Hallo Schorschel!

    Ich habe mir Deine PK-Geschichte durchgelesen und da sind mir so gewisse Zweifel gekommen.

    1. Der PSA-Wert ist leider kein zuverlässiger Tumormarker. Es gibt Prostatatumore, die kein oder nur sehr wenig PSA produzieren. (Siehe meine PK-Geschichte)

    2. Sollte doch noch eine OP notwendig werden, dann hat man sehr viel wertvolle Zeit verloren, die man auch nie mehr wieder aufholen kann.

    Ich jedenfalls bin froh, mich trotz des niedrigen PSA zur OP entschlossen zu haben. Bin die Sorge jedenfalls mal los und brauch mir auch vorerst mal keine Gedanken mehr zu machen.

    Das Risiko des AS war mir jedenfalls zu hoch, mein Ziel war, mit der OP die Chance auf vollständige Heilung zu nutzen.

    LG

    Siegfried

    Kommentar


      #3
      Zitat von Schorschel Beitrag anzeigen
      Noch'n Link...

      Forscher hoffen auf einfachen Gen-Test, der feststellen kann, ob jemand eine genetische Disposition für Prostatakrebs hat:



      Schorschel
      hallo Georg,

      das ist mehr: Zum ersten Mal ist anhand von Prostatkrebszellen von 7 PCa-Patienten des gesamte Tumorgenom sequenziert worden.
      Insofern sind alle am Jubeln, die sich in der "Entschlüsselung" des "Erbguts" die Lösung des Problems versprechen. Denn wenn man mal die "Schlüssel" gefunden hat, braucht man nur noch aufzuschliessen, oder?

      Zum Glück ist nature so spendabel, dass die Veröffentlichung im fulltext zur Verfügung steht, hier kann man alles lesen und nicht nur den redaktionellen Artikel des Spiegels, obwohl der auch schon interessant genug ist.

      Wie bei den genetischen Untersuchungen meistens überraschen sich die Forscher selbst, denn ihre ursprünglichen Annahmen bestätigen sich nicht.
      Wie war das noch mit der Frage, was ist Krebs?

      Ein kurzer Blick auf eine dkfz-Seite führt uns die klassische Mutations-Theorie vor Augen:
      Jede Krebserkrankung nimmt ihren Anfang in einer einzelnen Zelle. Wenn sich in deren Erbmaterial bestimmte Veränderungen angesammelt haben, die Reparaturmechanismen nicht mehr beheben können, bricht die Zelle aus dem streng kontrollierten Gleichgewicht von Wachstum und Erneuerung aus - und beginnt, sich unkontrolliert zu vermehren.
      Nun ist bei der Sequenzierung herausgekommen, dass nicht bei der Fülle von Mutationen, sondern bei der Umgruppierung ganzer Gen-Abschnitte die Unterschiede zum gesunden Genom waren.

      In dem Spiegel-Artikel heisst es:
      "Eine der großen Überraschungen war, dass das Prostatakrebs-Genom gar nicht so viele Mutationen in den DNA-Bausteinen hat", sagt Rubin.
      Dafür kämen aber sehr viele größere Umlagerungen und Umbauten ganzer Erbgutabschnitte vor, bei denen zum Beispiel DNA-Stücke an der falschen Stelle ins Genom eingefügt sind.
      Und in dem Diskussions-Teil der Veröffentlichung heisst es:
      Systematic genome characterization efforts have often focused primarily on gene-coding regions to identify ‘driver’
      or ‘druggable’ alterations45–47.
      In contrast, the high prevalence of recurrent gene fusions has highlighted chromosomal rearrangements as
      critical initiating events in prostate cancer2,3
      Versteh ich in etwa so:
      Systematische Bemühungen zur Charakterisierungen des Genoms haben oft den Schwerpunkt gelegt auf Gen-kodierende Regionen, um treibende Gen-Veränderungen zu finden, für die man Medikamente entwickeln könnte.
      Im Gegensatz dazu hat das hohe Vorkommen von wiederkehrenden Gen-Fusionen als entscheidend initiale Ereignisse bei Prostatakrebs die chromosomalen Umordnungen hervorgehoben.

      Das führt mich zu dem alten Streit, ist Krebs eine genetische oder einer chromosomale Erkrankung?

      Das kann man z.B. nachlesen bei Peter Duesberg 2005, der ja auch auf dem berühmt-berüchtigten DNA-Zytometrie-Seminar im Mai 2005 (gibts als Buch: Prognostische und therapeutische Bedeutung der DNA-Zytometrie beim Prostatakarzinom W. Samsel, A. Böcking) dazu einen Beitrag abgeliefert hat.

      Was also sagt uns die neue Veröffentlichung?
      Ich weiss es nicht. Es werden weitere Versprechungen gemacht, dass man da neue "targets" finden könne. Gut und schön. Aber was nutzt dieses immer weitergehende detailreiche Sammeln von molekularen Einzelheiten, wenn das Woher und Wieso nicht diskutiert wird.

      good evening!
      Rudolf

      Kommentar


        #4
        Zitat von Siegfried51 Beitrag anzeigen
        Hallo Schorschel!

        Ich habe mir Deine PK-Geschichte durchgelesen und da sind mir so gewisse Zweifel gekommen.

        Siegfried
        Zweifel woran, bitte?

        (Abgesehen davon gehört das nicht in diesen Thread, sondern wohl eher in den AS-Thread.)

        Schorschel

        Kommentar


          #5
          In "Forschung aktuell" des Deutschlandfunk heisst es:

          Erstmals haben Forscher das komplette Erbgut von Protatakrebszellen entziffert.
          Sie kamen dabei zu einem überraschenden Ergebnis.
          Offenbar führen nicht einzelne Mutationen im Genom dazu, dass ein Tumor entsteht.
          Das werden wir wohl noch häufiger hören: Welche Überraschung! Es sind gar nicht so viele Mutationen, wie gedacht!


          Ich habe mal aus einem der derzeit spannendsten Krebs-Bücher 2 Seiten rausgescanned, in Text verwandelt und stelle sie hier hinein.

          "Zukunft der Krebsmedizin" von einem Autorenteam, ISBN 978-3-935407-30-4, S. 20:


          Argumente und Fakten gegen eine bisher falsche Forschungsrichtung in der westlichen Krebsmedizin

          Neben dem grundsätzlichen Umstand, dass die Idee von einem Heilmittel gegen Krebs zu simpel ist, um dem komplexen Phänomen dieser Krankheit gerecht zu werden, sind es vor allem folgende Punkte, die begründen, warum die etablierte Krebsmedizin die falsche Stoßrichtung hat:

          Sinnlose Jagd nach „Krebsgenen“:
          Die Jagd nach sogenannten „Krebsgenen“, welche die Forschung seit Beginn des "War on Cancer" beherrscht, ergibt letztlich keinen Sinn. Denn
          das bestimmende Merkmal von Krebszellen ist nicht, dass in ihnen einzelne Gene defekt sind, sondern dass ihre Chromosomen beschädigt sind. Chromosomenschäden sind viel gravierender als Schäden an einzelnen Genen (was einleuchtet, wenn man bedenkt, dass es 23 Chromosomen gibt, auf denen schätzungsweise 20.000 bis 24.000 Gene lagern – Chromosomen bilden also die viel größeren Einheiten).

          Krebstherapie = Mitochondrientherapie:
          Neben dem Chromosomenschäden ist das zweite bestimmende Merkmal von Krebszellen, dass ihre Mitochondrien geschädigt und in ihrer Zahl reduziert sind. Mitochondrien dienen nicht nur als "Fabriken" in den Zellen, in denen die Energie fur die Lebensprozesse erzeugt wird, sondern sie sind auch bestimmend für das Zellwachstum und andere zentrale Funktionen. Doch auch diese Tatsache lässt die offizielle Krebsmedizin nach wie vor weitgehend unbeachtet. Ein tragischer Umstand, denn Studien haben gezeigt, dass sich eine Krebszelle wieder in eine normale Zelle zurückverwandeln kann, wenn man die in ihr geschädigten Mitochondrien mithilfe einer aufbauenden Therapie (Entgiftung, gesunde Ernährung mit reichlich Frischkost, hochdosierte Zufuhr von Aminosäuremischungen, Spurenelementen, Vitaminen etc.) regeneriert.


          Vergebliche Jagd nach dem Wundermittel:

          Krebszellen unterscheiden sich nicht nur von Person zu Person, sondern sind auch innerhalb eines Tumors extrem verschieden. Das macht es unwahrscheinlich, ein spezielles Medikament zu entwickeln, das auf eine bestimmte Krebsart oder gar auf einen einzelnen Krebspatienten zugeschnitten ist.

          Krebs ist menschengemacht:
          Wie Studien zeigen, ist Krebs mindestens zum Großteil - wenn nicht gar in Gänze - menschengemacht, also durch falsche Ernährung, Gifte wie Schwermetalle oder Pestizide, Medikamentenkonsum, Drogen, zu wenig Bewegung, zu wenig Vitamin D (Sonnenlicht) oder auch Stress verursacht. Wenn diese Faktoren über Jahrzehnte auf einen Menschen einwirken und dann Krebs erzeugen, so scheint es wenig plausibel, dass man die Krebserkrankung mit einem einzigen Mittel so einfach wegzaubern kann. Dennoch gibt es viele Möglichkeiten, dieser Krankheit effektiv zu begegnen, auch wenn diese Möglichkeiten nicht hinreichend wahrgenommen werden. Einen wesentlichen Grund dafür zeigt der folgende Punkt.


          Die Forschung ist pharmadominiert:

          Es gibt wohl kaum ein bedeutendes Krebsforschungsinstitut,
          das letztlich unabhängig von der Pharmaindustrie agiert. Diese fehlende
          Unabhängigkeit führt dazu, dass zum Beispiel negative Studien über Krebsmedikamente unter den Tisch fallen oder auch unrealistisch positive Ergebnisse in den einschlägigen Fachmagazinen (und damit auch in den Massenmedien) veröffentlicht werden. Und so gilt wahl leider auch in der Krebsforschung, dem finanziell bedeutendsten Zweig in der Biomedizin, was der renommierte Wissenschaftshistoriker HORACE JUDSON in seinem Buch "Der große Verrat - Betrug in der Wissenschaft" schreibt: "Genau wie in der Politik und Wirtschaft, so werden wir auch in der Forschung mit Betrug bombardiert, getränkt und gepeinigt." JUDSONS Analysen sind durch etliche einschlägige Untersuchungen untermauert und machen deutlich, mit wie viel Argwohn man die auf die gewinnträchtige Medikamentenproduktion ausgerichteten Forschungsanstrengungen und die damit einhergehenden Heilsversprechen der Krebsmedizin betrachten muss.


          Der Miltärton ist deplaziert:

          Der militärische Ton, von dem die Krebsmedizin beherrscht ist,
          verdeutlicht. worum es den Forschern in erster Linie geht:
          um das Abtöten von Zellen. Die gewaltigste Metapher ist hierbei sicher die des "Kriegs" gegen Krebs, des „War on Cancer". Und so empfinden es viele als normal, im Zusammenhang mit Krebsmedikamenten von "Waffen" oder gar ganzen "Arsenalen" zu reden.
          "Es gibt jedoch beträchtliches Beweismaterial dafür, dass dasParadigma, wonach man Heilung durch Abtöten zu erreichen sucht, bei Krebs an seine Grenzen gestoßen ist und uns blind macht für andere Maßnahmen gegen diese Krankheit", wie es der Krebsmediziner HARVEY SCHIPPER bereits 1994 formulierte - eine Formulierung, die aktueller ist denn je!

          Kommentar


            #6
            The genomic complexity of primary human prostate cancer, oder wie Rudolf sagen würde "viele bunte Kreise".
            Who'll survive and who will die?
            Up to Kriegsglück to decide

            Kommentar


              #7
              Hallo Schorschel!

              Meine Zweifel liegen einfach darin, ob das Zuwarten und die Immuntherapie wirklich sinnvoll ist.

              Gruß
              Siegfried

              Kommentar


                #8
                Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen

                The genomic complexity of primary human prostate cancer
                Allein die ist schon so gross, dass ein "Durchblick" im Sinne des ultimativen Medikaments nicht zu erwarten ist.
                Aber in der nächsten Runde muss man die Epigenetik einbeziehen, wovon ja in der Studie schon die Rede ist. Dann wirds noch komplexer.
                Und dann die Mitochondrien, die haben eigene Gene. Wie wirken die mit dem Kern-Genom im Tumor? Noch komplexer.
                Dann gibts im Cytosol nicht einfach die lineare Umsetzung der aus dem Zellkern heranschwimmenden Transkripte in Proteine. Nein, denn:
                Es gibt jede Menge intrazellulärer Mikroben, die alle ein eigenes Genom haben und die Möglichkeit, Human-Genom-Transkripte und die Protein-Translations-Maschinerie zu ändern. Die ca. 23.000 Protein-kodierenden Gene des menschlichen Kern-Genoms sind eingebettet in tausende von Genomen von Bakterien, Viren, Phagen. Das menschliche Genom, egal ob von einer gesunden oder von einer kranken Zelle, isoliert zu studieren, ist eigentlich ein überholter Ansatz.

                Kommentar


                  #9
                  "Wirklich sinnvoll"?? Wer weiß das schon...

                  Zitat von Siegfried51 Beitrag anzeigen
                  ...Meine Zweifel liegen einfach darin, ob das Zuwarten und die Immuntherapie wirklich sinnvoll ist...
                  Zu einer so allgemeinen Feststellung kann man natürlich nur schwer etwas Konkretes sagen, aber nehmen wir Dich und mich mal als Prototypen für neu diagnostizierte PK'ler an:

                  Du wurdest mit 51 Jahren positiv diagnostiziert (Dein Profil zeigt leider nicht die Anzahl der positiven Stanzen und den Krebsanteil); Dein PSA-Wert war mit 1,89 relativ moderat.

                  Nur 5 Wochen nach dem Biosieergebnis lagst Du bereits auf dem OP-Tisch, hast also offenbar sehr schnell nach der Diagnose Deine Entscheidung pro OP getroffen. Ich sage nicht, dass dies die falsche Entscheidung war, aber ich behaupte einmal, dass Du kaum die Zeit (oder die Lust oder die Nerven) hattest, Dich intensiv mit Deinem individuellen speziellen Krebs zu beschäftigen, Informationen über Deinen Krebs zu sammeln, Dich eventuell über andere Therapieoptionen in Ruhe zu informieren, um dann als diagnostisch und therapeutisch wohlinformierter Patient (Strum nennt das "empowered") selbstbestimmt zu entscheiden.

                  Du bist mit diesem System "Diagnose, und dann am besten Ruckzuck auf den OP-Tisch" ja in sehr guter, zumindest zahlreicher Gesellschaft. Ich weiß nicht, ob es überhaupt Mitstreiter gibt, denen diese Option unmittelbar nach ihrer Erstdiagnose nicht nahegebracht worden ist!?

                  Ich will nicht alles wiederholen, was in diesem Forum in Hunderten von Beiträgen über vorschnelle und/oder einseitige OP-Empfehlungen, Angstmache, Übertherapie etc.etc. bereits geschrieben wurde, aber ich liege sicher nicht falsch, wenn ich behaupte, dass der Informationsstand der allermeisten Patienten über ihren Krebs und die diversen Therapieoptionen zu dem Zeitpunkt, in dem ihre Therapieentscheidung fällt, eher schlecht als gut ist. Und dies, obwohl eben diese Entscheidung einen extrem wichtiger Einschnitt in ihrem Leben bedeutet (mit möglicherweise denkbar positivem, aber auch mit möglicherweise denkbar lausigem Ergebnis).

                  Hier eine der vielen Zahlenangaben über OP-Nebenwirkungen (Klinikum in Postdam; habe ich eben schnell aus dem Internet kopiert):
                  Lanzeitfolgen der radikalen Prostatektomie
                  Anastomosenstriktur 2 - 15%
                  Harninkontinenz 4 - 40%
                  Erektionsstörung 10 - 100%
                  Dich hat es mit der Anastomosenstriktur erwischt, und ich wünsche Dir für die bevorstehende Schlizung das bestmögliche Ergebnis!!!

                  Ob Du ein AS-Kandidat gewesen wärst, kann ich nicht sagen (eben weil u.a. die Anzahl der positiven Stanzen und der Krebsanteil nicht bekannt sind), aber selbst im grundsätzlich positiven Fall wäre dann das Standardargument gekommen "AS? Aber doch nicht in Deinem Alter!!". Aber all das ist heute, was Dich betrifft, ja graue Theorie, denn Deine Entscheidung liegt ja schon lange zurück, und ich wünsche Dir natürlich alles erdenklich Gute auf Deinem Therapieweg!!!

                  Ich war 58 Jahre alt bei meiner Erstdiagnose und bin jetzt im 7-ten AS-Jahr.

                  Ich habe einige MRTs mit rektaler Spule, TRUS-Untersuchungen, eine Elastografie und viele Marker-Bestimmungen hinter mir. Die von Bonkhoff empfohlenen ständigen Re-Biopsien bei AS lehne ich ab, weil ich dann inzwischen wohl da unten nur noch aus Narben bestehen würde. Statt dessen habe ich zwei FNABs gemacht (Feinnadelaspirationsbiopsien), bei denen in beiden Fällen keine Krebszellen gefunden wurden. Das heißt nicht, dass ich keinen PK mehr habe, aber es zeigt mir, dass sich zumindest nichts großflächig ausgebreitet hat, denn sonst wäre es wohl getroffen worden.

                  Ansonsten habe ich mich intensiv um mein Immunsystem gekümmert - von AHIT über Zellsymbiose bis hin zu meinem morgendlichen Vollkornbrot mit Himbeeren (statt Marmelade), von der Ernährung über eine Schadstoffausleitung bis hin zu NEMs wie Lycopen, Granatapfelextrakt usw.usw.

                  Mein PSA ist heute so hoch wie 2004 bei meiner Erstdiagnose, obwohl ich seit Mitte letzten Jahres etwas unter einer BHP leide (Volumen über 60 ml). Ich nehme seit Weihnachten Avodart, auch um meine Prostata unter 50 ml zu bringen, damit ich ggf. irgendwann SEEDS-fähig bin. Ansonsten bin ich topfit und putzmunter - und vor allem fühle ich mich unversehrt, was mir sehr wichtig war und ist (auch dieser Wunsch hat mich, neben den mich ärgernden Überrumpelungsversuchen meines Urologen, damals von der OP abgehalten).

                  Mache ich es richtig? Wer weiß das schon - ich bin jedenfalls froh, meinen Weg gewählt zu haben. Jetzt bin ich 65, wohlauf und fit, und ich habe immer noch sämtliche Therapieoptionen.

                  AS ist ein guter Weg, der nichts mit "Schau'n mer amal, denn seh'n mer scho" zu tun hat, sondern eine sehr konsequente, fordernde Therapieform ist. Ich finde es schade, dass dieser Weg hier in diesem Forum eher ein Schattendasein fristet...

                  Schorschel

                  P.S.: Lieber Ralf, villeicht kannst Du dies "umbetten" in den AS-Thread? Hier bei den Gen-Markern ist das Thema deplaziert, aber Siegfried hat sich nun mal hier zu Wort gemeldet. Danke!

                  Kommentar


                    #10
                    Zitat von Schorschel Beitrag anzeigen
                    P.S.: Lieber Ralf, villeicht kannst Du dies "umbetten" in den AS-Thread? Hier bei den Gen-Markern ist das Thema deplaziert, aber Siegfried hat sich nun mal hier zu Wort gemeldet. Danke!
                    Hallo Schorschel,

                    ich mag ja heute Morgen Tomaten auf den Augen haben, aber welchen thread meinst Du (Link)?

                    Ralf

                    Kommentar


                      #11
                      Zitat von RalfDm Beitrag anzeigen
                      ...aber welchen thread meinst Du (Link)?
                      Hallo Ralf,

                      als ich Dich bat, einige Beiträge umzubetten, hatte ich (ohne nachzuschauen) eigentlich den Thread zur "Therapievielfalt" von ElPato im Kopf, aber da passt's auch nicht so recht. Also lass' am besten einfach alles so, wie es jetzt ist, zumal das Feedback auf meine AS-Einlassungen ja ohnedies recht dünn ist, was darauf hindeutet, dass "mein" Weg doch eher die Ausnahme bleiben wird.

                      Danke und beste Grüße in den hohen Norden

                      Schorschel

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                        #12
                        Hallo Rudolf
                        Zitat von RuStra Beitrag anzeigen
                        Sinnlose Jagd nach „Krebsgenen“:
                        Die Jagd nach sogenannten „Krebsgenen“, welche die Forschung seit Beginn des "War on Cancer" beherrscht, ergibt letztlich keinen Sinn. Denn das bestimmende Merkmal von Krebszellen ist nicht, dass in ihnen einzelne Gene defekt sind, sondern dass ihre Chromosomen beschädigt sind. Chromosomenschäden sind viel gravierender als Schäden an einzelnen Genen (was einleuchtet, wenn man bedenkt, dass es 23 Chromosomen gibt, auf denen schätzungsweise 20.000 bis 24.000 Gene lagern – Chromosomen bilden also die viel größeren Einheiten).
                        Zu diesem Absatz passend, erschien soeben ein Beitrag in der WAMS.
                        Deshalb sollten wir uns viel mehr mit den selbstgemachten Gründen, verschiedener Krebsarten und ihren verantwortlichen Zellrezeptoren beschäftigen.

                        Ansätze dazu werden in Deinem Beitrag deutlich.

                        Gruß Heribert

                        Vollständige PK-Historie seit 2005 bei
                        myProstate.eu
                        Menschen sind Engel mit nur einem Flügel.
                        Sie müssen sich umarmen um fliegen zu können.



                        (Luciano de Crescenzo)

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                          #13
                          Krebsgenom-Projekt als gigantische Geldverschwendung?

                          Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen

                          The genomic complexity of primary human cancer
                          Ich habe mal einen längeren Kommentar eines Genetikers, der an dem Humangenomprojekt vor 10 Jahren teilgenommen hat, George L Gabor Miklos, übersetzt.

                          Dieser Kommentar ist schon von 2005, in nature biotechnology erschienen und im Netz im fulltext verfügbar unter dieser Adresse.
                          Insofern kann jeder das Original lesen und meine nicht professionelle Übersetzung als Hilfe nehmen, wenn das eigene Englisch nicht ganz so gut ist.
                          Es müsste noch ein Glossar verschiedenster in dem Artikel benutzter Begriffe gemacht werden, mal sehen, vielleicht mache ich das noch, kann aber auch jemand anderer machen (ebenfalls meine Übersetzung korrigieren).
                          Das Diagramm habe ich hier nicht eingearbeitet,
                          die Literaturliste nicht abgetippt, s. Original.

                          Damals kamen die Tumorgenom-Sequenzierungs-Projekte auf und das, was wir hier in diesem Diskussionsfaden als aktuelles Ergebnis für Prostatakrebse diskutieren -eine Veröffentlichung, die verschiedentlich als der grosse Durchbruch beim PCa gefeiert wird-, wird vielleicht verständlicher, wenn man die durchaus nicht veralteten Argumente von Miklos einbezieht.

                          +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++

                          The Human Cancer Genome Project - one more misstep in the war on cancer
                          Das Krebs-Genom-Projekt - ein weiterer Fehltritt im Krieg gegen den Krebs

                          George L Gabor Miklos

                          Schnallen Sie sich an und machen sich bereit für einiges ernstgemeinte „Mehr vom Gleichen“.
                          Der jüngst vorgebrachte Vorschlag, Krebs-Genome zu sequenzieren, enthält die Versprechung von personalisierter Heilung für jede der 50 verschiedenen Krebsarten. Die Kosten? Läppische 12 Mrd. $ zu heutigen Preisen (1).

                          Dieses ‚human cancer genome megaproject’ ist äquivalent zu 12.500 menschlichen Genom-Projekten und hat bereits die Unterstützung verschiedener prominenter Wissenschaftler.
                          Harold Varmus glaubt, dass das Projekt „unsere Sicht auf Krebs vollständig verändern“ kann (1). Eric Lander meint, „wenn wir die Defekte der Krebzellen kennen, finden wir die Achilles-Ferse der Tumore“ (1); und Francis Collins sagt voraus, dass „hier wirklich was passieren wird“ (1).
                          Etwas pragmatischer gibt sich Craig Venter: „… es ist nicht ausgemacht, welche Antwort wir bekommen werden; es mag bessere Wege geben, die Krebsforschung voranzubringen“ (1).

                          Das Megaprojekt hat vor, gleichsam in einer Nusschale alle somatischen Mutationen von Primär-Tumoren zu katalogisieren, als Basis für designer drugs für die Heilung der meisten Krebse. Der Erfolg ist auf der Annahme aufgebaut, dass Medikamente auf sehr spezielle mutierte Regionen von Gen-Produkten gezielt sein können. Nun ist es aber so, dass die meisten Patienten mit lokalisierten Primär-Tumoren geheilt werden durch Operation oder lokale Bestrahlung. Es ist nicht der Primär-Tumor, sondern die metastatische Ausbreitung einer kleinen Population tödlicher Zellen, die normales Gewebe oder ein Organ gefährden, die bei Krebs tödlich endet (2) (s. hierzu die exzellente Ausarbeitung unter Ref.3).
                          Sind von daher Primär-Tumore wirklich der geeignete Fokus für solch ein grosses Projekt und ist die massive Ausrichtung auf alle Mutations-Spektren wirklich therapeutisch nützlich?

                          [The clinical track record]
                          Wie sieht die klinische Situation bei Krebs aus?

                          Die Krebsforschung hat bis heute hunderte von Milliarden Dollar verschlungen (3) und doch sind die grossen Killer – Brust-, Prostata-, Lungen- und Darmkrebs – im wesentlich noch genauso tödlich wie eh (4) (s. Diagramm 1). Trotz eines gewissen, leichten Fortschritts in der Behandlung und dem Aufkommen von ‚molekular zielgerichteten’ Therapien, konzentriert sich die Krebsforschung weiterhin kurzsichtig auf individuelle Onkogene, Tumor-Suppressor- und Reperatur-Gene (5), mit wenig Aufmerksamkeit für alternative Mechanismen und Ziele (6-8).

                          Obschon konventionelle Chemotherapie die first-line Therapie der Wahl bleiben, haben neuere molekular gezielte Therapien den Markt erreicht. Allerdings haben sie soweit nur sehr begrenzten Erfolg gegen solide Tumore, die 90% aller Tumore ausmachen. Der Erfolg ist weitgehend beschränkt auf seltene Leukämien; z.B. hat sich Imatinib (Gleevec) initial effektiv gezeigt bei Patienten mit chronisch myelogener Leukemie (CML).
                          Während der initiale klinische Erfolg von Imatinib bei CML spektakulär war, konnte er bei nachfolgenden Therapie-Versuchen gegen solide Tumore nicht wiederholt werden. Gefitinib (Iressa) lässt fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkrebse nur um ca. 10% schrumpfen (9). Eine aktuelle Studie an einer sehr kleinen (35) Patientengruppe zeigte, dass Trastuzumab (Herceptin) nur einen 23%igen Teil-Response brachte bei diesen Patientinnen mit fortgeschrittenem HER-2/neu-überexprimierendem Brustkrebs (10); weitere neue Ergebnisse zeigen, dass Bevacizumab (Avastin) bei Darmkrebs nicht viel besser ist.
                          All diese Medikamente haben ernste toxische Nebenwirkungen (11-13), die meisten verlängern das Leben der Patienten lediglich um Monate. Es gibt eine variable Periode von Remission, bevor eine resistente Form des Krebses zurückkehrt, auch im Falle von Imatinib (14).

                          Wenn man diese Ergebnisse betrachtet, muss man sagen, dass das Konzept, in die Krebs-Netzwerke an einem einzelnen ‚Onkoprotein’ oder ‚Tumor-Suppressor-Protein’ anzusetzen, nur gemischte Ergebnisse bringt, wenn man es in die klinische Praxis überträgt. Dies sollte allerdings nicht überraschen, da die Mehrheit der soliden Tumore nicht gekennzeichnet sind durch einzelne Gen-basierte Ereignisse, sondern durch vielfache genetische Änderungen, die spezifisch bei jedem Tumor in einem Individuum sind.

                          [Correlations and mutational data]
                          Korrelationen und Mutations-Daten

                          Die Analyse somatischer Mutationen in ausgestreuten, einzelnen Tumorzellen des Knochenmarks von Brustkrebs-Patientinnen hat gezeigt, dass entegegen dem Dogma die Mutation des TP53 (auch unter p53 bekannt) eben nicht ein frühes Ereignis beim systemischen Brustkrebs ist, sondern bei manchen Individuen später während des metastatischen Progresses auftauchen kann (2,15,16).

                          Genauso bei Mutationen des Phospatidylinositol-3-Kinase-Gens: Während beim Darmkrebs bei 74 von 199 untersuchten Tumoren eine Mutation vorlag und bei Glioblastomen bei 4 von 15 Tumoren, wurde beim Brustkrebs lediglich in einem von 12 Tumoren die Mutation gefunden, in einem von 24 Lungenkrebsen, in keinem von 11 Pankreas-Ca und auch in keinem von 12 Medulloblastomen (17).

                          Im Falle des Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor (EGFR) wurden bei US-Patienten somatische Mutationen in einem von 61 nicht-kleinzelligen Lungenkrebs-Tumoren gefunden, aber in 15 von 58 japanischen Patienten mit denselben Tumoren (18).

                          Weiterhin, obwohl somatische Mutationen am CDC4-Gen angeblich ein Hauptgrund für chromosomale Instabilitäten bei Krebs generell sein sollen (19), hatten nur 22 von 190 Darmkrebs-Proben diese Mutationen.

                          Es ist nicht bekannt, welche der oben angeführten Mutationen in einem homo-, hetero- oder hemizygoten Umfeld innerhalb bestimmter Zellen in diesen Proben stattfanden – das zu wissen wäre aber eine Grundvoraussetzung für die funktionale und kausale Interpretation.

                          Insofern bleiben Korrelationen schwach ausgeprägt und die angeführten Daten zeigen eigentlich nur, dass die Mehrheit dieser Mutationen nur unschuldig Beteiligte an den Prozessen der Tumor-Progression sind.

                          Es gibt eine enorme Variation in der Breite von menschlichen Krebs-Phänotypen, selbst innerhalb von Familienmitgliedern, die erblich bedingt diegleiche Mutation des Adenomatous-polyposis-coli(APC)-Gens haben, von dem angenommen wird, dass es kausal für Darmkrebs ist.
                          Wenn man im Maus-Experiment die katalytische Gamma-Untereinheit der Phosphatidyl-3-OH-Kinase ausschaltet, kann es eine hohe Inzidenz von Darmkrebsen geben oder überhaupt keine, abhängig davon, welchen Maus-Stamm man genommen hat oder wohinein der Knockout gebracht wurde (20).

                          Schliesslich zum experimentellen Kernstück der Theorie humaner Onkogene: Dass die Überexpression von lediglich 2 Onkogenen und einer katalytischen Telomerase-Untereinheit ausreichend für die Erzeugung eines malignen menschlichen Tumors ist (21). Diese Theorie hielt experimenteller Überprüfung an einer diploiden menschlichen Zelle nicht stand (22).

                          [Massive genomic imbalances and methylation]
                          Grosse genomische Ungleichgewichte und Methylierungen

                          Das Humangenomprojekt nutzte diploide Genome, an denen die Prinzipien der Mutation, Reversion, Suppression und Methylation halbwegs verstanden wurden, und wobei die Transkriptome, Proteome und Systeme höherer Ordnung Charakteristiken bestimmter Zelltypen im Equilibrium waren.
                          Im Gegensatz dazu sind alle Genome der tausenden Tumore, die mikroskopisch oder molekular untersucht wurden, von der Diploidie entfert (23-25), wie z.B. multiple Myelome (26). Manche Regionen von Krebs-Genomen sind verschieden vervielfacht, andere zerstört und viele sind neu angeordnet.

                          Solide Tumore bestehen aus einer heterogenen Population von aneuploiden und/oder segmentweise aneuploiden Zellen, in denen spontane Non-Disjunctions bei der Teilung einer einzigen Zelle unaufhaltsame Veränderungen für den Gendosis-Effekt von Tausenden von Genen bedeuten, ebenso wie für die MikroRNA oder andere nicht-kodierende Einheiten und auch für die Gendosis-abhängigen Interaktionen von Tausenden von nicht-kodierenden Einzelnukleotidpolymorphismen, alle ohne irgendeinen wie auch immer gearteten Mutations Input.

                          Gleichermassen wichtig ist, dass Krebs-Genome massive Veränderungen mittels Hyper- und Hypomethylierungen durchmachen (27), was zu grossen Änderungen in der Gen-Aktivität führt. Diese klinisch grundlegenden Genom-weiten Methylierungs-Veränderungen an Genen und regulatorischen Regionen können vollständig unabhängig von Mutationen passieren.

                          Dieser grosse Abstand vom diploiden Zustand zusammen mit einem veränderten Methylom bringt den zellulären Netzwerken ganz neue Möglichkeiten, sodass solch konventionelle Interpretationen von phänotypischen Veränderungen durch Mutationen wenig überzeugend sind.
                          Transkriptome, die aus variablen aneuploiden Genomen hervorgehen, führen zu Veränderungen, die das, was ein einzelner Gen-Effekt bewirken kann, weit übertreffen. Die Beschreibungen von Homo-, Hetero- und Hemizygotie, von Dominanz und Rezessivität, und von neomorphischen, antimorphischen, hyper- und hypomorphischen Allele verlieren ihre konventionelle Bedeutung, weil allelische und methylomische Dosis-Effekte wenig brauchbare Paramter in veränderten Netzwerken sind, in den denen der Schlüssel der Durchsatz [network flux] ist.

                          In solchen aneuploiden Kontexten entwickelt sich schnell eine Resistenz gegen viele Medikamente [multidrug resistance], selbst wenn die wichtigsten diesbezüglichen Gene in einem Genom experimentell augeschaltet sind (28). Da die Mängel, die mit einem Verlust der Heterozygotie einhergehen, nicht zurückgedreht werden können und weil die Rück-Mutations-Häufigkeiten niedrig sind, halten die konventionellen Mutations-Interpretationen der Schnelligkeit der Multidrug-Resistance und Reversion einer Überprüfung nicht stand (29).

                          [Tue real killer – metastasis]
                          Der wahre Killer: Metastasierung

                          Primäre Tumore sind heterogen auf allen Ebenen (30,31) und viele bleiben ‚schlafend’ (32). Die Heterogenität wird illustriert durch Mikroarray-Daten, die zeigen, dass die Korrelation zwischen den einzelnen Expressions-Profilen von drei verschiedenen Teilen ein und desselben Nierentumors schlecht ist (33). Die Heterogenität unter Tumoren desselben Individuums ist ebenfalls extensiv. Bei Prostatakrebs gibt es oft viele unterschiedliche Herde in dergleichen Prostata, und nur einer davon mag invasiv sein und zu einer Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen (34). Deshalb sind Sequenzierungsdaten von einem Primär-Tumor problematisch, denn die wichtige funktionale Variation zwischen den Zellen wird verdeckt. Daten von einer einzelnen Zelle sind informativer.

                          Die Analyse einzelner ausgestreuter Tumorzellen nach einer kurativen Resektion des primären Brustkrebses zeigte, dass diese disseminierten Zellen Veränderungen haben, die vollständig unterschiedlich sind von denjenigen, die man im Primär-Tumor beobachtete (15).
                          Wenn man Knochenmarks-Mikrometastasen mit dem primären Colon-Karzinom desselben Patienten verglich, zeigte sich, dass die zum Knochenmark disseminierten Zellen nicht immer dieselben K-ras Mutationen hatten wie der Primär-Tumor (35).


                          [Money well spent]
                          Wird das Geld gut ausgegeben?

                          Niemand zweifelt daran, dass Primärtumore über die Zeit somatische Mutationen akkumulieren. Nur ist die Mutations-Last des Primär-Tumors nicht die Achillesferse des Krebses, sondern es sind die genomische Ungleichgewichte und Methylierungs-Veränderungen bei den todbringenden Zell-Abteilungen, die auf unterschiedlichem genetischem Hintergrund metastasieren.
                          Als ein Megaprojekt fortgeschrittener Krebsforschung und ultimativer Krebsheilung ist das Humane-Krebsgenom-Projekt deshalb grundlegend fehlerhaft.

                          Erstens, da das Mutations-Spektrum des Primär-Tumors mit dem der metastatischen Abkömmlinge nur teilweise übereinstimmt, ist es unwahrscheinlich, dass therapeutische Strategien, die für spezielle Mutationen gemacht sind, wirklich diejenigen Zellen ausmerzen können, die den Primär-Tumor bereits verlassen haben und dies sich an anderen genomischen Trajektorien entlang entwickeln. Die klinisch signifikante Einheit ist nicht der Primär-Tumor per se, sondern die seltenen Zellen innerhalb, die metastasierungsfähig sind und der spezielle genetische Hintergrund, in dem sie vorkommen (36-40).

                          Zweitens, es gibt zunehmende Beweise für die grundlegenden klinischen Effekte von Genom-weiten Methylierungs-Veränderungen auf Gene und regulatorische Regionen (41). Diese Veränderungen können vollständig unabhängig von Mutationen auftreten, seien sie hervorgerufen durch Onkogene oder Tumor-Suppressor-Gene oder misslungene DNA-Reparatur und würden durch den Sequenzierungs-Aufwand des Humanen Krebsgenom Projektes gar nicht entdeckt.

                          Auch wenn ein Mutations-Katalogisierungs Megaprojekt eine unterhaltsame Beschäftigung für Sequenzierungs-Zentren und Gen-Jäger sein mag, sollten führende Wissenschaftler sorgfältig nachdenken, bevor sie ihre therapeutischen Versprechungen an Patienten und Politiker anpreisen.
                          Die einfache Wahrheit ist, dass das Geld weit besser eingesetzt wäre, wenn die Forschungs-Prioritäten überdacht würden. Ein guter Anfang wäre, die irrige Annahme fallen zu lassen, dass Einzel-Mutationen in Primär-Tumoren der optimale Forschungs-Startpunkt sind und dass das zur Entdeckung von neuen und effektiveren Krebsmedikamenten führen wird. Die klinische Realität zeigt, dass es nicht um einzelne Gene geht, sondern vielmehr um die Eigenschaften von aneuploid-basierten methylierten Netzwerken, die metastatischen Krebszellen auf unterschiedlichem genetischen Hintergrund die Erkundung neuer Nischen erlauben und dabei schnell resistent werden auf Medikamenten-basierte Therapien.

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                            #14
                            Das Postgenomik-Zeitalter hat schon begonnen

                            Einer von uns hört immer Deutschlandfunk,
                            da gibt es interessante Wissenschaftssendungen, z.B. "Forschung aktuell".

                            Entziffert, entschlüsselt, entmachtet

                            so ein aktueller Beitrag - schön anschaulich alles beschrieben, natürlich in DEUTSCH - wer bietet mehr an verständlichem Diskussionsbeitrag?!

                            Und, ich finde, wir sollten uns beeilen, NOCH MEHR zu lesen_und_zu_verstehen, DENN das Tempo neuer Sachen ist absolut ENORM !!!!!

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