Ankündigung

**LowRoad** · 11.03.2011, 09:24

[16:30]

Hier ein weiteres Beispiel. Männer bei denen unter Taxotere der PSA Wert in den Normbereich, gefallen ist [blaue Kurve], bzw. nicht gefallen ist [gelbe Kurve]:

Bei 115 Männer ist der PSA auf kleiner 4[ng/ml] gefallen. Erinnert euch daran, Ausgangs PSA war 120[ng/ml]! Bei diesen 115 Männern ist die durchschnittliche Überlebensrate dargestellt gegen die Männer, bei denen der PSA nicht so weit abfiel. Der durchschnittliche Überlebensvorteil ist 20 Monate! Klingt doch schon lohnender. Also der Gedanke, der durchschnittliche Überlebensgewinn ist 4 Monate, dann habe ich das auch ist falsch. Innerhalb von 60 Tagen wisst ihr, ob ein Therapieansprechen vorhanden ist, und ihr wirklich lange profitieren werdet, nicht nur ein paar Monate. Es ist doch lachhaft, zu sagen Taxotere bringt nur 4 Monate. Das wäre so, als ob man in ein Mathekurs geht, bei dem der Durchschnitt 3 wäre, also gibt es keinen besser als 3. Das ist natürlich Unfug zu vermuten keiner wäre besser als 3 weil der Durchschnitt 3 wäre. Niemand kennt seinen persönlichen 'Durchschnitt' bevor er es nicht versucht hat.

Es gibt auch noch andere Marker um die Wirksamkeit einer neuen Therapie einzuschätzen. Das gilt ganz prinzipiell, da ich immer wieder Patienten sehe, die zu uns kommen nachdem sie zuvor anderswo behandelt wurden, z.B. mit Taxotere oder Ketoconazole oder sowas. Der PSA Wert steigt und steigt und steigt und steigt - Monat für Monat! Da habe ich überhaupt kein Verständnis dafür, warum man nicht überlegt diese Therapie besser zu beenden und was anderes zu versuchen?! Also das ist doch offensichtlich, aber es passiert immer wieder. Wenn der PSA weiter steigt muss man arbeiten.

Neben dem PSA sollte man auch weitere Marker im Auge behalten um die Wirksamkeit einer Therapie zu kontrollieren.
Ich habe eine paar Sachen hier aufgeführt:

* PSA, PAP, LDH, ALP Monatlich
* Zirkulierende Tumorzellen Monatlich
* Knochenszintigramm, PET, CT, MRT alle 6 Monate
* Schmerzen
Überprüfe eine mögliche kleinzellige Entwicklung:
* CEA, NSE, CGA alle 6 Monate

PSA, PAP, LDH und ALP, gehen alle runter wenn die Therapie wirkt und gehen hoch wenn die Erkrankung schlimmer wird. Dann haben wir einen neuen Test, welcher Tumorzellen im Blut auszählt. Und wenn die Zahl hochgeht, das könnt ihr euch denken, ist das nicht gut. Mehr Tumorzellen im Blut ist ein schlechtes Zeichen. Und wenn ihr eine Therapie beginnt, und die Tumorzellzahl fällt, das ist ein gutes Zeichen. Zirkulierende Tumorzellen CTC heisst der Test.

Dann noch die Knochenszintigraphie, CT und MRT Untersuchung zeigt Therapieansprechen in ausgesuchten Fällen. Ist aber nicht von der FDA zugelassen, trotzdem in der täglichen Praxis ganz wichtig. Dann gibt es Blutmarker zur Bestimmung der kleinzelligen Prostatakrebsvariante, CEA, NSE und CGA. Und dann natürlich Schmerzen. Wenn die Männer schmerzhafte Stellen haben, ist das Nachlassen der Schmerzen das früheste Zeichen, dass eine Therapie wirkt. Üblicherweise innerhalb von 10 bis 14 Tagen, lange bevor man Änderungen in den Blutwerten sieht. Das ist das grosse Bild der Erkrankung, statt nur auf PSA zu schauen. Erkennen was wirkt und was nicht.

Taxotere ist FDA zugelassen und bildet die hauptsächlich eingesetzte Chemotherapie. Etwa 50% der Patienten haben dabei ein zumindest 30%ge Ansprechrate, profitieren also von der Behandlung. Aber die Hälfte bekommt Taxotere ohne das es hilft. Was können wir bei diesen Männern machen, oder bei denen Taxotere nach einiger Zeit nicht mehr wirkt? Es klingt vernünftig etwas hinzuzufügen um wieder Wirkung zu erlangen. Hier eine Liste einiger Studien die gemacht wurden. Übliche in der Onkologie eingesetzte Mittel zusammen mit Taxotere einzusetzen um die Ergebnisse zu verbessern:

Hier sind 4 Studien mit Mitteln die Platin beinhalten. Carboplatin oder Oxyplatin. Die erste Studie wurde durchgeführt nachdem die Männer schon 2 Chemotherapien hinter sich hatten. Wie man sieht war die Ansprechrate entsprechend, nur 18%. Wenn sie nur eine Vortherapie hatten und Taxotere mit Carboplatin und Emcyt bekamen, hatte fast jeder der Männer ein Ansprechen. Noch eine Studie mit Carboplatin und Emcyt [Estramustine], etwa 2/3 sprachen auf die Therapie an. Hinzufügen dieser Medikamente ist recht wirksam. Oxyplatin ist für Darmkrebs zugelassen, nicht für Prostatakrebs, die Männer hatte 2 Chemotherapien hinter sich und auch hier 2/3 Ansprechen. Man kann die Wirksamkeit wieder herbeiführen, durch die Hinzufügung von Carboplatin. Das ist FDA zugelassen und wird mit Taxotere gegeben.

Ein anderes Mittel, im Einsatz bei Brustkrebs: XELODA (Capecitabine), ein orales Medikament. Drei Studien, mit jeweils 30, 77 und 50 Patienten. Es ergaben sich deutlich höhere Ansprechraten wie die 50% Marke bei Taxotere Monotherapie.
Zwei der drei Studien zeigen deutlich höhere Raten. Das ist ein weiteres Mittel was zusammen mit Taxotere eingesetzt werden kann, um zu versuchen die Ergebnisse zu verbessern.

Wer von euch hat schon mal was von Anti-Angiogenese gehört? ... Aha, etwa die Hälfte. Anti-Angiogenese bedeutet, dass der Tumor nicht weiter wachsen kann, wenn er keine Blutversorgung hat. [VEGF Hemmung] Er kann nicht grösser werden, wenn die Blutversorgung nicht mitwächst. Die Idee der Forscher war, statt die Krebszellen anzugreifen, attackieren wir die Blutversorgung, damit sie nicht an die Nährstoffe kommen, die sie benötigen würden. Zwei übliche eingesetzte Anti-Angiogenese Medikamente, eines heisst "Thalidomid" ein anderes "Avastin". Es konnte Wirkung in Kombination mit Taxotere gezeigt werden. Beispielsweise 75 metastasierte Männer, 25 von ihnen bekamen Taxotere Monotherapie, die restlichen 50 bekamen Taxotere + Thalidomid. Wie man sieht steigt das 18 Monate Überleben signifikant und auch der 50% PSA Abfall korreliert damit.

Avastin ist für Darmkrebs zugelassen, aber hier in Kalifornien auch für Prostatakrebs. Die Wirkungsweise ist sehr komplex, ich überspringe das jetzt mal. In einer Studie wurde Avastin + Thalidomid zu Taxotere gegeben. 60 Männer, Ausgangs PSA 99, Gleason 8, PSA Verdopplungszeit 1,6 Monate, somit eine sehr aggressive Form von Prostatakrebs. Wenn wir diese Männer jetzt mit Taxotere + Avastin + Thalidomid behandelten hatten 90% einen 50% PSA Abfall. Die meisten hatte ein 80 bis 90%igen PSA Abfall. Eine sehr sehr wirksame Kombinationstherapie.

Es gab dann eine Zulassungsstudie für Avastin. 1050 Männer, 524 Taxotere + Avastin, 526 Taxotere Monotherapie. Diese Studie beinhaltet bedauerlicherweise kein Thalidomid. Die Ergebnisse waren nicht sehr unterschiedlich, nicht genug um einen zulassungsrelevanten Vorteil zu zeigen. Der Krankheitsfortschritt war langsamer unter der Avastin Kombinationstherapie aber das Überlebensvorteil war grenzwertig. Somit erhielt AVASTIN keine Zulassung. Es ist aber weiterhin für Darmkrebs zugelassen und hier in Kalifornien auch für Prostatakrebs. Wir setzen es in Kombination nicht mit Thalidomid sondern mit dem neueren Revlimid ein.

Bevor wir darüber sprechen [Revlimid], noch ein paar Worte zu einer Studie Taxotere und Curstersin welche in Kürze startet um die Wirksamkeit von Taxotere zu steigern. Es ist erfreulich was die Wissenschaft uns Neues gibt. Wenn Taxotere an Wirksamkeit verliert ist das wahrscheinlich wegen eines Proteins in der Zelle mit Namen 'Clusterin'. Dieses Clusterin schwächt die Wirkung von Taxotere ab. Wenn die Krebszellen einen zeitlang Taxotere bekommen haben, denken sie sich schlauerweise, fahren wir das Protein Clusterin hoch - und Taxotere verliert an Wirkung. Ein genialer Geist in der Forschung sagte sich nun, wie bekommen wir denn dieses Clusterin inaktiviert. Er erfand Curstersin ein "anti-sense-oligonucleotide". [Gelächter] Ich erklär euch das mal - das ist wie bei 'Zurück in die Zukunft', man reist in die Vergangenheit um Dinge zu richten, die dann schieflaufen würden. Proteine werden durch RNA gebildet. RNA wird aus DNA gebildet. In der Vergangenheit wurden Medikamente entwickelt, die Proteine direkt blockieren sollten. Sie hefteten sich an die Proteine und inaktivierten sie somit. Die Idee hier war zurückzugehen in den RNA-DNA Entwicklungsschritt.
Hier mal ein Bild zur Veranschaulichung:

Hier die RNA, die gerade bei der Produktion eines Proteins ist. Das Clusterin Protein entsteht durch die RNA und die wird durch die DNA gebildet. Wenn es also gelingt die RNA zu deaktivieren, dann gibt es auch kein Clusterin. Und das geht durch ein Stoff namens Curstersin, welches ein Stückweit ein Spiegelbild der Clusterin RNA ist. Dadurch kann es sich an die Curstersin RNA heften, nicht das Protein! Somit kann die Bildung des Proteins nicht stattfinden, kein Clusterin in der Krebszelle.

[wird fortgesetzt...]

**LowRoad** · 15.03.2011, 10:48

[30:00]

Erste Studienergebnisse sind vielversprechend.

82 Patienten, die Hälfte bekam Taxotere Monotherapie, die andere Hälfte bekam Taxotere plus diesen RNA Superklebstoff namens Curstersin. 50% PSA Abfall war vergleichbar. Ein beliebiger PSA Abfall - schon bedeutend besser [87% vs. 68%]. Aber Gesamtüberleben ein ganz erheblicher Vorteil von etwa 7 Monaten. Die Überlebenskurve teilt sich schon sehr signifikant. Nebenwirkungen dieses neuen Stoffs scheinen gering zu sein. Besser wie Medikamente die das Zielprotein direkt hemmen. In Zukunft werde ich darüber nachdenken, wenn mit Taxotere angefangen werden muss, dies zusammen mit Curstersin zu tun.

Fassen wir mal zusammen was wir im Taxotere Kurs gelernt haben - wart ihr schon mal in einem Taxotere Kurs? Hier eine Zusammenfassung von Taxotere Kombinationstherapien. Rechts eine Reihe von nicht so effektiven Zusatzmedikamenten, darunter viele bekannte Sachen. Das macht keinen so grossen Unterschied. Man könnte es versuchen, wenn die Sachen von der Linken Spalte nichts mehr bringen und man keine Idee mehr hat. Wir haben herausgefunden, dass Carboplatine + Emcyt, Capecitabine (XELODA - ein orales Medikament für Brustkrebs), Avastin zusammen mit Thalidomid oder dem modernerem Revlimid, Curstersin oder Exisulind - das ist vorerst nur in Studien verfügbar. Ergebnisse erscheinen wohl die nächsten Monate. Ich erzähle euch vielleicht später mal davon, wenn es Verbessertes Ansprechen von Taxotere gezeigt hat.

Die Leute die Taxotere entwickelt haben, haben sich nun nicht auf die faule Haut gelegt, sondern versucht ein besseres Taxotere zu machen. Ergebnisse der Zulassungsstudie, 755 Patienten nach Taxotere Versagen, 377 mit Mitoxantrone+Prednisone, 378 mit Cabazitaxel, Handelsname Jevtana + Prednisone behandelt. Diese Leute hatten alle eine Taxotereresistente Erkrankung, der Krebs hat gelernt unter Taxotere weiter zu wachsen. Die Überlebenskurve zeigt ein verbessertes Überleben für mit Cabazitaxel behandelte Patienten an:

Als die FDA das gesehen hat, wurde das Mittel zugelassen. Wir beginnen jetzt mit der Behandlung von Patienten mit Cabazitaxel, aber das Mittel ist sehr teuer, und die Versicherungen werden auch immer schlauer und erstatten das evt. nicht. Als ich als Onkologe anfing zu praktizieren konnte ich jedes beliebige Krebsmedikament einsetzen. Man ging davon aus, der Mann ist Krebs-Spezialist, der wird wissen was er tut. Das glauben sie mittlerweile nicht mehr. Momentan werden Medikamente nicht nur speziell nur für eine Krankheit erstattet, sondern auch noch stadienabhängig. Ich kann Cabazitaxel deshalb niemanden geben, der nicht zuvor Taxotere bekommen hat. Die Versicherungen würden das nicht bezahlen. Wenn ihr denkt, das ist doch das bessere Medikament, lass uns mit den guten Sachen beginnen, weil es ein Grundsatz der Onkologie ist mit den guten Sachen zu beginnen, das bringt bessere Ergebnisse - geht nicht! Die Realitäten sind halt, dass die Mittel immer teurer und teurer werden, und sich alle fragen "wo geht das liebe Geld nur hin...".
Wir sind mit diesen Einschränkungen immer öfters konfrontiert.

Nebenwirkungen von Cabazitaxel vs. Mitoxantrone sind in etwa vergleichbar mit Taxotere. Schlechte Blutwerte 82% vs. 58%, Durchfall 46.6% vs. 10.5%. Die bei uns bisher behandelten Patienten haben es recht gut vertragen.

Kommen wir jetzt zu den neuen Immun-Therapien.
Das ist wirklich erfreulich, eine ganze Palette neuer Möglichkeiten öffnet sich jetzt, die noch vor 5 Jahren überhaupt nicht vorstellbar war. Diese Mittel sind alle weniger toxisch wie Taxotere. Das Potential dieser Mittel ist nicht nur den Leuten zu helfen, sondern das auch noch bei minimalen Einschränkungen in der Lebensqualität. Das Immunsystem ist ein komplexer Regelkreis. Dort einzugreifen erscheint eine grosse Herausforderung zu sein. Wenn das schief läuft kann das ganz hässliche Auswirkungen haben.

Es gibt eine ganze Reihe von Autoimmunerkrankung. Vielleicht haben sie davon gehört: Lupus, Asthma, Neurodermitis, usw. Wirklich beängstigend, manchmal tödlich wenn das Immunsystem ausser Kontrolle gerät. Gott sei dank ist das Immunsystem stark genug um Auswege zu finden. Ich sehe es eher als Freund als Feind. Viele Patienten denken fälschlicherweise, sie hätten Krebs bekommen, weil ihr Immunsystem schwach ist, das ist falsch. Das Immunsystem ist sehr stark, es kann Krebszellen abtöten. Das Problem ist, dass das Immunsystem blind ist, es sieht die Gefährlichkeit der Krebszellen nicht. Wenn so eine Krebszelle hier hereinkäme und wir uns begegnen würden wäre das völlig folgenlos. Ich würde niemals sagen: da ist der Feind, tötet ihn! Ich würde die Gefahr überhaupt nicht erkennen.

Wenn wir das Immunsystem einsetzen wollen Krebszellen zu töten müssen wir an die Gefahren denken, die durch ein ausser Kontrolle geratenes Immunsystem entstehen kann. Ich will es mal ganz simpel machen, da das Immunsystem wirklich extrem komplex ist. Da gibt es die T-Zellen im Immunsystem. Das sind die Kampftruppen des Immunsystems. Die gehen raus und töten Krebszellen, Viren oder was auch immer. Sie auf das richtige Ziel zu richten ist die eigentliche Herausforderung. Die NK Zellen, eine Sorte von T-Zellen, dockt an Oberflächenrezeptoren der krebszelle an und töten die Krebszellen.

Es gibt einen Erkennungsmechanismus, welches ausser Kontrolle gerät, wenn das Immunsystem versagt. Es gibt so eine Art Oberflächenabartigkeit auf der Krebszelle welche die schlauen Immunzellen erkennen können, wie ein Schlüssel. Ein eindeutiges Schema auf der Krebszelle identifiziert diese. Wenn sie das erkannt haben sind sie wirklich sehr kraftvoll beim Abtöten von Krebszellen. Diese Identifizierung geschieht durch eine andere Zelle, die sogenannte APC (Antigen Presenting Cell), man nennt sie auch Dendritische-Zellen. Sie fungieren als das Gehirn des Immunsystems. Sie schwärmen aus, und wenn sie Krebszellen erkennen, tasten sie die Oberflächenmarker der Krebszellen ab. Sie erklären dann den T-Zellen, die die Schmutzarbeit leisten sollen, welche Zellen zu attackieren sind. Der ganze Vorgang startet also mit den APC [Dendritische-Zellen]. Die APCs sind die Bluthunde des Immunsystems, sie spüren den Feind auf. Dann aktivieren sie die Cheerleaders, die die Kampftruppen motivieren: los, raus mit euch, kämpft!

Eine der wichtigsten Erkenntnisse der letzen 10 bis 15 Jahre war die Erklärung warum Prostatakrebs ausser Kontrolle des Immunsystems gerät. Warum tut das Immunsystem nicht wofür es da ist? Die Entdeckung nämlich, dass es eine ganze Abteilung gibt, die auf das Immunsystem aufpasst, damit es nicht überreagiert. Die T-Reg Zellen gegen umher, und wenn die T-Zellen zu aufgeregt sind, sagen sie zu denen: "macht mal langsam, anhalten, stop, hört auf damit,..." Man kann das so als Polizei des Immunsystems ansehen. Dieser Sachverhalt war lange Zeit unbekannt. Man versuchte diese und jene Impfung, aber nichts funktionierte richtig. Man kann das Immunsystem erfolgreich Viren betreffend stärken, aber warum funktioniert das nicht bei Krebs? Wir wissen jetzt, dass der Grund ist, dass die T-Reg Zellen sozusagen die Seite gewechselt haben.
[kleiner geschichtlicher Exkurs...]
Man weiss nicht woran es liegt, aber Krebspatienten haben ein erhöhten Spiegel von T-Reg Zellen im Blut verglichen mit dem Normalkollektiv. Das unterdrückt wirksam das Immunsystem. Studien haben gezeigt, je höher der T-Reg Zell Spiegel im Blut umso kürzer die Überlebenszeit. Das ist jetzt ein wirkliches Problem.

[wird fortgesetzt...]

**LowRoad** · 18.03.2011, 07:35

[41:45]

Wir können uns das wie eine Wippe vorstellen, eine Seite Angriff die andere Abschwächung. Wollen wir doch, dass das Immunsystem unter Kontrolle bleibt, aber nicht soweit abgeschwächt wird, dass es die Krebszellen nicht angreift. Die Wissenschaft hat hier zauberhafte Entdeckungen gemacht.

Die Entdeckung einer Schaltstelle um die T-Reg Zellen ein- oder auszuschalten. Auf den T-Reg Zellen gibt es ein kleines Oberflächenprotein Namens CTLA-4 welches die T-Reg Zellen aktivieren oder deaktivieren kann. Wenn diese Schaltstelle aktiviert ist, werden die T-Reg Zellen aktiviert und wandern umher, unterdrücken das Immunsystem. Man hat dann ein Antikörper entwickelt, der dieses Protein inaktivieren, ausschalten kann, aufregend oder? Da gibt es also ein Medikament welchen die T-Reg Zellen ausschaltet. Dieser Antikörper geht nun zu den Oberflächenschaltern Namens CTLA-4 und heftet sich da dran. Damit kann die T-Reg Zelle nicht mehr eingeschaltet werden. Dieses Medikament, entwickelt von Bristol-Myers-Squibb mit dem Handelsnamen IPILIMUMAB [Gelächter da für Amis schwer auszusprechen...] da habe ich einen Monat gebraucht um das richtig auszusprechen! Die ersten Studien mit Prostatakrebs haben gezeigt, dass von 26 kastrationsresistenten Patienten, 6 einen 50% PSA Abfall und 2 einen PSA Abfall auf 0 hatten! Nur durch Ausschalten der T-Reg Zellen. Nebenwirkungen gibt es natürlich auch wenn man das Immunsystem unkontrolliert agieren lässt: Durchfall bei ca. 1/3 der Patienten, Hautausschlag bei etwa 13% und 13% Leberprobleme. Das ist doch aufregend, wir haben etwas gefunden womit wir das Immunsystem beeinflussen können. Die Nebenwirkungen dieser Therapie sind nicht zu vernachlässigen:

Ungefähr 1/3 der Patienten hatten Durchfall. Unser grösstes Immunorgan ist der Darm - glaubt es oder nicht - alles was von aussen in das Körpersystem eindringt wird durch das Immunsystem des Darms kontrolliert. Wenn man das Immunsystem hoch reguliert gibt es gelegentlich Darm-, Haut- und Leberirritationen. Also das ist alles sehr sehr erfreulich, wir haben etwas, womit wir das Immunsystem steuern können. Hier zeige ich Euch ein Genie, Eugene Kwon von der Mayo Klinik. Er hat herausgefunden, dass ein Grossteil der Wirkung von Lupron&Casodex durch das Immunsystem erfolgt.

[Der T-Zellen produzierende Thymus des Menschen ist ein zweilappiges Organ, wobei bei Neugeborenen jeder Lappen ca. 5 cm lang und 2 cm breit ist. Im Kleinkindalter wächst der Thymus noch etwas, bis zur Pubertät behält er seine Größe, danach wird sein Gewebe mehr und mehr durch funktionsloses Fettgewebe ersetzt (Wikipedia). Die geschieht durch einsetzende Testosteronproduktion während der Pubertät. Entzieht man dem männlichen Körper das Testosteron, wächst die Thymus Drüse wieder -> mehr T-Zellen -> erhöhte Immunantwort. Die Theorie von Kwon war, durch zusätzliche IPILIMUMAB Gabe könnte man dann evt. die Wirkung der Hormonblockade steigern.]

Wenn Testosteronproduktion blockiert wird, setzt die Apoptose ein und die Krebszellen sterben ab. Jetzt kommt das Immunsystem und bereinigt das. Kwon gab zwei Patienten Ipilimumab parallel zur Hormonblockade. Hier eine kleine Animation von Dr.Kwon, in der das Wachstum des Krebses gezeigt wird [45:50]. Er behandelte dabei nur Patienten, bei denen es extraprostatisches Wachstum [T3B, T4] gab. Hormontherapie liess den Krebs schrumpfen, aber er ging nicht ganz weg. In der ADT Pause unter Testosteron wuchs der Krebs wieder. In der zweiten ADT Phase gab er diesen Patienten neben ADT eine Injektion Ipilimumab. Der Krebs schrumpfe wesentlich stärker als zuvor.

Hier noch das Knochenszintigramm eines dieser Patienten, Ausgans PSA 250, nach Therapie 0,1!

Man sieht die Metastasen in der Wirbelsäule. Eine Injektion von Ipilimumab und die Szintigraphie zeigt kaum noch Aktivität an. Das sind vorläufige Daten, Bristol-Myers Squibb hat das von Medarex für 2 Milliarden Dollar gekauft. Das machen die doch nur, wenn sie da Potential dahinter sehen. Es gibt jetzt eine offene Studie für Prostatakrebspatienten. Man kann freiwillig daran teilnehmen, wenn man eine Knochenmetastase bestrahlt bekommen hat. Im Anschluss bekommt man Placebo oder Ipilimumab alle 3 Wochen - vier mal. Ich liebe diese FDA Zulassungsstudien nicht so sehr, die zeigen sollen, dass es ein längeres Überleben gibt. Dann gibt es natürlich auch ein kürzeres Überleben! Also die Studie ist offen und sucht noch Patienten... Einschlusskriterien sind bestrahlbare Knochenmetastasen, steigende PSA Werte bei Testosteron <50ng/dl. Ausschlusskriterien sind mehr als 2 Chemos, Autoimmunerkrankungen oder HIV, Hepatitis B/C. Wenn man dass auch noch obendrauf hat - grosse Probleme!

Kommen wir zu den Redivsituationen nach Ersttherapie zurück.

Wenn der PSA Wert nach Ersttherapie wieder ansteigt kann man ADT (Lupron & Casodex) machen. Das bringt den PSA Wert runter, und wirkt oft viele Jahre, hat aber Nebenwirkungen. Deshalb macht man ADT intermittierend, man stoppt die Behandlung irgendwann. Die Patienten schaffen das ziemlich lange. Ich zeige immer wieder gerne diese Bild. Es zeigt, wie unterschiedlich die Rezidiv-Überlebenszeit bei verschiedenen Krebsarten ist. Wir kennen das, das ist das was uns Angst vor Krebs macht - die kurze Überlebensraten. Bauchspeichedrüsenkrebs 4 Monate, Nierenkrebs 6 Monate, Magenkrebs 8 Monate, Lungenkrebs 12 Monate und Prostatakrebs 160 Monate. Für einen 70 jährigen wäre das keine Einschränkung der normal zu erwartenden Lebenszeit. Die Sterblichkeit bei PSA Rezidivpatienten ist nicht sehr hoch. Historisch betrachtet stirbt nur jeder 5 Rezidivpatient an der Krankheit, und das 10 bis 15 Jahre später! Lupron & Casodex und all die anderen Sachen sind so effektiv das zu verlängern.

Da die Patienten so lange mit ADT leben ist die Lebensqualität ein kritischer Punkt. Deshalb intermittierende Hormonblockade, um den Patienten eine behandlungsfreie Zeit zu ermöglichen.

[wird fortgesetzt...]

**Reinardo** · 18.03.2011, 10:58

Hallo LowRoad:

Ich habe mir den bisherigen Text herausgedruckt, da ich soviel Schrift am Bildschirm nicht lesen kann. Das will ich nun in Ruhe durchlesen und Dir hierzu etwas schreiben, sofern ich es verstehen werde. Wenn Du das alles aus einem englisch-sprachigen Vortrag übersetzt und hier ins Forum geschrieben hast, dann ist das wirklich eine enorme Leistung von Dir.
Wenn man sich einmal überlegt, welcher Forschergeist und Wille zum Erfolg die amerikanischen Wissenschaftler auszeichnet, dann glaube ich, dass der Durchbruch in der PK-Therapie nicht mehr fern ist.
Bin gespannt auf die Fortsetzung Deines Berichts.
Gruß, Reinardo

**spertel** · 18.03.2011, 11:19

Hi Low Road

Ich gehöre zwar noch nicht zu den Betroffenen, die sich akut mit den von Dir eingestellten Beiträgen befassen müssen, was nicht ist kann ja noch kommen, aber auch von mir meinen Dank und Respekt für Deine hier geleistete Arbeit.

Hoch interessant, wahrscheinlich eine Schweinearbeit, dies alles so zu überarbeiten......und sehr lesenswert.

Nochmals Dank und Respekt......und Dir ein schönes Wochenende.....mußte mal gesagt werden !!

Gruss

Reinhard

**RalfDm** · 18.03.2011, 11:54

Hallo LowRoad,

ich möchte anbieten, die einzelnen Teile in einer PDF-Datei zusammenzufassen und nach bekanntem Muster in die KISP-Texte aufzunehmen, vorher natürlich dafür Dr. Scholz' Genehmigung einzuholen. Schön wäre es, wenn jemand es übernehmen könnte, die Text-Folien in deutsche PowerPoint-Dateien zu übersetzen, da wohl nicht jeder hier die englischen Originale versteht. Ich hätte dann weniger Arbeit.

Ralf

**LowRoad** · 21.03.2011, 10:52

Hallo Reinardo, Reinhard, Ralf und Kollegen,
vielen herzlichen Dank für Euer Interesse an der Thematik. Natürlich ist es viel Arbeit, aber wahrscheinlich kann dieser, wie ich meine, wichtige Vortrag sonst nicht Jedermann zugänglich gemacht werden.

Um die Lesbarkeit zu erhalten, bitte ich aber ab jetzt alle Anmerkungen und Kritik für den Schluss aufzuheben, oder einen eigenen Thread zu eröffnen - danke. Das dauert auch nicht mehr lange, ca. 3 Blöcke, also etwa eineinhalb Wochen.
Vielleicht kann Ralf das entspr. umsortieren?

**LowRoad** · 21.03.2011, 11:00

[50:00]

Man therapiert eine Weile, das PSA geht runter, man stoppt die Therapie, Testosteron kehr zurück, und das PSA steigt wieder an. Wenn man die PSA-Anstiegszeit verlängert, verlängert sich die therapiefreie Zeit. Hormontherapie bedeutet, man ist etwas erschöpft, kein sexuelles Empfinden, Gewichtszunahme, Hitzewallungen, usw. Je länger die therapiefreie Zeit ist, umso besser ist die Lebensqualität.

Es gibt viele immunstimulierende Massnahmen welche die PSA Anstiegsgeschwindigkeit verlangsamt. Hier erst mal eine Untersuchung von Eric Small an der University of California, San Francisco [www.ucsf.edu]. Eine kleine Studie, sie nahmen 29 Patienten mit durchschnittlich PSA Verdopplungszeit von 8 Monaten. 7 von diesen Männern hatten einen stabilen PSA Wert über 5 Jahre! Eingesetzt wurde ein Mittel, welches als Komplementärmittel zur Chemotherapie in den 90er Jahren zugelassen wurde: LEUKINE [GM-CSF]. Also wenn Lupron & Casodex abgesetzt wurde, stieg das PSA an, und weiter an, und weiter, dann gab es LEUKINE und 7 von diesen 29 Männern hatten ein stabiles PSA Niveau über 5 Jahre. Vielleicht auch länger, da die Studie dann beendet wurde. Nicht alle profitieren davon, aber die glücklichen haben ein wirklich sehr langfristiges Ansprechen.

Diese Immunsystem stimulierenden Sachen haben wenig bis gar keine Nebenwirkungen. Logischerweise überlegt man dann welche Kombination von anderen Medikamenten, welche das Immunsystem stimulieren wären möglich? Es gibt da ein Mittel, schon so ewig, dass viele es gar nicht mehr kennen werden: CYTOXAN [Cyclophosphamid]. Komischer Name, wer würde sich denn das gerne verabreichen lassen? FDA zugelassen seit 35 Jahren. Man hat entdeckt, dass, wenn man es in ganz ganz kleinen Dosen verabreicht, scheint dieses Mittel, aus unbekanntem Grund, giftig für die T-Reg Zellen, die das Immunsystem regulieren, zu sein! Das schöne dabei, die geringe Dosierung macht praktisch keine Nebenwirkungen. Logische Folge ist jetzt CYTOXAN zu LEUKINE hinzuzugeben.

Ein dritter Ansatz ist ein Anti-Angionese Mittel: CELEBREX [Celecoxib]. Wer hat schon mal von CELEBREX gehört .... also CELEBREX ist von der FDA zur Behandlung von Arthrose zugelassen. Weiterhin hat es einen geringen Antikrebs Effekt der durch Stimulierung des Immunsystems entsteht. Da hätten wir ein drittes Mittel zur Kombination mit LEUKINE. Ich mach mal hier schnell weiter, ein paar Studien zu CELEBREX....

Wir haben hier einen Patienten, 52Jahre alt, Diagnose 1995. PSA Rezidiv 3 Monate nach Operation. Er wurde mit intermittierender Hormonblocke mit Flutamid & Lupron für eine ganze Reihe von Jahren behandelt. PSA Verdopplungszeit in der therapiefreien Zeit war ca. 6 Monate. Es ergab sich ein Zyklus von Behandlung und Pause von etwa 3 Jahren (38 Monate).
Bei einem PSA Wert von etwa 2[ng/ml] wurde wieder mit Hormonblockade begonnen.

Wir begannen mit Lupron & Flutamid für 12 Monate, später als CASODEX [Bicalutamid] verfügbar war bekam er CASODEX. PSA ging runter auf etwa 0. Nach Beendigung der Behandlung, wobei die Behandlungszeit mit Lupron&Casodex oder Flutamide erkennbar an den gelben Pfeillinien ist, stieg der PSA Wert stetig an. 38 Monate später, bei einem PSA Wert von 2,0[ng/ml]
wurde wieder mit Hormontherapie begonnen. Der PSA Wert fiel wieder auf etwa 0 usw. Beim vierten mal fiel der PSA wieder in den undetektierbaren Bereich. Das ist ein typisches Verhalten für intermittierende Hormontherapie. Man sieht, wie lange das Wirksamkeit hat, 4 Zyklen je ca. 38 Monate. Der Patient fühlt sich gesund, kann seiner Vollzeitarbeit nachgehen. Soweit ich weiss, ist sein Prostatakrebs seiner Umgebung nicht bekannt. Also vor etwas 4 oder 5 Jahren haben wir uns gedacht, dieses Schema mal etwas zu modifizieren und ein paar dieser milden Immuntherapien in der Pause einzusetzen, welche praktisch keine Nebenwirkungen haben: LEUKINE, CYTOXAN & CELEBREX. Sein vierter Zyklus war, entgegen den ersten dreien, die immer etwa 3 Jahre lang waren, etwa 5 Jahre! Somit ergab sich für ihn eine zusätzliche Therapiepause von etwa 2 Jahren bevor sein PSA wieder soweit angestiegen war, dass wir handeln mussten. Ich glaube diesmal schon bei 1[ng/ml], nicht bei 2[ng/ml]!

Wir versuchten das dann in einer kleinen Studie mit 24 Patienten zu verifizieren: LEUKINE, CELEBREX und CYTOXAN. Vorgestellt bei der ASCO Konferenz 2010. Die Leute hatten eine PSA-Verdopplungszeit von 4 Monaten nach Absetzen der Hormontherapie, damit schon ziemlich aggressiv! 14 Patienten, oder 58% hatten zumindest eine 100%ge Verlängerung ihrer PSA Verdopplungszeit. Ich glaube die durchschnittliche Verdopplungszeit war so 20 Monate statt 4 Monate bei denen die auf diese Therapie angesprochen haben. Das macht schon einen grossen Unterschied, die Leute können viel längere Therapiepausen machen, und haben weniger Nebenwirkungen durch die Behandlung.

Jetzt kommen wir mal wieder zurück zu THALIDOMID, ihr hattet das ja schon vorher gehört. Es wirkt so ähnlich, immunstimulierend - ich überspringe das jetzt hier mal, sonst wird es zu viel... Andere Ärzte haben die Kombination von LEUKINE und THALIDOMID untersucht. In dieser Studie wurden 10 Leute mit LEUKINE und verschiedenen Dosen von THALIDOMID behandelt. Durch die hinzunahme von THALIDOMID zu LEUKINE, hatten alle (100%) einen PSA Abfall von 48% bis 83%. Die Wirkung ist schon beeindruckend, aber THALIDOMID hat Nebenwirkungen. Wer hat schon mal was von THALIDOMID gehört..... ja genau, der Babymörder! [Contergan-Skandal] Böses Zeug wenn man es schwangeren Frauen gibt. Ziemlich toxisch, macht euch müde, Hautausschläge und wirklich ernsthafte Verstopfungen. Die Herstellerfirma kam dann mit einem neuen, verbessertem THALIDOMID auf den Markt: REVLIMID. Erhältlich in Niedrigdosis [5mg Kapsel], hat es viele der guten Eigenschaften von THALIDOMID ohne derart toxisch zu sein. Das kann man dauerhaft nehmen, ohne dass es einen krank macht. Deshalb verwenden wir es heutzutage in Kombination mit LEUKINE, CELEBREX und CYTOXAN bei Patienten in der HB Pause:

Mit diesem Mix sehen wir bei vielen Patienten eine Stabilisierung des PSA Verlaufs, die zuvor ständig steigende Werte hatten. Aber wir versuchen das nicht erst in der Pause der Hormonblockade, sondern geben es ggf. auch Patienten mit steigendem PSA Werten nach Operation oder Strahlentherapie, Rezidivsituation. Wir bieten es Rezidivpatienten als Alternative zur Hormontherapie an, da es weniger Nebenwirkungen hat.

Sprechen wir jetzt noch ein bisschen über die vor ein paar Monaten zugelassene Therapie mit "PROVENGE", erinnert euch: nicht ein "schwaches Immunsystem" sondern ein "blindes Immunsystem" ist das Problem.

[wird fortgesetzt...]

**LowRoad** · 25.03.2011, 11:25

[58:30]

Die APCs [dendritische Zellen], sind die Bluthunde des Immunsystem, die den Krebs aufspüren sollen. DENDREON hat die Technik diese aus dem Blut der Patienten auszufiltern. Dann fliegen sie mit euren APCs im Beutel zurück nach New-Jersey. Da werden sie mit Bruchstücken von Krebszellen gefüttert, damit sie die Oberflächenmarker erkennen lernen um sie den T-Zellen mitzuteilen. Die Tumorvakzinierung besteht aus 50% LEUKINE und 50% PAP [saure Prostata Phosphatase]. Ich hatte das vorhin gezeigt, PAP ist ein Bestandteil des Bluttests zur Einschätzung des Therapieerfolges. PAP ist sehr oft auf den Krebszellen vorhanden. Das wird jetzt den APCs zum Frass vorgeworfen.

Wenn die APCs dann zurück in den Patienten kommen, sprechen sie zu den T-Zellen. Sie sagen ihnen:
"Das sind die Krebszellen die ihr angreifen müsst, solche mit PAP auf der Oberfläche".
Die T-Zellen teilen sich dann und schwärmen im Körper aus. Ich hab hier ein kleines Video für euch, muss aber mein Mikro abnehmen, damit ihr es hören könnt...

[60:28] DENDREON Video:
Prostatakrebs ist eine in das Immunsystem eindringende Erkrankung. Mit anderen Worten: Prostatakrebszellen können die Immunreaktionen des Körpers stören und ausschalten. Diese Immunsystem deaktivierende Wirkung hilft den Krebszellen ihr Wachstum grösstenteils ungehindert fortzusetzen. PROVENGE ist eine neue Therapie, welche die Patienteneigenen APC Zellen [dendritische Zellen] stimuliert, damit sie den Kampf mit den Krebszellen aufnehmen können. Schauen wir mal wie das funktioniert:

Um die Immunzellen zu bearbeiten, müssen sie erst mal dem Patienten entnommen werden. APCs oder Antigen Presenting Cells sind der Schlüssel des Immunsystems. Sind sie vom Patienten gesammelt, werden sie zu einer DENDREON Aufarbeitungsstätte gebracht. Die APCs werden dort einer rekombinanten Substanz ausgesetzt, die als prostatakrebsspezifische Substanz wirkt. Diese Substanz besteht im wesentlichen aus zwei Wirkstoffen:

1. Saure Prostataphosphatase [SPP/PAP]. PAP ist ein Protein, welches auf über 95% der Prostatakrebszellen überexprimiert ist.
2. granolozyten- makrophagen-koloniestimulierenden Faktor (GM-CSF) [LEUKINE]

Wenn diese PAP/GM-CSF Verbindung zusammen mit den APCs wachsen gelassen werden, verdauen sie dies und exprimieren Teile davon auf ihrer Oberfläche. Das ergibt eine Reifung der APC Zellen. Dieser Vorgang wird ausserhalb des Patienten durchgeführt, um der immunsuppressiven Umgebung der Krebszellen zu entgehen. Obwohl die genaue Wirkungsweise nicht bekannt ist, aktiviert PROVENGE eine Immunreaktion gegen PAP. Schauen wir uns das mal genauer an.

Unter den vielen Immunzellen, die an der Erkennung und Zerstörung von Prostatakrebszellen beteiligt sind, sind die aktivierten T-Zellen die stärkste Abwehrwaffe. Die mit PAP/GM-CSF geladenen oder gereiften APCs sind die aktiven Komponenten von PROVENGE, sie aktivieren die T-Zellen. Erst einmal aktiviert, teilen sich die Zellen und wandern durch den Körper des Patienten. Sie sind jetzt in der Lage Krebszellen zu erkennen und gezielt anzusteuern. Diese aktivierten T-Zellen sind eine Schlüsselfunktion gegen Prostatakrebs. DENDREON versucht jetzt diesen innovativen Ansatz auf andere Krebstherapien zu übertragen. PROVENGE (sipuleucel-T) ist eine Immuntherapie.... [es folgen rechtliche Hinweise auf Nebenwirkungen, sozusagen "das Kleingedruckte"].

[Eine weitere Präsentation PROVENGE vs. TAXOTERE]

[63:30] Dr.Scholz:
PROVENGE ist jetzt zugelassen. Es erfordert 3 Besuche beim Arzt um die körpereigenen APCs zu sammeln. Benötigt etwa jeweils 3 Stunden. Dann 3 weitere Besuche, wo die aktivierten APCs zurückinfudiert werden, etwa jeweils eine Stunde. Wir haben bisher etwa 20 bis 30 Patienten damit behandelt. Einige hatten schwache erkältungsähnliche Reaktionen. Einige waren ein paar Tage nach der Behandlung etwas müde. Das ist eine beachtlich ungiftige Behandlung.

Da es erst so 2 Monate auf dem Markt ist, wissen wir natürlich nicht wie die Langzeiteffekte sind. In der Zulassungsstudie hat sich folgendes gezeigt: in der ersten Studie, es gab 3 davon, mit 127 Patienten, Placebo vs. PROVENGE. Gewinn an Überlebenszeit statistisch etwa 4,5 Monate (25,9 Monate PROVENGE vs. 21,4 Monate Placebo).

Die FDA konnte es nicht fassen, dass eine Immuntherapie bei Krebs ein längeres Überleben gebracht hat. Deshalb wurde eine zwei Studie angeordnet. In der zweiten Phase-III Studie zeigte sich ebenfalls ein etwa 32% verlängertes rankheitsspezifisches Überleben nach 36 Monaten. Das war für die FDA aber immer noch nicht ausreichen, und eine dritte Studie wurde initiiert. Auch diese dritte Studie zeigte einen signifikanten Überlebenszeitgewinn. Ich habe hier keine Kurven, die ich euch zeigen könnte. Die Daten wurden im Juli 2010 veröffentlicht. Somit gab es jetzt drei randomisierte Phase-III Studien. Jetzt endlich wurde PROVENGE von der FDA zugelassen [APR-2010].

[Ergänzung des Übersetzers: Ergebnisse der IMPACT Studie:]

Das verwirrende dabei ist dabei, dass es nicht wie z.B. TAXOTERE zu einem PSA Abfall führt, wenn Therapieansprechen vorhanden ist. Ich hatte euch berichtet, dass 30% PSA Abfall unter TAXOTERE bedeutet - es wirkt, macht weiter damit. Wenn kein zumindest 30% PSA Abfall vorhanden ist - funktioniert es nicht. Bei PROVENGE ist das anders. Wir wissen nicht ob es wirkt. Man behandelt 3 Monate lang und damit ist die Therapie abgeschlossen. Nicht wie bei TAXOTERE, wo man es immer weiter verabreicht. Man hat hier nicht die Kontrolle über einen PSA Abfall. Es wurde gezeigt, dass Patienten mit PROVENGE länger leben, aber sie hatten kein signifikanten PSA Abfall. Verunsichert alle ein bisschen.

Mein Verständnis ist dies, dass die PSA Anstiegsgeschwindigkeit abgeschwächt wird, aber nicht das Fortschreiten gestoppt wird. Verlangsamung des Krebswachstums bedeutet dann, die Patienten leben länger. Wir haben auch ein paar Patienten gesehen, wo der PSA Wert runterging. Eine Beurteilung dieser Situation ist momentan aber nicht möglich. Wenn wir mit PROVENGE keine Stabilisierung des PSA Wertes sehen, gehen wir zu anderen Sachen über.

Da PROVENGE praktisch keine Nebenwirkungen hat, ist das ein idealer Ansatzpunkt für Kombinationstherapien, z.B. mit anderen Immuntherapien. Analog dazu, um Hitler aus Frankreich zu vertreiben waren viele Kräfte notwendig. Man kam von Italien aus dem Süden, die Russen von Osten usw. Hitler wurde geschlagen, da man ihn von verschiedenen Richtungen gleichzeitig aus angriff. Die Mittel über die wir gesprochen haben:

* GM-CSF [LEUKINE]
* CYTOXAN
* IPILIMUMAB
* REVLIMID
* AVASTIN

Diese sind ideal geeignet um mit PROVENGE kombiniert zu werden. Ein Grund warum PROVENGE ein substanziellen, aber keinen dramatischen Effekt hat, ist das Vorhandensein der T-Reg Zellen. Ich erinnere noch mal daran, sie [DENDREON] inkubieren die APCs ausserhalb des Körpers, da sie sonst dem Einfluss der T-Reg Zellen des Körpers ausgesetzt wären, was sie schwächen würde. Ich könnte mir jetzt vorstellen, dass, wenn man z.B. IPILIMUMAB oder CYTOXAN mit PROVENGE kombiniert, es Vorteile hat. Das ist noch nicht getestet, aber ich könnte mir schon eine wesentliche verbesserte Wirkung von PROVENGE vorstellen, wenn man es mit diesen Sachen kombiniert.

Ein paar vorläufige Daten zu AVASTIN+PROVENGE. AVASTIN ist dieses antiangiogenese Medikament, zugelassen für Darmkrebs ect. Ein recht kleine Studie mit 22 Männern, Rezidivsituation nach Operation oder Strahlentherapie, Intervention bei PSA von 2,3[ng/ml], Verdopplungszeit 7 Monate. Man konnte zeigen, dass die durchschnittliche Verdopplungszeit um 100% auf etwa 13 Monate anstieg, und 43% der Männer hatten ein PSA Abfall!

Fassen wir mal unsere Behandlungsgrundsätze zusammen. Patienten in Rezidivsituationen sind zu individualisieren! Man kann nicht davon ausgehen, dass z.B. ein in Studien gezeigter Überlebenszeitgewinn von 4 Monate immer zu realisieren ist. Wäre so als wenn man sagen würde, jeder der zur UCLA [University of California, Los Angeles] geht ist ein Star, und jeder der zu so einer Provinzuni geht ist ein Trottel. Wie, du geht's zu dieser tollen Uni - du musst ein guter Mensch sein, und du bist ein schlechter Mensch. Wir können nicht diese grobe Vereinfachung machen in der Wahl unsere Therapien.

Ganz wichtig, wir müssen die Sachen probieren, beobachten ihre Wirkung mit allen Möglichkeiten die wir haben, und entscheiden dann, welche individuelle Vorgehensweise zu diesem Patienten passt.

Man kann das nicht so verallgemeinern. Dieser Ansatz bei Krebs ist der gleiche wie bei anderen verbreiteten Krankheiten, wie z.B. Diabetes oder Bluthochdruck. Mein Grossvater starb im Alter von 70 wegen Bluthochdruck. Man hatte damals noch keine Blutdruckmedikamente. Ja, das war halt der Lauf der Dinge. Dann entdeckten sie ein Blutdruckmedikament, ein zweites, ein drittes, weniger toxische Mittel, die wir entsprechend kombinieren können. Dadurch kann man heute jedermanns Bluthochdruck behandeln. Ich denke, dass wird sich auch bei Krebs so entwickeln. Wir starten jetzt mit diesen nicht toxischen Medikamenten, und können sie kombinieren um höhere Ansprechraten zu bekommen.

So, wir werden jetzt noch eine Fragerunde machen. Das hier war mein letztes Bild.

[wird fortgesetzt...]

**LowRoad** · 29.03.2011, 10:34

[71:00 - kleines Geplänkel über den Standort von Dr. Scholz, wegen der Kameraposition...]

[71:40] Publikum:
Meinen ganz persönlichen Dank für einen faszinierenden, ermutigenden Vortrag [Applaus]. Meine Frage nun, als sie darüber gesprochen haben, wie das Immunsystem Krebs bewältigt, mit seinen Möglichkeiten, also T-Regs oder was auch immer... Können diese immunstimulierenden Therapien nicht auch bei niedrigem oder mittlerem Krankheitstadien eingesetzt werden?

Dr. Scholz:
Eine ganz logische Frage. Nachdem die Therapien ihre Wirksamkeit bei fortgeschrittenen Stadien gezeigt haben, überlegen die Leute dann, ob es nicht noch viel besser wirkt, wenn man es in früheren Stadien verabreicht? Ich denke, dass wird passieren, aber ein paar Hindernisse gibt es zu überwinden.

Patienten mit Niedrigrisikoerkrankungen haben eine so geringe Sterblichkeitsrate, weshalb man sehr vorsichtig ist am Immunsystem herumzustellen. Da könnten sich z.B. in 15 Jahren ganz unerwartete Effekte zeigen. Wenn man jemanden mit einem winzig kleinen Prostatakrebs therapiert, der sowieso nie an der Krankheit versterben würden, da bestehen erhebliche ethische Bedenken.

Der Zweite Grund sind die Kosten der Behandlung von Patienten in frühen Stadien. Die FDA klebt an diesem Überlebenszeitvorteil. Wenn die Überlebenszeit von Patienten mit Niedrigrisiko 15 bis 20 Jahre ist, welche Pharmafirma würde eine Studie auflegen, die eine Verbesserung gegen ein 15 bis 20 Jahresüberleben zeigen würde. Unpraktikabel, die meisten würden altersbedingt sterben. Ein echtes Problem.

Was üblicherweise passiert ist, dass die Medikamente mit der Zeit preisgünstiger werden, und unabhängige Praxen oder an verschiedenen Universitäten kleine Studien mit Freiwilligen Vorteile zeigen. Manchmal zeigen sich die Medikamente dann so wirksam, dass sie auf breiter Basis eingesetzt werden. Als Beispiel: wer von euch hat schon mal von der Strahlentherapietechnik IMRT gehört? ... Es gibt keine randomisiert rospektive Studien die zeigen, dass IMRT besser als 3D conformal ist. Ich habe den Durchbruch dieser Technik vor 6 bis 7 Jahren erlebt. Das ist derart offensichtlich besser als alles andere, dass alle angefangen haben es einzusetzen.Der alte Kram verursachte rektale Verbrennungen und andere furchtbare Nebenwirkungen. Also es war offensichtlich. Die Sache war so gut, man brauchte keine von diesen 'Überlebenszeitstudien'.

Problem bei den Studien ist auch, wenn es zwar einen Vorteil, aber keine sehr grossen Vorteil gibt. Dann kann man das nicht sicher erkennen. Wenn es einen grossen Unterschied gibt, dann ist es für jedermann offensichtlich. Bei den Immuntherapien denke ich, dass ist so offensichtlich, das hat Potential, es wird kommen.

[75:06] Publikum:
Gut Sie haben das jetzt für Niedrigrisiko erklärt, aber wie ist das denn jetzt bei mittlerem Risiko aus?

Dr. Scholz:
Genauso wie bei PSA Rezidivpatienten. Ich wiederhole das noch mal, z.B. bei PROVENGE, das ist eine stadienabhängige Therapie. Richtig teuer, die Firma verlangt eine Menge Geld dafür. Nur Männer, die Kastrationsresistenz entwickelt haben, mit nachweisbaren Metastasen, haben eine Chance das bezahlt zu bekommen. Wer einen Haufen Geld daheim hat, der kann sich das natürlich kaufen. Ist verfügbar, aber so teuer, das ist das Hindernis.

[75:55] Publikum:
Also ich habe ein mittleres Risikostadium und es ist recht schwierig für mich Entscheidungen zu treffen. Sie haben erklärt, dass diese Immuntherapien das Wachstum hemmen, das wäre ideal für mich. Ich verstehe nicht, warum diese Immuntherapien nicht für mich zugänglich sind?

Dr.Scholz:
Doch doch, sie sind verfügbar, aber bei frühen Stadien hat das noch niemand probiert. Eine schöne Idee, aber das hat noch keiner probiert. Man ist da vorsichtig so viel Geld auszugeben für Sachen, wo man sich nicht sicher ist, dass es hilft. Lupron wirkt sehr gut in frühen Stadien. Wurde halt noch nicht getestet.

Sprechen wir mal kurz über Behandlung von Patienten in frühen Stadien. Wenn da was schief läuft... Es gab mal ein Studie an einer Universität die gaben Immuntherapien an Patienten in frühen Stadien, und ein paar Patienten starben! Das brachte die ganze Forschung diesbezüglich sofort zum Abbruch.

[77:18] Publikum:
Welche der heute Abend vorgestellten Therapien wirken direkt auf DNA RNA Basis ?

Dr. Scholz:
Das einzige bisher ist das CURSTERSIN das auf DNA Ebene wirkt.

[77:40] Publikum:
Das heisst die anderen Mittel wirken auch indirekt über die DNA? Mit z.B. 10% Ansprechrate haben die Patienten dann irgendwas in ihrer DNA, die dies verursacht?

Dr. Scholz:
Die meisten Medikamente über die wir heute Abend gesprochen haben, da wissen wir wie sie wirken. Sie blockieren Proteinfunktionen, das ist nicht DNA abhängig.

[78:15] Publikum:
Zweite kurze Frage. Der Bluttest, den sie empfehlen, sie sind da ziemlich schnell drüber gegangen, da war irgendwas mit kleinen Krebszellen. Ich habe davon gehört, in Lungenkrebs bedeutet das hohe Aggressivität, gibt es so was wie Kleinzelliges-Prostatakarzinom?

Dr. Scholz:
Ja, ganz sicher. Das ist eine sehr ernsthafte, ungünstig verlaufende Erkrankungsart, aber selten. Wir behandeln zur Zeit etwas 1500 Prostatakrebspatienten und im Moment haben wir gar keinen solchen Fall. Bedauerlicherweise leben Männer mit dieser Form der Erkrankung nicht besonders lange, sehr aggressive Form von Prostatakrebs. Ich denke, wir haben etwa alle zwei Jahre einen solchen Fall. Und wir haben schon eher die komplizierteren Fälle. Ich denke, das ist doch erheblich seltener wie die Leute es empfinden.

[79:20] Publikum:
Danke für den grossartigen Vortrag heute Abend. Ich denke mal das zeigt, dass der Durchbruch ’in der Luft liegt' [zustimmendes Nicken von Dr.Scholz], das muntert uns doch alle etwas auf nach so vielen Jahren. Ein paar kurze Fragen. Der letzte Vortragende hier, von der Ostküste, empfahl Erstellung von Gen Markern der Prostatakrebszellen. Ihr Kommentar dazu, was bedeutet dies für die Prognose?

Dr.Scholz:
Ja, also Arayon [?] bietet zwei Sachen an. Erstens untersuchen sie die Biopsie-Stanzen, erstellen den Gleason Grad usw., und sie bieten auch eine Reihe nützlicher Tests an. Ein Test untersucht den Androgen-Rezeptor [AR], ein anderer untersucht wie schnell die Krebszellen wachsen [Proliferationsrate]. Ich denke, dass macht schon Sinn für Therapeuten die nicht ausschliesslich Prostatakrebs behandeln. Sie nehmen dann all diese Informationen, bewerten sie im Zusammenhang und erkennen daran 'so schlecht sieht's aus'.

Wir machen den ganzen Tag nichts anderes, und da reichen meist die üblichen rechnerischen Prognoseverfahren [Nomogramme]. Ich finde es nicht so erheblich wichtig in der täglichen Praxis. Für Therapeuten, die neben Prostatakrebs auch noch Blasenstörungen, Penisvergrösserungen usw. durchführen - für die mag das eine sehr grosse Hilfe sein.

[81:00] Publikum:
Es gibt eine Studie zu Nitroglycerin, haben Sie da Erfahrungen?

[wird fortgesetzt...]

**LowRoad** · 08.04.2011, 12:17

Dr.Scholz:
Es gibt nur eine Studie dazu. Es wurde transdermal [über die Haut] verabreicht und zeigte eine Verringerung der PSA Anstiegsgeschwindigkeit. Eine trickreiche Sache, eigentlich vorgesehen für Patienten mit Angina-Pectoris, hat aber schon einige Nebenwirkungen. Die Wirkung erscheint überraschend, und das Studiendesign verwirrt etwas. Ich hatte beschrieben, dass in den von uns durchgeführten Studien die Patienten typischerweise eine PSA Verdopplungszeit von 4 bis 6 Monaten haben. So erkennt man eindeutig den Anstieg des PSA Wertes. Und wenn man dann etwas verabreicht, und der PSA Anstieg wird gestoppt, dann passiert da etwas. Die durchschnittliche PSA Verdopplungszeit in der [Nitrogycerin] Studie war etwa 18 Monate bevor behandelt wurde, und erhöhte sich auf 36 Monate nach der Behandlung. Also, ich kann das einfach nicht bewerten.

Wir haben es bisher noch nicht gemacht, aber verursachen es vielleicht ein mal. Dann aber mit kürzeren Verdopplungszeiten um sicher zu erkennen, ob es wirkt. Die Studie ist schon enttäuschend, denn es kommt mir so vor, als ob man Patienten behandelt hat, die gar keiner Therapie bedurften.

[82:11] Publikum:
Letzte Frage, sie haben uns neben den zur Zeit verfügbaren Mitteln, allerhand Sachen gezeigt, die zukünftig angewandt werden können. Wie ist ihre Einschätzung, was erscheint wirklich vielversprechend?

Dr.Scholz:
Ich verspreche mir am meisten.... Da muss ich meinen Hut ziehen vor MIKE MILKEN und seiner Prostate-Cancer-Foundation. Er sammelte 300 bis 400 Millionen Dollar die letzten 15 Jahren ein um die Prostatakrebsforschung zu unterstützen. Er wacht darüber, dass das Geld an wirklich engagierte Forscher ging. Ich habe euch gezeigt, wie IPILIMUMAB wirkt, wie CURSTERSIN wirkt, das ist das Ergebnis von Leuten, die enorme Laborforschung machen. Ich denke das erfreulichste/vielversprechendste in der Krebstherapie ist die Erkenntnis, dass wir jetzt sehr viel Wissen. Analog könnte man sagen "wir wissen jetzt wie man Brücken baut, jetzt fangen wir an Brücken zu bauen". Das ist ein teurer und zeitaufwändiger Weg, denn die Studien finden in Menschen statt. Das darf nur in sehr genau beschriebenen Vorgehensweisen erfolgen, und braucht Zeit.

Verglichen mit der Zeit, wo ich in den Beruf einstieg, vor 20 Jahren, die Medikamente waren im Grunde Gifte, und wir hatten keine Ahnung wie die wirkten. Frühe Studien z.B. am NCI [National Cancer Institute] mit Vakzinierungstherapien und anderen Sachen, sie warfen das in eine Petrischale mit wachsenden Krebszellen, und dann beobachteten sie vielleicht: "aaah - die Krebszellen sterben ab"! Dann nahmen sie die gleiche Substanz und gaben es Tieren mit Krebsimplantaten. Wenn dann der Krebs zurückging, und die Tiere das überlebten, dann bekamen es Menschen. Man hatten eigentlich wenig Ahnung wie das genau wirkt. Das galt für die hälfte der Medikamente, die in meiner frühen Zeit verwendet wurden. Eine dunkle Zeit. Ich ging an die Arbeit mit blindem Vertrauen, da haben wir heute viel bessere Verhältnisse.

Wenn wir verstehen, was in den Krebszellen vor sich geht, und wir in einem freiem Markt engagierte Firmen finden, die die Forschung machen, denn es sind diese Firmen die forschen - nicht so sehr die staatlichen Stellen. Das sind hoch motivierte Unternehmer, die sich natürlich wünschen mal ein Millionär zu sein. Die machen diese ganze Forschung. Es ist so so schwer ein neues Medikament auf den Markt zu bringen, unvorstellbar schwierig! Also, wenn wir wissen was da vor sich geht, besteht gewaltige Hoffnung in der Zukunft Lösungen zu finden. Das wird noch spannend und es ist wirklich vielversprechend.

[84:33] Publikum:
Wenn wir intermittierende Hormontherapie machen, welcher PSA Wert wird dabei angestrebt?

Dr.Scholz:
Nach unserer Erfahrung ist es so, dass Männer, die ihr PSA mit Hormontherapie unter 0,1[ng/ml] oder besser 0,05[ng/ml], das ist die Hälfte von 0,1[ng/ml], bekommen, verbringen ihre Therapiepause sehr gut. Männer die es nicht schaffen ihr PSA soweit runter zu bekommen, mit Lupron und Casodex, nicht Lupron alleine, habe ein hohes Risiko Hormonresistenz zu entwickeln. Bezeichnet man als hohen PSA NADIR. Unser Ansatz trachtet deshalb danach die Männer zumindest unter 0,1[ng/ml] zu bekommen.

[85:17] Publikum:
Wenn man diese 0,1[ng/ml] nicht erreicht, was machen Sie dann? Unverändert weitermachen?

Dr.Scholz:
Wenn der PSA Wert nicht unter, sagen wir mal 0,1[ng/ml] fällt, dann stoppen wir CASODEX und versuchen es mal mit z.B. Flutamid. Ich denke, wenn ABIRATERONE einmal auf dem Markt sein wird, dann wird das sicher sehr weit verbreitet in diesen Situationen eingesetzt werden. Wir benutzen auch oft Ketoconazole, aber das hat schon eine Menge Nebenwirkungen. ABIRATERONE wird sicher ein sehr weit verbreitetes Medikament werden.

[85:50] Publikum:
Vielen Dank, dass sie hierher gekommen sind, und uns an diesen neuen Informationen teilhaben zu lassen. Warum werden Prostatakrebspatienten nicht mit einer leichten TAXOTERE Chemotherapie nach Operation behandelt? Man versucht WW wegen Lebensqualität, dann Lupron und Casodex, ...

Dr. Scholz:
Ja genauso wie bei Brustkrebspatienten, wie bei Lungenkrebs,... Ich denke, der Grund warum wir nicht Chemotherapie direkt nach Operation einsetzen ist, anders als bei Brustkrebs, Darmkrebs, Lungenkrebs,... die Sterblichkeitsrate ist bei Prostatakrebs so viel niedriger. Sie ist so niedrig, dass nur ein ganz kleiner Teil der Patienten davon profitieren würde. Männer mit wirklich hohem Gleason Grad, hohem ausgangs PSA Werten, oder extraprostatischem Wachstum - nur diese Männer würden von adjuvanter Chemotherapie profitieren.

Das wird nicht einheitlich überall angeboten, aber es wird angeboten. Wenn jemand in unsere Praxis kommt, mit den entsprechenden Voraussetzungen, werden wir darüber reden, können wir ihm das ggf. anbieten. Glücklicherweise sind diese Patienten, mit aggressivem Prostatakrebs oder weiter fortgeschrittenen Erkrankungen nicht in so grosser Anzahl, wie das oft vermutet wird. Das ist erfreulich. Aber den Betroffenen bieten wir es an - ja, können wir machen!

[87:15] Publikum:
Aber es macht doch keine Unterschied, ob man langsam wachsenden- oder weiter fortgeschrittenen Prostatakrebs hat - wir sitzen doch alle im gleichen Boot?

Dr. Scholz:
Nein, das ist nicht so, überhaupt nicht!
Die Männer mit Niedrigrisiko Prostatakrebs, was sich wie folgt definiert, und in meinem Buch beschrieben wird: niedriger Gleason Grad [<=6], niedriges PSA [<10] und keine grossen Knoten tastbar [DRE]. Diese Männer haben bessere Chancen die nächsten 10 Jahre zu überleben, verglichen mit Männern die kein Prostatakrebs diagnostiziert haben.
Der Grund ist, sie werden ständig medizinisch überwacht. Sie bekommen den Blutdruck kontrolliert, sie bekommen eine Darmspiegelung, usw. Die Sterblichkeitsrate für diese Männer mit Niedrigrisiko Prostatakrebs ist niedriger als bei
Männern ohne Prostatakrebs.

Denen jetzt Chemotherapie zu verabreichen wäre doch verrückt, oder? Meiner Meinung nach wäre das verrückt, und da bin ich sehr froh, dass ich der Arzt bin und nicht sie!

[88:10] Publikum:
Natürlich, das fände ich auch verrückt! Zweite Frage, hat man mal mit Chemo angefangen, wann unterbricht man dass, intermittiert man, oder macht man es dauerhaft?

Dr. Scholz:
Wenn man Chemo, also Taxotere verabreicht, Monat für Monat, das macht die Leute fertig. Die häufigsten Nebenwirkungen von Langszeitgabe Taxotere ist Abgeschlagenheit/Müdigkeit, und die Leute die Taxotere bekommen sind ja schon unter Hormonblockade. Niedriger Testosteronspiegel ergibt sowieso schon Müdigkeit, und dann TAXOTERE obendrauf, verdoppelt diese Schlaffheit noch mal.

Oftmals sind das ältere Männer, 75 Jahre, 80 Jahre, 85 Jahre alte Männer, teilweise schon lange in Behandlung. In diesem Zusammenhang betrachtet kommt man dann zu einem Punkt, an dem die Männer das nicht mehr verkraften.

[89:00] Publikum:
Wann wird denn unterbrochen? Nach 10 oder 15 Behandlungen?

Dr.Scholz:
Ja, manchmal machen wir das so.
Also die Frage ist, wenn man Taxotere kontinuierlich gibt, wann ist der beste Zeitpunkt das zu unterbrechen? Früher, als ich anfing, da gab es keine Unterbrechung einer Therapie. Wir hatten Angst eine wirksame Therapie zu unterbrechen: wenn es funktioniert ist es besser es weiterzumachen.

Langsam erkannten wir, dass man, ähnlich wie bei Hormonblockade, Pausen machen kann, um dann wieder damit anzufangen. Damit fing man die Krankheit oft eine zeitlang ein. Wir können den Leuten nicht erzählen, ihr müsst das jetzt 3 Monate oder 6 Monate machen. Wir sagen den Männern, wir schauen mal wie es wirkt und natürlich wie es ihnen dabei geht. Die Kombination aus diesen beiden Sachen bestimmt die Dauer der Chemotherapie.

[90:02] Publikum:
Dankeschön!

Dr.Scholz:
Es heisst individualisierte Behandlungsstrategie! Ein revolutionäres Vorgehen! [Gelächter]

Publikum:
...und Patienten müssen aktiv mitarbeiten [to be proactive]

Dr.Scholz:
JA, die Patienten müssen aktiv mitarbeiten.

Publikum:
Ich muss zuerst mal was loswerden, viele wissen es ja, Dr. Scholz ist mein Arzt, mein Arzt schon sehr lange. Und ich bin sehr glücklich darüber. Weiterhin muss ich sagen, das hier heute Abend vorgetragene war eine ausserordentliche Präsentation von Dr. Scholz. [grosser Applaus]

[Ankündigung des Video Mitschnitts auf DVD, Ende des Videos]
------------------------------------------------------------------------------------------------------
Ich denke wir können uns diesem Applaus virtuell anschliessen. Beachtlich, was Dr.Scholz für eine Erfahrung gesammelt hat, und wie individuell er versucht auf die einzelnen Krankheitsstadien einzugehen.

Weiterhin danke ich allen Kollegen für ihr Interesse und hoffe, ihr habt einen Erkenntnisgewinn erfahren. Ganz besonders möchte ich noch auf eine Übersetzung eines ähnlichen Scholz Vortrages hinweisen:
Dr. Mark Scholz: "Behandlung bei AUPK ohne Chemotherapie" Dank an Jürgen, SHG ProMann Hamburg!

Ein zweiter Tip: "Chemotherapie aus Deutscher Sicht" http://www.onko.tv/2010/01/chemotherapie/de/

Wishing the best to all the crew in this boat.

**Georg_** · 27.10.2015, 18:05

Der Original-Vortrag ist jetzt auf Youtube zu finden: https://www.youtube.com/watch?v=SHSmS6J1Op0

Titel: "450 Mark Scholz, MD Treating Advanced Prostate Cancer, October 28, 2010" - Prostate Forum of Orange County

**LowRoad** · 28.10.2015, 09:13

Dear Fellow Travelers,
betrachtet man zurückliegende Aussagen, zumindest wenn sie die Zukunft vorhersagen wollten, dann ist man vor Enttäuschungen nie sicher. Gerade bei der Entwicklung von onkologischen Medikamenten ist die Unsicherheit groß!

So muss das mit so viel Hoffnung verbundene Medikament “ Custirsen (OGX-011)“ als Fehlschlag gewertet werden. Die 2010 gestartete SYNERGY Studie, die versucht hat Docetaxel mit Custirsen zu verbinden, um ein verbessertes Ansprechen sowie ein verlängertes Gesamtüberleben zu erreichen, ist leider gescheitert, wie z.B. Mike Scott im April 2014 berichtet hat.

Es gibt aktuell (OKT-2015) nur zwei offene Studien bei Custirsen:

AFFINITY: Cabazitaxel (Jevtana®) + Custirsen (Prostate Cancer)
ENSPIRIT: Docetaxel (Taxotere®) + Custirsen (Non-Small-Cell Lung Cnacer)

Wurde in der Zeit bis 2010 noch nach breit wirkenden Medikamenten gesucht, geht man aktuell mehr zu gezielt einsetzbaren Wirkstoffen über, die dann natürlich auch ein entsprechendes Biomarker Testkit bedürfen. Da hiervon immer nur ein kleiner Teil der Patienten profitieren könnte, tut man sich mit Studien schwer. Optionen wären beispielsweise:

AR-V7 positiv: Chemo gegenüber Abiraterone/Enzalutamide vorzuziehen
TMPRSS2:ERG positiv: Abiraterone/Enzalutamide gegenüber Chemo vorzuziehen
BRCA1/2 positiv: PARP Inhibitors
Neuroendocrine: Docetaxel+Carboplatin+Somatostatin Analogues+Dexamethasone
…

**eca_ch** · 28.10.2015, 10:46

Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen

Dear Fellow Travelers,
betrachtet man zurückliegende Aussagen, zumindest wenn sie die Zukunft vorhersagen wollten, dann ist man vor Enttäuschungen nie sicher. Gerade bei der Entwicklung von onkologischen Medikamenten ist die Unsicherheit groß!

Ja, das war sach mein stärkster Eindruck, als ich das gelesen habe

So viele Möglichkeiten und Hoffnungen, doch 'the great leap forward' ist dann doch nur ein Trippeln...

Eva

Aber Kleinvieh macht ja auch Mist

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Treating Advanced Prostate Cancer-Behandlung von Fortgechrittenem-Prostatkrebs-Scholz

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