Zulassungsstudie mit ZD 4054 gescheitert!

[JosefJ]

Liebe Kollegen,


wieder ist eine Phase III Studie beimProstatakarzinom gescheitert (die Daten werden in ein paar Tagen aufdem ASCO gezeigt).
Es handelt sich zunächst nur umeinen Arm aus einer sehr groß angelegten dreiarmigen Studie mitdem Endothelin A Rezeptorantagonisten ZD 4054 von AstraZeneca mit derStudiennummerD4320C00033. Die Studie läuft/lief mit insgesamt drei Armen an mehreren Studienstandorten in Deutschland, zentraler Studienstandort war Mannheim.
Derbetroffene Arm rekrutierte hormonrefraktäre und knochenmetastasierte Männer, die entweder mit Taxotere alleinoder zusammen mit ZD 4054 behandelt wurden. Die Kombination ausTaxotere und ZD 4054 brachte nur eine Lebensverlängerung von ca.zwei Monaten, was statistisch nicht signifikant war. Alle sekundärenEndpunkte wurden nicht erreicht.
Dieanderen beiden Studienarme werden vermutlich weiterlaufen. Vielleichtergibt sich daraus noch eine Zulassung für die jeweiligenKrankheitsstadien.


ZurAufklärung über die restlichen Studienarme:

DieStudie mit der Nr. D4320C00014 schloß Männer mitProstatakrebs ein, die trotz einer Hormonblockade ein Wiederansteigendes PSA-Wertes verzeichnen mußten. Zusätzlich mußtenKnochenmetastasen mit keiner oder nur sehr geringer Symptomatik vorliegen.

DieStudie mit der Nr. D4320C00015 bezog sich auf hormonabhängigeMänner, die noch keine
Anzeicheneiner Metastasierung zeigen durften.


ZurGeschichte:
ZuBeginn des letzten Jahrzehnts liefen mehrere Jahre lang beimProstatakrebs Phase II Studien mit einem Endothelin ARezeptorantagonisten unter der Bezeichnung „Atrasentan oderABT 627“. Letztlich reichten da die Daten nicht aus für eineZulassungstudie. AstraZeneca stellte danach einen effektiverenRezeptorantagonisten vor, der auch in Phase II Daten auf einedeutliche Lebenslängerung von sieben Monaten kam. ZD 4054 sollteumfassender die Zellkommunikationspfade stören, die zu starkerhöhten Endothelinspiegeln führten. ZD 4054 sollte damitdie Zellproliferation und Angiogenese effektiv hemmen. Man hegte dieHoffnung, daß diese Hemmung auch im Knochen gut funktionierensollte. Deshalb schloß der jetzt gescheiterte Studienarm bewußtPatienten ein, die eine symptomatische Knochenmetastasierung zeigten.


JosefJ

[Hans-J.]

Hallo Josef,

nach scheitern dieses Ansatzes möchte ich dich gerne bitten, diesen nachfolgen Ansatz weiter zu verfolgen und evtl. auch hier die Zwischenergebnisse einzustellen.

PROSTATA-KREBS:
NEUER MEDIKAMENTEN-TYP IN KLINISCHER STUDIE AM AKH WIEN

Patienten zur Teilnahme eingeladen

Wien, 3. Februar 2011 - Ein neuer Medikamenten-Typ für die Behandlung des hormonresistenten Prostatakarzinoms wird derzeit von der Arbeitsgruppe Urologische Tumore an der 1. Medizinischen Abteilung des Wiener AKH untersucht. Im Rahmen einer klinischen Studie wird die derzeit übliche Chemotherapie mit einem neuen Wirkstoff kombiniert. Dieser kann das patienteneigene Immunsystem gegen das Prostatakarzinom richten. Insgesamt wird der Wirkstoff an vier Studienzentren in Österreich getestet und Patienten sind zur Teilnahme eingeladen. Interessenten wird die Kontaktaufnahme mit dem Koordinationsbüro (Medizinische Universität Wien, Frau Dagmar Liebhart, T 40400 - 7572) zur Klärung ihrer Eignung für die Studienteilnahme empfohlen.


Immunmodulatorische Substanzen sind eine Substanzklasse, die bei der Behandlung von Entzündungen und Auto-Immunkrankheiten Wirkung zeigt. Auch für die Behandlung bestimmter Krebserkrankungen bieten immunmodulatorische Substanzen vielversprechende Wirkungen. So wurde ein vom US-amerikanischen Unternehmen Celgene entwickelter Wirkstoff bereits im Jahr 2007 in der EU zur Behandlung von Knochenmark-Krebs (Multiples Myelom) zugelassen. Auch bei der Behandlung von hormonresistentem Prostatakrebs haben erste klinische Studien Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit dieser Substanzklasse geliefert. Jetzt wird im Rahmen einer klinischen Studie der Phase III in der Arbeitsgruppe Urologische Tumore am AKH Wien die Wirksamkeit der Kombination einer bestimmten immunmodulatorischen Substanz mit dem derzeit üblichen Chemotherapeutikum (Docetaxel, Prednisone) untersucht.

Tatsächlich sind die bekannten Wirkungen der immunmodulatorischen Substanzen sehr vielfältig. Sie können u. a. natürliche Killerzellen gegen Tumore aktivieren und wirken auch hemmend auf die Entstehung von Blutgefäßen in Tumoren. Diese benötigen die Tumore spätestens dann zur Versorgung mit Nähr- und Sauerstoff, wenn sie an Größe zunehmen. Zum Wirkmechanismus der immunmodulatorischen Substanzen meint der Leiter der Arbeitsgruppe, Prof. Michael Krainer: "Sie wirken auf ganz andere Weise als das etablierte Chemotherapeutikum Docetaxcel. Die gemeinsame Anwendung beider Mittel könnte einen Tumor also von zwei Seiten gleichzeitig angreifen. Genau das untersuchen wir in der laufenden klinischen Studie der Phase III, also der abschließenden Phase vor einer möglichen Zulassung des Therapeutikums."

Sollten sich die Wirksamkeit der Medikamenten-Kombination bestätigen, die sich in vorhergehenden Studien gezeigten haben, so könnte in Zukunft auch die zur Behandlung notwendige Dosis an Docetaxel reduziert werden. Unvermeidliche Nebenwirkungen könnten dann vermindert und die Lebensqualität der Patienten erhöht werden. Insgesamt werden weltweit über 1000 Patienten in diese Studie aufgenommen. Dass Österreich mit gleich vier Zentren einen bedeutenden Beitrag zum Erfolg der Studie leisten wird, hängt auch mit der langjährigen Erfahrung zusammen, die am Wiener AKH mit dieser Substanzklasse aufgebaut wurde. Neben der dortigen Arbeitsgruppe Urologische Tumore sind in Österreich drei weitere klinische Zentren an dieser Studie beteiligt und stehen für Teilnehmer offen: ein zweites Zentrum in Wien (Krankenhaus der Barmherzigen Brüder) und auch je ein Zentrum in Salzburg und Graz.

Prof. Krainer würdigt besonders die zunehmende Zusammenarbeit von Onkologen und Urologen bei dem Engagement um modernste Therapie-Optionen in Österreich: "Unsere Anstrengungen bei der Forschung und Entwicklung neuester Therapie-Möglichkeiten tragen regelmäßig Früchte. Nur ein intensiver und regelmäßiger Austausch zwischen den an der Behandlung des Prostatakarzinoms beteiligten Fachrichtungen kann für den Patienten die jeweils geeignete Therapieform sicherstellen. Die derzeit laufende klinische Studie mit einer immunmodulatorischen Substanz ist ein gutes Beispiel für eine solche Kooperation."

Herzliche Grüsse
Hans-J.

[JosefJ]

Hallo Hans-J.,

auch in Deutschland, z. B. in München laufen die Studien von Celgene zur Zulassung von Revlimid (Lenalidomid) beim kastrationsrefraktären Prostatakrebs. Vielleicht gibt es in Österreich und speziell in Wien deshalb soviele Aktivitäten um Revlimid, weil Prof. Ludwig beim Myelom da eine ganze Menge an Erfahrungen hat und als internationale Kapazität gilt. Er hat sicher auch gute Beziehungen zu Celgene.
Es wird allerdings noch eine Weile dauern bis wir Phase-III-Studienergebnisse bekommen und wir darüber im Forum berichten können.
Einen schönen Abend!
JosefJ

[RuStra]

Liebe Kollegen,

wieder ist eine Phase III Studie beimProstatakarzinom gescheitert (die Daten werden in ein paar Tagen aufdem ASCO gezeigt).

Der Abstract ist schon verfügbar, hier.

...

Die Kombination ausTaxotere und ZD 4054 brachte nur eine Lebensverlängerung von ca.zwei Monaten, was statistisch nicht signifikant war. Alle sekundären Endpunkte wurden nicht erreicht.

Das ist knapp darunter, beim Cabazitaxel wars mit 2,4 Monaten knapp darüber

ZuBeginn des letzten Jahrzehnts liefen mehrere Jahre lang beimProstatakrebs Phase II Studien mit einem Endothelin ARezeptorantagonisten unter der Bezeichnung „Atrasentan oderABT 627“. Letztlich reichten da die Daten nicht aus für eineZulassungstudie.

Wir haben das ja hier im Forum mit einer Reihe von Beiträgen begleitet, sieht man, wenn man den Suchbegriff "Atrasentan" eingibt. Die Phase-III-Studie mit Atrasentan war 2007 gescheitert.

In einem jüngst erschienenen Diskussionpapier vom 16.5. in der Oncology, Autoren Tanya B. Dorff (von Dendreon, die das Provenge vermarkten) und Jacek Pinski, heisst es:

As a real-world example, the authors mention that the phase III studies of atrasentan failed to find a difference in time to disease progression with atrasentan; however, further analysis revealed that subgroups experienced clinical benefit,[8] and it was hypothesized that a stronger efficacy signal might have been evident if men had not discontinued treatment early, simply because of a rising PSA level.

Das Problem, das hier angesprochen wird und mit dem wir uns m.A. nach beschäftigen sollten, ist die Unsicherheit bei der Festlegung geeigneter Endpunkte für Studien beim fortgeschrittenen Prostatakrebs.
Spätestens seit den überraschenden Erfolgen in den Studien mit Immuntherapien -wo ja die angestrebten Studienziele zwar nicht erreicht wurden, dafür aber ein nicht erwarteter Gesamt-Überlebens-Zugewinn, der beim Sipileucel-T(Provenge) zur Zulassung führte- ist die Debatte über geeignete Endpunkte beim FPK voll entbrannt. Sie wird in den Artikel von Dorff/Pinski, einem zweiten Kommentar von Petrylak und dem zugrundeliegenden Review von Ruch und Hussain sehr ausführlich geführt.

Ich werde da in der Cabazitaxel-Debatte drauf zurückkommen.

Grüsse,
Rudolf

[Urologe]

Interessant ist, dass sich gezeigt hat, dass bei antiangiogenetischer Therapie die Zellen "fliehen" wollen und eher invasiver werden!
Inzwischen weiss man, dass dieses Fliehen hauptsächlich vom c-MET (oder Hepatocyt Growth Factor) vermittelt wird (c-MET ist massiv in Prostatakarzinom-Knochenmetastasen zu finden)
und Kollege Sator stellte auf dem AUA frühe Ergebnisse mit XL 184 vor (Antiangiogenes+ c-MET-Blockade) mit frappierenden Ergebnissen bei Knochenmetastasen:
Nach 12 Wochen im Szintigramm VÖLLIGES Verschwinden vorher massiv nachgewiesener Metastasen.
Insgesamt konnte ich dort das erste Mal beobachten, dass endlich die Basics auf molekulargenetischer Ebene Beachtung finden und in die Therapieempfehlung eingepflegt werden
Es wird spannend in den nächsten Jahren!

Gruss
fs