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5a Reduktase Hemmer Avodart / Proscar, Risiko von aggressiverem Prostatakrebs?

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    5a Reduktase Hemmer Avodart / Proscar, Risiko von aggressiverem Prostatakrebs?

    5 Alpha Reduktase Hemmer Avodart/Proscar weiterhin in Diskussion

    Die FDA hat aktuell eine Warnung herausgegeben, dass die längerfristige Einnahme von Avodart oder Proscar oder Propecia zu einem leicht erhöhten Risiko für die Entwicklung eines aggressiveren Prostatatumors mit Gleasonscores 7-10 führen kann:

    [6-9-2011] The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is informing healthcare professionals that the Warnings and Precautions section of the labels for the 5-alpha reductase inhibitor (5-ARI) class of drugs has been revised to include new safety information about the increased risk of being diagnosed with a more serious form of prostate cancer (high-grade prostate cancer).


    Auch auf der AUA 2011 war die Wirkung einer längerfristigen Einnahme von Avodart/Proscar umstritten.
    I. Kritische Sicht der 5aReduktase-Hemmer

    a) Langfristige Einnahme fördert agressivere Tumore
    983: LONG-TERM 5-ALPHA REDUCTASE INHIBITOR USE IS ASSOCIATED WITH
    ADVERSE CLINICO-PATHOLOGIC FEATURES OF PROSTATE CANCER
    CONCLUSIONS:
    Use of 5ARI for >3 years is associated with lower preoperative PSA, more Gleason score 7-10
    disease, and greater odds of clinically and pathologically more advanced disease.

    Die Einnahme von 5aRH über mehr als 3 Jahre ist mit einem niedrigeren PSA-Wert vor Op, höheren Gleasonscores in der Kategorie 7-10 und mit klinisch und pathologisch forgeschrittener Prostatakrebserkrankung verbunden.
    Als Beispiel: Gleason 8-10 bei 5aRH Einnahme länger als 4 Jahre: 23 Patienten, dagegen bei Nicht5aRH Einnahme nur 6 Patienten in der Grundgesamtheit. Der Unterschied ist auch bei den meisten anderen klinischen und pathologischen Kriterien sehr signifikant! (siehe hierzu das AUA 2011 Abstract Nr.983 und die dortige Tabelle).

    b) 5aReduktase Hemmer erhöhen den CgA Wert und begünstigen möglicherweise eine neuroendokrine Differenzierung
    1971: COMPARATIVE EFFECT OF FINASTERIDE AND DUTASTERIDE ON
    CROMOGRANIN A LEVELS AS MARKER OF NEUROENDOCRINE
    DIFFERENTIATION IN PATIENTS WITH BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA
    CONCLUSIONS:
    In our BPH population, 5 alpha reductase inhibitors, with no difference between finasteride and
    dutasteride, produce a significant increase in serum CgA levels probably related to NE activation
    into the prostate gland.
    Die Einnahme von 5aRH, in Form von Finasterid oder Dutasterid, in einer BPH Patientengrundgesamtheit führte zu erhöhten CgA Werten, wahrscheinlich aufgrund einer neuroendokrinen Differenzierung in der Prostatadrüse.

    II. Neutrale Sicht der 5aRH: Keine Wirkung (Weder positiv noch negativ)
    1638: EFFECTS OF 5-ALPHA REDUCTASE INHIBITOR USE IN MONITORED MEN
    WITH VERY-LOW RISK PROSTATE CANCER
    CONCLUSIONS:
    In our cohort of carefully monitored men with very low-risk prostate cancer, treatment with 5-ARIs
    for a median time of 2 years did not significantly delay progression of disease as assessed by yearly
    biopsies.
    Die Einnahme von 5aRH hatte keinen signifikanten Einfluß auf die Prostatakrebsprogression in einer Grundgesamtheit von Prostatakrebspatienten mit sehr niedrigem PCa Risiko.

    III. Positive Wirkung der Einnahme von 5aRH
    1780: 5-ALPHA REDUCTASE INHIBITORS DIMINISH THE RATE OF PROGRESSION
    IN MEN WITH LOW RISK PROSTATE CANCER ON ACTIVE SURVEILLANCE
    CONCLUSIONS:
    5ARIs were associated with a significantly lower rate of pathologic progression and abandonment
    of active surveillance.
    In dieser Studie ergab sich eine signifikant geringere Rate der Krankheitsprogression durch die Einnahme von 5aRHs und Patienten die 5aRHs nahmen brachen AS weniger häufig ab.

    Allerdings hatte diese letzte auf der AUA 2011 vorgestellte Studie 1780 einen kurzen Beobachtungszeitraum von nur 3 Jahren. Die Entwicklung aggressiverer Tumore wurde in der AUA 2011 983 Studie erst nach der Einnahme von 5aRH über einen Zeitraum von mehr als 3 bis 4 Jahren beobachtet.

    #2
    Noch ein Wort zur AUA 983: "LONG-TERM 5-ALPHA REDUCTASE INHIBITOR USE IS ASSOCIATED WITH ADVERSE CLINICO-PATHOLOGIC FEATURES OF PROSTATE CANCER"

    Um es mit Bostwick auszudrücken:

    ...The Gleason grading system for cancer should not be used after finasteride treatment as it is not validated in this setting and is likely to overestimate the biologic potential of high-grade cancer observed after therapy. Chemoprevention trials with agents such as finasteride that alter morphology should not rely on cancer grading as a secondary endpoint owing to grading bias.
    scheint gerade der Gleason Grad nicht geeignet zu sein hormonell vorbehandelte Stanzen objektiv beurteilen zu können. Was gibt es sonst noch:

    Non-5ARI Users (1690)>4 Year 5ARI Users (13)P Value
    Preop PSA (mea/med)6.1/4.94.4/4.14.4/4.1
    cT173460.05
    =>cT227540.05
    Gleason 7-1050850.01
    Gleason 8-106230.04
    pos Margins1780.71
    SVI5150.14
    pos. Nodes101.00
    >= pT321380.17


    Aha, wurden doch tatsächlich ganze 13 Patienten mit länger als 4 Jahren 5ARI Erfahrung hergenommen um das
    zu bewerten! Das Ergebnis ist demzufolge unübersichtlich:

    + Margins 17% vs. 8%
    SVI 5% vs. 15%
    + Nodes 1% vs. 0%
    => pT3 21% vs. 38%

    Die Krankheit scheint bei den Langzeit-5ARI Männern weiter fortgeschritten zu sein (pT3 32% vs. 38%). Vielleicht liegt hier der eigentliche Grund für die erkennbaren Unterschiede. Was aber auch auffällt, ist dass unter 5ARI die Metastasierungswahrscheinlichkeit abnimmt, was auch anderswo schon beschrieben wurde.



    Und was hat das jetzt alles mit dem krankheitsspezifischen Überleben zu tun? Schellhammer meint:

    ...Information is inadequate to assess the impact of 5ARI on mortality.
    Fazit: nichts Neues, und daraus eine dünne Suppe gerührt. Lohnt sich Prävention denn überhaupt?

    Who'll survive and who will die?
    Up to Kriegsglück to decide

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