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Archiv verlassen und diese Seite im Standarddesign anzeigen : "Nutzenbewertung onkologischer Arzneimittel nach § 35a SGB V" - 29.11.2010



RuStra
13.06.2011, 14:34
Hallo an alle, die gewisse onkologische Arzneimittel benötigen oder dringend erwarten,

da wir ja für das fortgeschrittene Prostatakarzinom derzeit eine Reihe neuer Medikamente in Aussicht haben, sollten wir uns nicht nur damit beschäftigen, welche Wirkstoffe das sind, ob sie uns helfen und wenn ja, wann sie endlich verfügbar sind,
sondern wir sollten uns auch damit beschäftigen, wie im Gesundheitssystem hier in Deutschland die Verfahren der Nutzenbewertung eigentlich laufen.

Warum?
Weil jenseits medizinischer Fragen vor allem politische und ökonomische Fragen bzw. Entscheidungen darüber bestimmen, was in welcher Reihenfolge und zu welchem Preis auf uns Patienten losgelassen wird.

Wenn wir nur auf Wirksamkeits-Daten von Studien oder auf Erfahrungsberichte von Anwendungen aus dem offiziellen Medikamenten-Betrieb schauen, werden wir aus dem viel zu engen Blickwinkel auf die mögliche Bandbreite therapeutischer Möglichkeiten nicht raus kommen.

Der Grund, warum Medikament/Behandlung A uns vorenthalten wird, obwohl es wirksam wäre, kann genausowenig ein medizinischer sein wie der Grund, warum uns Medikament/Behandlung B angedient wird, obwohl es gar nicht viel bringt ausser Nebenwirkungen.

Nach dieser Vorrede folgendes Bemühen:
Ich möchte die Diskussionsbeiträge zu einer Veranstaltung vorstellen, die der G-BA am 29.11.2010 schon gemacht hatte zum Thema "Nutzenbewertung onkologischer Arzneimittel nach § 35a SGB V", auf der entsprechenden Seite des G-BA inkl. aller Diskussionsbeiträge nachzulesen (http://www.g-ba.de/institution/service/veranstaltungen/veranstaltungen-amnog/onkologie/)bzw. runterzuladen.

Ich möchte das machen, weil ich finde, dass da nicht nur für uns Interessantes, sondern auch sehr Wichtiges zu finden ist - sodass wir dann, wenn wir uns in diese wichtige laufende Debatte nicht mehr als bisher einschalten, aus der Rolle des passiven "End-Anwenders" von Medikamenten bzw. Medikamenten-Entscheidungen nicht raus kommen.

Den § 35a SGB V kann man hier (http://www.sozialgesetzbuch-sgb.de/sgbv/35a.html) nachlesen,
dessen Einordnung in die neue Nutzenprüfung nach AMNOG (http://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?6527-ZULASSUNG-von-Arzneimitteln-und-NUTZENBEWERTUNG-in-der-GKV)hatte ich neulich hier diskutiert.


Vier Fragen des G-BA lagen der Diskussion zu Grunde:




Welche Aspekte sind bei der Bewertung von Arzneimitteln für die onkologische Therapie besonders zu berücksichtigen?

Wie lassen sich die in onkologischen Studien untersuchten Endpunkte im Hinblick auf den patientenrelevanten Nutzen bewerten? Welche Endpunkte lassen eine valide, zuverlässige Aussage zu?

Welchen Stellenwert haben dabei Parameter des Tumoransprechens wie zum Beispiel DFS (disease-free survival), ORR (objective response rate), TTP (time to progression), TTF (time to treatment failure), PFS (progression-free survival)?

Welche tumorspezifischen Aspekte sind zu berücksichtigen?



Auf diese Fragen haben die einzelnen Organisationen/Institutionen/Institute geantwortet.

Ich möchte vor allem 2 Antworten näher betrachten:
a) Die Stellungnahme der DGHO (http://www.g-ba.de/downloads/17-98-3003/DGHO.pdf) sowie
b) die Stellungnahme des MDK (http://www.g-ba.de/downloads/17-98-3005/MDK_Kompetenz%20Centrum%20Onkologie.pdf) Nordrhein.

Das mache ich in jeweils eigenen postings, damit man das schön getrennt debattieren kann.

Rudolf

RuStra
13.06.2011, 18:51
Das DGHO-Papier, verfasst von den Onkologen (http://www.g-ba.de/downloads/17-98-3003/DGHO.pdf) Ehninger und Folprecht (beide Uni-Klinikum Dresden) und Arnold (Hubertus-Wald Tumorzentrum, UKE, Hamburg),
beantwortet die Fragen des G-BA mit einem "das kommt darauf an!"

Worauf?
Auf die jeweilige "Krankheitsentität" und auf die jeweilige Situation.

Das ist schon mal toll, d'accord!
Am konkreten Beispiel wird in dem Papier vom Colon-, Mamma-, Schilddrüsen-Karzinom oder auch vom malignen Melanom gesprochen, das Prostatakarzinom taucht leider nicht auf, aber das ist eine andere Geschichte, darauf gehe ich noch ein (die deutschen Onkologen und das Prostatakarzinom).

Gemäss dieses relativierenden Einstiegs wird dann auch gleich die Endpunkt-Debatte so aufgerollt, dass der Endpunkt Überleben oder Gesamtüberleben zwar als für eine Vielzahl von onkologischen Studien relevanter Endpunkt anerkannt wird, aber:




Die Bewertung des Nutzens von Arzneimitteln wird daher eine Einzelfall-Entscheidung bleiben und
sich nicht pauschal auf wenige, prädefinierte Endpunkte reduzieren lassen.



Und das gilt auch für den wichtigen Endpunkt Gesamtüberleben:




Aus verschiedenen Gründen ist das Gesamtüberleben jedoch nicht als der geeignete Endpunkt für viele Studien geeignet.

Ein Grund ist auch, dass zum Nachweis von Überlebensvorteilen meist größere Studien notwendig sind.



So, jetzt beginnt die Debatte. Und zwar innerhalb der Ärzteschaft selbst:
Ich beziehe jetzt mal das Papier des MDK Nordrhein (http://www.g-ba.de/downloads/17-98-3005/MDK_Kompetenz%20Centrum%20Onkologie.pdf)mit ein, auch wenn ich dazu noch ein eigenes posting machen werde, denn in dieser Stellungnahme, verfaßt von Prof. Heyll und Dr. Thiele vom "Kompetenz Centrum Onkologie der Medizinischen Dienste", heisst es auf S.2 (bzw. auf S. 4 der pdf-Form):




Die Vorteile der Überlebenszeit sind neben einem unmittelbaren Bezug zum Patientennutzen ein geringer Aufwand bei der Erfassung und eine absolut eindeutige Erhebung aufgrund der klaren Definition (nur Tod zahlt als Ereignis). Zudem ist eine Verblindung in der Regel nicht notwendig.

Trotz dieser Vorteile wird Überlebenszeit als Endpunkt von vielen pharmazeutischen Unternehmen bei Zulassungsstudien mit folgenden Argumenten abgelehnt:



Hier haben wir also schon mal die Konfrontation MDK gg. Pharma - da können wir uns überlegen, auf welcher Seite wir stehen, sobald wir die Antworten kennen.
Aber der Gag ist, dass das Argument, dass der Endpunkt Gesamtüberleben schwer handhabbar ist, weil dafür grössere Studien notwendig sind, eben nicht nur von der Pharma kommt, sondern eben auch von Onkologen, wie wir eben in dem DGHO-Papier gelesen haben.

Die MDK-Gegenargumentation geht so:


Die notwendige Patientenzahl ist zu hoch.

Dieses Argument ist nicht nachvollziehbar. Um z. B. einen Anstieg von 10 % (von 50 %
auf 60 %) im 1-Jahres-Überleben mit einer "Power" von 0,8 erkennen zu konnen, sind
ca. 840 Patienten notwendig (Di Leo A et aI., 2003). Diese Patientenzahl kann bei häufigen onkologischen Erkrankungen und Indikationen (z. B. adjuvante oder palliative Therapie beim Mammakarzinom oder kolorektalem Karzinom) allein in Deutschland ohne Probleme in einer multizentrischen Studie in einem Jahr rekrutiert werden, da die Inzidenz vielfach höher ist.



Schon mal interessant, dieser Schlagabtausch. Wobei mir die Gegen-Argumentation des MDK besser gefällt.
Aber weiter in dem DGHO-Papier.

Die Diskussion des Endpunktes Gesamtüberleben, bezogen auf fortgeschrittenere Krebs-Erkrankungen, wird auf S. 8 unter der Überschrift "Metastasierte Erkrankung oder palliative Therapie" weitergeführt:





Am Beispiel des kolorektalen Karzinoms und des Mammakarzinoms soll das Problem der Anzahl der
bereits etablierten wirksamen Therapien dargestellt werden. Wenn bei diesen Krankheitsentitäten der Endpunkt Overall Survival gewählt werden würde, so hinge beim Einsatz in der Primärtherapie das Ergebnis der Studie sehr stark oder überwiegend von der Qualität der durchgeführten nachfolgenden Behandlungen ab.

Wenn hoch wirksame Nachfolgetherapien ausgewählt worden wären, so würde ein vorhandener Effekt verdeckt werden.




Auch hier haben wir eine Gegenargumentation von den MDK-Medizinern:




Auch dleses Argument ist nicht stichhaltlg.

Erstens ist es möglich durch entsprechende Vorgaben im Studienprotokoll oder den Verweis auf elne S3-Leltlinle die nachfolgenden Behandlungen, so weit festzulegen, wle dies medizinisch sinnvoll ist. Bei kurzer Rekrutierungsdauer dürften sich ohnehin keine relevanten Unterschiede in den nachfolgenden Therapielinien ergeben, wenn es slch um Therapiezentren handelt, die nach
evidenzbasierten Leitlinien behandeln.



Also diese Gegenüberstellung ist mir etwas zu sperrig.

Nehmen wir mal als Beispiel den Therapeuten DocLeibowitz, der zwar keine Studie machen will, aber einen PCa-Mann mit höherem Risiko vor sich hat. Der behandelt ihn erstmal mit einer DHB, dann gleich hinterher eine Taxo-Chemo plus einen dauerhaften anti-angiogenen Cocktail plus Proscar oder Avodart. Gesamtüberleben? Da bei einer Ausgangsdiagnose der fortgeschritteneren Art (eben die Situation metastasierte oder wahrscheinlich metastasierte Erkrankung) klar ist, dass eine DHB oder gar nur eine LHRH-Spritze nicht reichen wird, braucht man auch kein Gesamtüberleben oder Sterben abzuwarten, sondern man fügt verschiedene mögliche Komponenten gleich zu Anfang zusammen, um keine Untertherapie zu machen. Ob sich nun -auf eine Studien-Design hochgedacht- irgendwann der Parameter Gesamtüberleben ergibt, das kann sich erst nach dem erfolgreichen Komponenten-Bau ergeben.

Es könnte also sein, dass ich in dieser Kontroverse auf Seiten der DGHO-Onkologen stehe,
die im übrigen folgendermassen weiterargumentieren:




Wären die Studien so entworfen, dass Patienten kaum wirksame Nachfolgetherapien erhielten, so wären diese Patienten unterbehandelt und das Design der Studie müsste erheblich in Frage gestellt werden.
...
In der Literatur hat es sich daher zwischenzeitlich durchgesetzt, dass in der Situation mit mehreren etablierten Wirksubstanzen der Endpunkt progressionsfreies Überleben gewählt werde sollte.




Auf S. 12 gehen die DGHO-Onkos aufs Ipilimumab ein, wenngleich am Malignen Melanom erläutert, und das ist ein für uns hochspannender Hinweis, weil er fürs PCa erst recht zutrifft:





Am Beispiel von Ipilimumab, einem CLT4A Antikörper mit immunologischem Wirkprinzip, der bei Patienten mit einem Malignen Melanom zu einem besseren Überleben führt, soll umgekehrt demonstriert werden, dass bei solchen Therapien das Gesamtüberleben als primärer Endpunkt dienen muss und zumindest die herkömmlichen Surrogate nicht sinnvoll sind.

Im Gegensatz zu den sonst üblichen Therapieprinzipien scheint hier die Fortsetzung der Behandlung über eine anfängliche Vergrößerung der Tumorherde hinaus sinnvoll zu sein. Hier ist das Heranziehen der üblichen Surrogatparameter nicht sinnvoll.



Das zielt mitten in unsere eigene PCa- bzw. FPK-Debatte:
Wir haben ja durch erfolgreiche Studien für Immuntherapien beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom erfahren, dass der Erfolg dieser Studien (Provenge, das ja zugelassen ist, aber auch Prostvac) eben nicht darin bestand, dass die selbstgesetzten Studienziele in Form des Erreichens von Surrogat-Parametern erfüllt worden wären, nein im Gegenteil sind diese Ziele verfehlt worden, aber gleichwohl hat sich ein beachtlicher Zugewinn im Gesamtüberleben gezeigt, mit dem die Autoren gar nicht gerechnet hatten. S. hierzu die Debatte vom März letzten Jahres, (http://www.jcojournal.org/content/28/7/1085.full) mit dem Editorial von Eric Small und Lawrence Fong im Journal of Clinical Oncology (1.März).

Und es gibt noch weitere Situationen beim FPK, wo Surrogatparameter wie PSA-Progress nicht viel weiterhelfen, wenn z.B. eine neuroendokrine Differenzierung Platz gegriffen hat.

Oder kürzlich hatten wir uns mit dem XL-184 beschäftigt bei Knochenmetastasierung. Auch hier geht der PSA weiter nach oben, während die metastatische Knochenaktivität zurück geht.


Ich hoffe, ich habe genügend Appetit gemacht, um dieser Debatte etwas abzugewinnen.
Wenn es im DGHO-Papier am Ende heisst:




In einem Grundlagenpapier des Gemeinsamen Bundesausschuss müssten für die einzelnen Entitäten die entsprechenden Parameter festgelegt werden.





dann, so denke ich, könnten wir dazu einiges erzählen!

Rudolf

RuStra
13.06.2011, 20:04
So, nun das schon angesprochene Papier des MDK Nordrhein (http://www.g-ba.de/downloads/17-98-3005/MDK_Kompetenz%20Centrum%20Onkologie.pdf).


Hier aber mal gleich von hinten angefangen, S. 13 (die breite Debatte über die Endpunkte, die ich ja schon in dem Beitrag über das DGHO-Papier teils einbezogen habe, kann später fortgesetzt werden), denn in keinem anderen der für den 29.11. vorgelegten Beiträge werden diese Dinge so angesprochen wie hier:




5. Zusätzliche Anregungen des KC Onkologie

Das KC Onkologie regt an, für die Nutzenbewertung onkologischer Arzneimittel klinischonkologischen
Sachverstand einzubeziehen, z. B. durch Beteiligung der Arzneimittelkommission
der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) und klinischen Onkologen der für die jeweilige Indikation "zuständigen" Studiengruppen und Fachgesellschaften.

Durch eine Kooperation von G-BA und IQWiG mit diesen Experten könnte nach Erstzulassung oder Zulassungserweiterung eines onkologischen Arzneimittels in der notwendigen Kürze der Zeit ein kompetentes Expertenteam gebildet werden, welches umgehend anhand der verfügbaren Daten zu einer Entscheidung gelangen könnte. Vorbild sind u. a. die Expertenkomitees der Arzneimittelbehörden (z. B. CHMP der EMA).

Auch in Hinblick auf die öffentliche Akzeptanz der Bewertungen erscheint eine solche Kooperation vorteilhaft.



Das hört sich als erster weitergehender Vorschlag gut an.
Vorsitzender der AkdÄ ist Prof. Wolf-Dieter Ludwig, wer mal eine seiner statements im Fernsehen gesehen hat, sollte den Eindruck haben, dass das ein Guter ist, oder?

Wer allerdings im Bereich Prostatakarzinom eine onkologische Studiengruppe "der Fachgesellschaft" ist, weiss ich nicht.
Weiss das jemand ???


Nächster Vorschlag:





Das KC Onkologie empfiehlt, die industrieunabhängige klinische Forschung zu unterstützen.



WOW !!





Dazu sollte es der GKV bzw. dem G-BA oder dem IQWiG ermöglicht werden, finanzielle Mittel zur Studienförderung zur Verfügung zu stellen. Um dieses Ziel zu erreichen würde sich eine Kooperation
von G-BA, IQWIG und GKV-Spitzenverband mit den onkologischen Studiengruppen anbieten.

Mit einem solchen Konzept könnte die finanzielle Abhängigkeit der Studiengruppen von der pharmazeutischen Industrie beendet werden.




Und dann auch noch dies:





Damit wären auch Studienkonzepte möglich, die zu Einsparungen von Medikamentenkosten führen und somit den Interessen der Hersteller zuwider laufen.

Wir sind sicher, dass die zu erzielenden Einsparungen für die GKV durch eine Verbesserung der Wirtschaftlichkeit der Versorgung die für die Förderung industrieunabhängiger Forschung eingesetzten Mittel um ein Vielfaches übersteigen würden.



Jaaa !!

Hier gleich ein Vorschlag:
Die Polyamin-Studie von Cipolla et al., 2010, als Phase-III-Studie aufziehen, unverblindet, und gegen Chemotherapie testen. Wunderbares Konzept! Medikamentenkosten fallen nur bei dem eingesetzten Antibiotikum an (Nifuroxazid bzw. Neomycin), das allerdings vorher auf Verträglichkeit getestet werden sollte.

Ich schätze, uns würde eine ganze Reihe von Vorschlägen einfallen, wenn es bei der Konstruktion von Studien nicht immer nur um das eine gehen würde (das ja für uns das andere ist, bei uns geht es auch immer nur um das eine).


Am Ende des Papiers werden dann noch Vorschläge gemacht, wie verhindert werden kann, dass ein onkologisches Medikament in die breite Verordnung kommt, obwohl die Daten das nicht hergeben.
Wenn das alles gemacht wird, kommt nochmal das IQWIG:




Diese Daten würden es dem IQWiG außerdem ermöglichen, eine Nutzen-Kosten-Bewertung auf einer wissenschaftlich gesicherten Grundlage durchzuführen, z.B. nach dem QUALY-Konzept.




Q U A L Y = Quality adjusted life year = Qualitätskorrigiertes Lebensjahr (http://de.wikipedia.org/wiki/Qualitätskorrigiertes_Lebensjahr)


die nächste Sache, die wir dringend diskutieren sollten, wenn wir hier nicht in eine Rationierungs-Medizin hineintappen wollen.

Das sollte aber ein eigener Diskussionsfaden sein.


Grüsse,
Rudolf