Paradigmenwechsel auch bei Strahlen und Chemotherapie?

[Hans-J.]

Die seit geraumer Zeit zunehmenden Publikationen über Strahlenresistenz und Chemoresistenz sind nicht mehr wegzudiskutieren.
Hätte man dieses Thema vor Jahren hier angeschnitten, wären die Zeichen des Unmutes unüberhörbar gewesen.
Aber mittlerweile scheint es kein Tabuthema mehr zu sein und es wird daher auch Zeit, sie hier einzustellen.

Selbst wenn z.Z. noch kein diskussionsbedarf besteht, weil die Forschung ja erst anfängt sich zu konfigurieren, sollten die Zeichen zur Kenntnis genommen werden, auch um Entwicklungen zu erkennen.

Hierzu einige Links um sich in die Thematik einzulesen.

http://www.medizin-telegramm.de/mediapool/45/451382/data/2007/04-2007/04.03.07_Chinesische_Medizin_in_der_Krebstherapie.pdf

Im nachfolgenden Link wird der palliative Einsatz von Photonen, zu Protonen und Kohlenstoffionen gezeigt.
Da mittlerweile eine mögliche Strahlenresistenz bestimmter TZ nicht mehr bestritten wird und der Reparaturmechanismus der Tumorstammzellen wieder zum Progreß führt, wird an weiterführenden Therapieoptionen gearbeitet, wie auch an neuen Medikamente, die wieder die natürliche Apoptose aktivieren um auch die Tumorstammzellen mit zu erfassen.

Dieses Thema möchte ich aber zunächst nicht hier weiterverfolgen.

http://www.weltderphysik.de/de/1542.php

http://www.weltderphysik.de/de/7618.php

http://www.weltderphysik.de/de/7610.php

Freundliche Grüsse
Hans-J.

[RuStra]

Die seit geraumer Zeit zunehmenden Publikationen über Strahlenresistenz und Chemoresistenz sind nicht mehr wegzudiskutieren.
Hätte man dieses Thema vor Jahren hier angeschnitten, wären die Zeichen des Unmutes unüberhörbar gewesen.
Aber mittlerweile scheint es kein Tabuthema mehr zu sein und es wird daher auch Zeit, sie hier einzustellen.

Resistenz-Probleme sind für uns Betroffene entscheidend.
Auch wenn im klinischen Bereich nach wie vor Achselzucken herrscht, ist die Forschung weiter:

Vorgestern ist in Science die Testung auf mitochondrialer Ebene vorgestellt worden, um herauszufinden, wie weit die Mitochondrien an der Schwelle zur Auslösung der Apoptose (= programmierter Zelltod, läuft über die Mitochondrien, NICHT über den Zellkern, wie manche Anhänger der Zellkern-DNA-Kommandozentrale-Vorstellung immer noch glauben mögen) sind bzw.wie sie dahin geschoben werden können,

DAMIT dann die Chemo (das Verfahren dürfte aber für ionisierende Strahlung genauso zutreffen, oder?) besser oder überhaupt wirkt.

Hier auch noch ein entsprechender Artikel aus Spiegel-Online.

[Hans-J.]

Hallo Rudolf&Forum,

ich glaube, dass zur Zeit sehr unterschiedliche Ansätze in der Forschung verfolgt werden.
Hierbei ist der von dir aufgezeigte Weg der Mitochondienaktivitätsherstellung zur Erreichung der natürlichen Apoptose die Eine,

die Durchbrechung der DNA- Zellkerne die Andere - wo du mir etwas Skeptisch - erscheinst.

Ich möchte beide Wege im Auge behalten und zunächst den zweiten Weg noch etwas weiter aufbröseln mit einigem Hintergrund. Ich hoffe, dass es nicht zu kompliziert wird.

Das Fehlschlagen von Therapien bei unterschiedlichen Krebsarten ist eng mit einer fehlerhaften Apoptoseinduktion verbunden. Die Apoptosesignalwege bestehen aus einem komplexen Netzwerk vieler Enzyme, die die Zelle irreversibel in den programmierten Zelltod treiben konnen.

Das Kernstuck der Apoptose bildet die Caspasenkaskade. Ihre Aktivierung kann uber den extrinsischen so genannten Todes ligand/ Todesrezeptor-Signalweg oder über den mitochondrialen = (intrinsischen) Signalweg verlaufen. Zum Auslösen des Zelltodes werden Initiator-Caspasen (z. B. Caspase-8 und -9) aktiviert. Diese wiederum aktivieren die Effektor-Caspasen wie Caspase-3, -7 oder –6, die daraufhin zellulare Proteine wie PARP oder Lamin spalten und somit die Apoptose vollstrecken.

Die Apoptose unterliegt einer sehr strengen Feinregulation durch pro- und anti-apoptotische Molekule. Bei der Regulation des intrinsischen Signalweges spielen die Mitglieder der Bcl-2-Proteinfamilie eine
grose Rolle. Ihre pro-apoptotischen Proteine (z. B. Bax) fordern die Freisetzung von Cytochrom C aus der Mitochondrienmembran und aktivieren somit den intrinsischen Signalweg (29). Die anti-apoptotischen
Proteine hingegen (z. B. Bcl-2 oder Bcl-xinhibieren den mitochondrialen
Signalweg, indem sie die Integritat der Mitochondrienmembran aufrechterhalten. Die inhibitorischen Proteine der Apoptose (IAPs) verhindern die Apoptoseinduktion sowohl uber den extrinsischen als auch
den intrinsischen Signalweg, indem sie mit den Caspasen interagieren und so die
Caspasenkaskade direkt inhibieren.

Neben Defekten in der Apoptoseinduktion spielen auch andere Mechanismen, z. B. die
DNA-Reparatur bei der Resistenz von Tumorzellen gegenüber Bestrahlung oder
Chemotherapeutika eine grosse Rolle.

Ein vermehrtes Vorhandensein von DNA-Reparaturenzymen führt in Tumorzellen
zu einer Resistenz gegenuber DNA Schaden- induzierender Strahlung und oder Chemotherapeutika. Im Falle einer überaktiven DNA-Reparatur konnen DSB sehr schnell repariert werden, was die
Aktivierung der Apoptosesignalwege durch Chemotherapeutika und Strahlung induzierte DSB verhindert. Folglich ist es bei der Krebstherapie notwendig, die DNA-Reparatursysteme zu überwinden, um Apoptose zu induzieren und somit die Therapie-Resistenz zu durchbrechen.]

Hans-J.

[hans.z]

Bescheidener Einwurf!

Strahlentherapie und Chemotherapie sind völlig unterschiedliche Therapieansätze.



Die Strahlentherapie mit den entsprechend unterschiedlichen Ansätzen verfolgt in frühen Stadien einen "kurativen Ansatz" lokal.
Beim fortgeschrittenen Tumorgeschehen kann sie auch nur lokal (z.B. Bestrahlung entsprechender Metastasen, Tumorbett o.ä.) wirksam werden.
Bitte um Korrektur eines Strahlentherapeuten.



Die Chemotherapie hingegen wird eingesetzt als ultima ratio bei fortgeschrittenen Tumoren, die auf eine andere Therapie nicht mehr ansprechen. Sie ist im Gegensatz zur Strahlentherapie eine systemische Therapie mit allen bekannten systemischen Nebenwirkungen und Toxizitäten. Hierbei handelt es sich um einen rein palliativen Therapieansatz.


Vielleicht sollte man diese wichtigen Themen dann auch getrennt diskutieren, damit alle davon entsprechend profitieren können.

[Hans-J.]

Hallo Hans.z, Rudolf&Forum,

Strahlentherapie und Chemotherapie sind völlig unterschiedliche Therapieansätze.

Ja, natürlich, da wir gerade aber hier das noch sehr sensible Thema der Strahlen und Chemoresistenz versuchen uns zu erschließen, hat die Forschung hier schon Einzelwege aufgezeichnet.
Die unterschiedlichen Therapieansätze habe ich hier einfach einmal unterstellt - als bekannt -

@Rudolf hat das sehr knapp auf den Punkt gebracht:

Resistenz-Probleme sind für uns Betroffene entscheidend.
Auch wenn im klinischen Bereich nach wie vor Achselzucken herrscht, ist die Forschung weiter:

Die Strahlentherapie mit den entsprechend unterschiedlichen Ansätzen verfolgt in frühen Stadien einen "kurativen Ansatz" lokal.
Beim fortgeschrittenen Tumorgeschehen kann sie auch nur lokal (z.B. Bestrahlung entsprechender Metastasen, Tumorbett o.ä.) wirksam werden.
Bitte um Korrektur eines Strahlentherapeuten.

Da ich nicht weiß in welchem Zusammenhang diese Aussage gemacht wurde, kann ich diese auch nicht kommentieren.
Vielleicht hilft nachfolgendes.

Die Diffenzierung in der S3 ist sehr hart für den Betroffenen:

Nichtmetastasiert und Metastasiert. Die vermeintliche Therapiewahl bei Metastasiert dürfte dann für den Betroffenen sehr eingeschränkt sein. Was ihn jedoch nicht davon abhalten sollte, in einem individuellen Heilversuch z.B. bei Vorliegen von Einzelmetastasen diese bestrahlen zu lassen.

Man unterscheidet eine kurative (auf Heilung abzielende) von einer palliativen Strahlentherapie, die der Linderung von tumorbedingten Beschwerden dient (z.B. durch Bestrahlung von Knochenmetastasen, s. Palliativmedizin bei Prostatakarzinom). Die kurative Form gilt beim Prostatakarzinom in vielen Fällen als Alternative zur Operation (RPE, s. radikale Prostatektomie), vor allem bei Patienten, die mögliche Komplikationen der Strahlentherapie (s.u.) akzeptieren und jene der RPE ablehnen, bei Patienten, die nicht operiert werden können, sowie bei Patienten in höherem Alter. Dafür eingesetzt werden die perkutane Strahlentherapie und die Brachytherapie:

Der von dir gewünschte differenzierte Ansatz von kurativ und systemisch mag bei der Therapie ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal sein, würde uns aber jetzt bei der Resistenzbildung wahrscheinlich zunächst überfordern, oder erst eine Differenzierung zulassen, wenn wir weiter in der Thematik drin sind.

Zur Zeit - glaube ich - erfinden wir dieses Thema oder versuchen uns den Hintergrund zu erschließen.
Nehme aber auch gerne andere Vorschläge entgegen.

Natürlich sollten wir Therapieansätze und Resistenz dann irgendwann einmal zuordnen können, wenn wir weiter in der Thematik sind. Vielleicht ergibt sich das aber auch schon im Vorfeld. Es wird sich zeigen müssen.

Ich pflichte dir aber bei, eine Struktur muß sich ergeben, damit alle etwas davon haben, Strukturieren heißt aber auch, aus Daten und Erkenntnissen das Wichtigste selektieren, bündeln und allgemeinverständlich aufzubereiten.

Eines möchte ich noch ausführen:
Vielleicht empfinde ich es auch nur subjektiv. Seitdem im Forum die Themen offener, kritischer mit der Folge einer hohen Meinungsvielfalt und ein Drang zu mehr Wissen für Forschung und Entwicklung entstanden ist, scheint sich die Diskussionskultur zu verbessern.
Vielleicht wurden auch mit den S3 und Leitlinien und deren Intepretation - manche schienen die Leitlinien mit Richtlinien
verwechselt zu haben - und manche hatten Kann mit Muß verwechselt.

Die damit einhergehenden Streitgespräche haben manch guten Thread vorzeitig abgewürgt.

Zur Zeit finden ganz andere Diskussionen statt, mit der Folge einer viel weiterführenden Erkenntnis über den Tellerrand hinweg, welcher in der Vergangenheit gar nicht ersichtlich wurde.

Freundliche Grüsse
Hans-J.

[hartmuth]

Hallo zusammen,
Resistenzen entscheiden sich auf Zellebene, im molekularbiologischen Bereich. Unter diesem Blickwinkel ist es zunächst einmal nicht von Belang, ob das Tumorgeschehen lokal oder systemisch ist. Vielleicht hilft dieser kurze Einwurf weiter im Disput.

[Harald_1933]

Hallo Hartmut,

vielleicht schon an anderer Stelle im Forum publiziert, aber hier noch einmal nachzulesen.

[LowRoad]

Hallo Hans-J,
"Paradigmenwechsel auch bei Strahlen und Chemotherapie?"

Welchen Paradigmenwechsel meinst Du denn nun zu erkennen, das wird mir nicht ganz klar? Irgendwie scheint das auch anderen so zu gehen, da der Thread sich etwas "verläuft". Rudolf versucht ihn für seine Mitochondrien zu vereinnahmen, und Hans-Z merkt an, dass RT und Chemo zwei unterschiedliche Sachen sind. Diese Anmerkung von Hans-Z kam mir auch in den Sinn, als ich Deinen Thread gelesen hatte.

Zur Strahlentherapie (RT) möchte ich anmerken, dass heutzutage klar ist, dass RT bessere lokale Kontrolle gewährleistet, je mehr Dosis eingebracht werden kann. Dosisaufsättigung von >80Gy in Kombination mit Hormontherapie (ADT) zeigt langfristige lokale Kontrollraten von > 90%. Lokale Kontrollrate bedeutet aber NICHT biochemische Rizidivfreiheit (bNED oder FFF), da hier nicht mitbehandelte Metastasen uns meist das Leben schwer machen. Wir könnten die lokale Kontrollrate auch auf 100% bringen, was aber zu grosse Nebenwirkungen hätte, deshalb würde ich gerne von Strahlensensibilisierung statt Strahlenresistenz sprechen. Dazu gibt es einen eigenen Thread, der nicht in allen Einzelheiten wiederholt werden muss. Gelingt es den Tumor strahlensensibler zu machen erhöht sich die lokale Kontrollrate bzw. kann Dosisreduktion durchgeführt werden, was ein besseres Nebenwirkungsprofil ermöglicht.
ADT ist ein Weg dies zu bewirken. Dauer und Timing einer komplementären ADT zur RT ist noch unzureichend aufgeklärt, wobei sich in letzter Zeit vermehrt Stimmen melden, die eine deutlich kürzere ADT Dauer von 6 Monaten bis 2 Jahren, statt der standardisierten 3 Jahre fordern.
Hypofraktioniereung ein weiterer Ansatz den durch niedrige alpha/beta Werte gekennzeichneten Prostatakrebs zu bekämpfen.
Salvage Therapien wurden hier vorgestellt.
Erinnern möchte ich hier an "Rudolfs bunte Kreise". Ein Paradigmenwechsel bei der RT erscheint mir hiernach nicht vordringlich.

Interessant ist für mich, dass in letzter Zeit zunehmen RT mit Immuntherapie kombiniert wird. Es scheint während der RT ein Fenster für das Immunsystem
modulierende Substanzen zu geben (vgl. RT +/- Ipilimumab).

Bei Chemo sind Kontrollraten von 90% Utopie, das ist klar, aber auch hier könnte theoretisch JEDE Zelle mit der entsprechender Dosis abgetötet werden. Nebenwirkungen schränken die Dosis ein und lassen uns von "Ansprechraten" von gut 40% bei Chemonaiven Settings mit z.B. Docetaxel sprechen. Anprechrate heisst leider nicht, dass das dauerhaft (kurativ) ist, der Prostatakrebs wird wiederkommen...
Kombinationstherapien sind in vielfältiger Art erprobt worden und auch hier im Forum schon vorgestellt worden. Bei Chemo gibt es auch eine echte Chemoresistenz. Diagnostik dies zu erkennen sind vorhanden, und Ansätze sie zu umgehen werden zunehmend erprobt. Ein Paradigmenwechsel wäre es, z.B. die Chemotherapie überflüssig zu machen, oder zumindest durch Einsatz anderer Therapieformen, weit nach "hinten" zu verschieben.

Das oben beschreibt den evolutionären Prozess. In den letzten 5 Jahren haben wir mache neuen Therapieansätze bekommen, und in weiteren 5 Jahren werden es nochmal doppelt so viele sein. Die entscheidende Frage wird sein:
"Was, wann und in welcher Reihenfolge - unter der Prämisse der begrenzten Ressource Geld"

[RuStra]

Strahlentherapie und Chemotherapie sind völlig unterschiedliche Therapieansätze.

Vielleicht sollte man diese wichtigen Themen dann auch getrennt diskutieren, damit alle davon entsprechend profitieren können.

Sehe ich auch so! Teilforen für die 3 klassischen Therapien OP, Strahlen- und Chemotherapie wären sinnvoll. Eins für die HB haben wir ja schon.

Dann wäre dieses Sammelbecken "Diagnostik, Therapie & Co." immer noch gut für alles mögliche und auch Allgemeines.

Aber ich habe den anderen Hans so verstanden, dass er mit der Resistenz-Problematik ein Querschitts-Thema anschneiden will.

Und da hat Hartmut recht, wenn er darauf hinweist:

Resistenzen entscheiden sich auf Zellebene, im molekularbiologischen Bereich. Unter diesem Blickwinkel ist es zunächst einmal nicht von Belang, ob das Tumorgeschehen lokal oder systemisch ist.

Letztlich ist egal, ob die angesetzte Therapie insgesamt als systemisch oder nicht systemisch angesetzt war, auf der Ebene des Gewebes, der Zelle greift die Zellbiologie, ist das Ziel der Therapie der Zelluntergang der Krebszelle.

Natürlich fällt die OP als Standard-Therapie aus dieser Betrachtung raus, hier passiert der "Zelluntergang" dadurch, dass die Tumore insgesamt herausgeschnitten werden, da ist die Biologie der einzelnen Zelle, erst recht in ihrem Inneren, egal.

Ebenfalls fast egal ist der Zustand des Zellinneren der Krebszellen, wenn ein Makrophage sich entschliesst die Zelle einzuverleiben oder T-Zellen die Zellen zerlöchern, Hauptsache, die Erkennung, die meist über die Oberfläche geht, hat geklappt.

Die Frage wäre, ob das hier ein Resistenz-Thread werden soll, der sich sowohl mit dem Endergebnis, den verschiedenen Formen des Zelluntergangangs, als auch mit den verschiedensten Methoden, die Sensibilisierung von Krebszellen zu erhöhen, um Standardtherapien, die den Zelluntergang bezwecken, zu verbessern.

[RuStra]

Hallo Hans-J,
"Paradigmenwechsel auch bei Strahlen und Chemotherapie?"

Welchen Paradigmenwechsel meinst Du denn nun zu erkennen, das wird mir nicht ganz klar? Irgendwie scheint das auch anderen so zu gehen, da der Thread sich etwas "verläuft". Rudolf versucht ihn für seine Mitochondrien zu vereinnahmen, und Hans-Z merkt an, dass RT und Chemo zwei unterschiedliche Sachen sind. Diese Anmerkung von Hans-Z kam mir auch in den Sinn, als ich Deinen Thread gelesen hatte.

Hans-J meint doch, dass die Debatte über Überwindung von Strahlen- und Chemoresistenz wichtig ist und in Gang gekommen ist. Da hat er recht. Und sie ist für uns auch wirklich wichtig.
Die Mitochondrien sind im Geschehen des programmierten Zelluntergangs nun mal entscheidend, das konnte man ja schon den zellbiologischen Vorbemerkungen vom Strahlenphysiker Kopp in Planegg entnehmen, der da ein paar erfrischende Aussagen zur Zellbiologie machte.
Aber sie betreffen nur diejenigen Therapie-Strategien, die den Weg der Apoptose auch suchen. Wenn die Zelle auf anderem Wege zugrunde gehen soll, ist das was anderes.

Bei Chemo gibt es auch eine echte Chemoresistenz. Diagnostik dies zu erkennen sind vorhanden, und Ansätze sie zu umgehen werden zunehmend erprobt. Ein Paradigmenwechsel wäre es, z.B. die Chemotherapie überflüssig zu machen, oder zumindest durch Einsatz anderer Therapieformen, weit nach "hinten" zu verschieben.

Hier würde mich z.B.mal interessieren, was genau das sein soll. Beim Taxotere soll es ja ein intrazelluläre Pumpe sein, die das Docetaxel hinausbefördert. Diese Pumpe wird mit Cabazitaxel nicht angeschmissen. Aha. Warum nicht?
Auch lese ich, dass sich das Molekül Cabazital durch Hinzufügen von 3 Methylgruppen vom Docetaxel unterscheidet. Interessant. Haben diese Methylgruppen nicht eine Wirkung in Bezug auf das Aus- und Anknipsen von Gen-Abschnitten? Wenn ja, ist hierüber die unterschiedliche Wirkung in Bezug auf die Aktivierung dieser Pumpe (und damit der Aktivierung einer Resistenz) zu erklären?

Wie gesagt, die EMA benutzt diesen Begriff (Chemoresistenz) in den Zulassungen bisher nicht.

Good night!
Rudolf

[Hans-J.]

Hallo alle Miteinander,

alle haben irgendwo in Ermangelung von mir noch nicht genannten präzisen Ausführungen ihre Meinungen dargelegt.
In gewisser Weise kein Fehler, somit kann ich ersehen, wo ich zielführend einsetzen sollte um meine These zu erhärten.

@Andi es geht mir nicht um den schon vorhandenen Thread von @Rudolf an anderer Stelle weiterzuführen, oder die Splittung von Chemo und Strahlenresistenz schon in diesem Stadium vorzunehmen.

Dies können wir am Schluß gerne zusammen tun oder vielleicht auch nicht, weil die Forschung z.Z. elementare Parallelen aufzeigt, die erst zu einem späteren Stadium diffenzierter zu betrachten sind.

@Rudolf kommt der Sache schon sehr nahe:

Die Frage wäre, ob das hier ein Resistenz-Thread werden soll, der sich sowohl mit dem Endergebnis, den verschiedenen Formen des Zelluntergangangs, als auch mit den verschiedensten Methoden, die Sensibilisierung von Krebszellen zu erhöhen, um Standardtherapien, die den Zelluntergang bezwecken, zu verbessern.

Zur Sache:

Chemosensitivität und Resistenz:

Warum sprechen manche Tumoren nicht an?

Resistenz gegenüber Chemotherapie kann, wenn auch in geringem Umfang, durch die natürlichen Entgiftungsmechanismen des Körpers entstehen. Kommt ein Mensch mit schädlichen Substanzen in Kontakt, sorgen die Gewebe des Darms, der Niere oder der Leber dafür, dass Giftstoffe so schnell wie möglich ausgeschwemmt werden. Manche Tumorzellen verhalten sich so wie die Entgiftungsspezialisten in diesen Organen, auch wenn sie aus ganz anderen Gewebetypen entstanden sind. Wissenschaftler haben genetische Veränderungen entdeckt, die zu einer Aktivierung solcher Entgiftungsfunktion führen. Diese sind noch dazu oft enorm beschleunigt.
Solchen Tumorzellen kann eine Chemotherapie weniger anhaben: Mit Höchstgeschwindigkeit schaffen sie die Zytostatika wieder nach außen, unabhängig davon, um welches Zellgift es sich handelt.
Diese so genannte Multidrug-Resistenz wirkt sich meist auf die verschiedensten Zytostatika gleich negativ aus. Von rund 50 verschiedenen Eiweißen und den dahinter stehenden Genen weiß man heute, dass sie an dieser Form der Resistenz beteiligt sein können.


Bei einigen Tumoren finden sich noch viel grundlegendere Veränderungen, die sie vor einer Therapie schützen: Die Wand der Tumorzellen ist gegenüber normalem Gewebe zum Beispiel so verändert, dass sie keine Giftstoffe mehr durchlässt. Oder ein größerer Tumor ist so schlecht mit Adern versorgt, dass Zytostatika gar nicht mehr über das Blut in sein Inneres transportiert werden.
Dieses Problem der schlechten Zugänglichkeit ist schon lange bekannt. Viele Strategien zielen daher darauf, Tumorzellen erreichbarer und empfindlicher gegenüber Zytostatika zu machen. Dies geschieht zum Beispiel durch die Kombination mit einer Bestrahlung ("Radiochemotherapie"). Beforscht wird auch die Kopplung an Stoffe, die sich besser in Zellen anreichern als die Chemotherapie-Substanzen selbst und die als Träger fungieren.


Resistenz überwinden: Den Zelltod auslösen

Resistenz kann jedoch auch dadurch entstehen, dass eine Zelle trotz schwerster Schäden nicht abstirbt: Als einen Durchbruch in der Forschung sehen Experten die Erkenntnis an, dass bei der Krebsentstehung eine Störung des "programmierten Zelltods" eine große Rolle spielt. Die Störung dieser so genannten Apoptose ist vermutlich sehr häufig nicht nur für die Resistenz gegen Chemotherapie, sondern auch für die Unempfindlichkeit gegenüber einer Bestrahlung verantwortlich. Als eines der Schlüsselgene, die für das kontrollierte Absterben kranker oder durch Zytostatika geschädigter Zellen verantwortlich sind, gilt das Gen "p53". Bereits kurz nach der Entdeckung seines Stellenwertes gab es daher Forscher, die die Einstellung jedweder Chemotherapie bei Patienten forderten, deren Tumoren ein gestörtes p53-Gen aufwiesen – da die Zellen gar nicht absterben könnten, seien Zytostatika sinnlos. Heute weiß man, dass p53 nur eines von mehreren Schlüsselgenen ist: Es existieren noch weitere Signalwege, auf denen eine kranke oder durch Zytostatika geschädigte Zelle in den Prozess des programmierten Zelltods eintreten kann.
Der p53-Test hat seinen Stellenwert in der Forschung gefunden, gehört aber – wie andere Chemosensitivitätstests auch – nicht zur Routinediagnostik.

Resistenzmechanismen unter Chemotherapie:


Einer Resistenz gegen Chemotherapeutika können verschiedene Ursachen zugrunde liegen.
So können eine gesteigerte Funktion von DNA-Reparaturmechanismen oder Enzymen, die für die Metabolisierung von Medikamenten verantwortlich sind, zu einer veränderten Chemosensitivität der Zellen führen.
Auch pro- und antiapoptotische Proteine können in einem veränderten Verhältnis zueinander die medikamenteninduzierte Apoptose beeinflussen und somit zur Resistenzbildung beitragen. Ein weiterer Resistenzmechanismus, dem eine große Bedeutung zukommt, ist die Multidrug-Resistance (MDR), bei der molekulare Pumpen, wie beispielsweise die
ABC-Transporter (s.u.), nach Induktion durch ein einzelnes Zytostatikum zahlreiche chemisch teils nicht verwandte Substanzen und insbesondere andere Zytostatika aus der Zelle entfernen können (Bähr 2005).

Die ATP-binding-cassette-Transporter-Superfamilie (ABC-Transporter) ist die größte Familie der Transmembranproteine. Es sind mittlerweile 48 humane ABC-Transporter bekannt, die in sieben Subfamilien gegliedert sind. Die ABC-Transporter werden beim Menschen in den meisten sezernierenden Epithelien wie auch Leber, Darm, Hoden und Lunge
exprimiert. Diese Transporter kommen aber auch außerhalb vom Menschen beispielsweise in Bakterien und in Pflanzen vor. Diese ABC-Transporter sind Pumpen, die ATP-abhängig Substrate wie metabolische Produkte, Lipide, Sterole und Medikamente aktiv über die Zellmembran befördern können. Sie gehören somit zu den primär aktiven Transportern.
Eine Überexpression verschiedener ABC-Transporter findet man regelhaft in Karzinomzelllinien und multiresistenten Tumoren. Diese Überexpression ist oft Grund für das Versagen einer Chemotherapie.

Dieses zunächst als Hintergrund für Chemoresistenz.
Für Strahlenresistenz folgen weitere Beiträge.
Obige zusammengefasste Beiträge entstammen als Quelle folgenden Link:

http://www.krebsinformation.de/themen/behandlung/chemotherapie-wirkung-resistenz.php

[Hans-J.]

Fortsetzung:

Die Bestrahlung
Strahleneffekte auf Zellen

Die Wirkung ionisierender Strahlung beruht auf der Energieabsorption durch die bestrahlte Materie. Die Energiedosis ist die durch die Strahlung pro Masseneinheit auf Materie übertragene und dort absorbierte Energie. Die SI-Einheit der Energiedosis ist das Gray (Gy).

Zelltod durch Strahleschäden:

Ionisierende Strahlung kann in einer Zelle Mutationen, Genaktivierungen, Veränderungen in der Signaltransduktion, Zellzyklusverlängerungen, Zelldifferenzierungen und schließlich den Zelltod auslösen. Die wichtigsten Folgen durch Strahlen sind der Zelltod und Mutationen durch DNA-Veränderung.

Die DNA der Zelle kann durch Bestrahlung verschiedene Schäden nehmen, wie beispielsweise Einzelstrangbrüche, Doppelstrangbrüche, Basenschäden, Schäden durch kovalente DNA-Protein-Verbindung. All diese Schäden können gemeinsam und dicht beieinander auftreten. Die Fähigkeit der Zellen, die verschiedenen Schäden zu reparieren, bestimmt ihre Erholungsfähigkeit (Hendry 1997, Herrmann et al. 2006).

Resistenzmechanismen unter Strahlentherapie:

Die multidrug resistance (MDR) ist ein Phänomen, das nicht nur unter wiederholter Chemotherapie
auftritt, sondern auch nach vorheriger Strahlentherapie. Der genaue Wirkmechanismus der strahleninduzierten MDR ist unklar. Aber es wurde in Patienten, die vor einer Chemotherapie bestrahlt wurden, eine geringere Erfolgsrate der Chemotherapie festgestellt und eine signifikant erhöhte Expression von Pgp immunhistochemisch nachgewiesen (Akashi-Tanaka et al. 1995, Ng et al. 1998). Nach Versagen einer Chemotherapie folgend
auf eine fraktionierte Bestrahlung konnte neben einer verstärkten Expression von Pgp auch eine erhöhte Expression von MRP1 gefunden werden (Bottke et al. 2008, Harvie et al. 1997, Hill et al. 2000).

Eine verminderte Strahlenempfindlichkeit von Zellen kann im Wesentlichen auf zwei Ursachen beruhen, nämlich auf einer verstärkten DNA-Reparaturaktivität oder auf einer reduzierten initialen Schadensrate. Im Rahmen adaptiver Prozesse, d.h. hier durch gesteigerte Expression der DNA-Reparaturgene wird die Überlebenswahrscheinlichkeit der Zellen beim Auftreten von DNA-Schäden deutlich verbessert. Im umgekehrten Fall, etwa bei Erbschäden am Reparatursystem erhöht sich die Strahlenempfindlichkeit der Zellen dramatisch (Cabuy et al. 2005).
Da die Integrität der DNA entscheidend für das Fortbestehen der Zelle und des gesamten Organismus ist, wird sie durch ein sehr effizientes Reparatursystem geschützt.

DNA Verletzungen geschehen laufend im Gewebe. Schäden an den Basen sowie Einzel- und die meisten Doppel-Strang-Brüche werden schnell und mit hoher Zuverlässigkeit repariert. Dies gilt auch für die meisten durch Strahlung produzierten Schäden. Erst wenn bei hoher Ionisationsdichte viele Schäden auf der DNA eng beisammen liegen, kann die Reparatur erfolglos werden und die Zelle verliert ihre Teilungsfähigkeit (Klonogener Tod) oder löst sich selbst auf (Apoptotischer Tod).

Das ist das Ziel der Bestrahlung: Tumorzellen sollen irreparabel geschädigt werden.

Weiterführende sehr interessante Grafiken hier: http://vts.uni-ulm.de/docs/2009/7111/vts_7111_9976.pdf

Fortsetzung folgt.
Hans-J.

[LowRoad]

Hallo Hans-J,
Chemosensitivität und Resistenz heisst es jetzt - auch gut. Also das gibt es definitiv. Um Rudolfs Frage zu beantworten:

...Hier würde mich z.B. mal interessieren, was genau das sein soll...

meine Meinung dazu: Chemoresistenz bedeutet, dass bei Chemotherapie KEIN Ansprechen, ersichtlich an den entspr. Surrogat Markern, erkennbar ist. Totales Therapieversagen. Hans-J hat einige Ansätze gebracht, wie es dazu kommen kann, was ich voll unterstützen würde. Prognostische Marker kann man erheben lassen, Hans, dazu ist aber wohl Eigeninitiative erforderlich.



Ein totales Therapieversagen gibt es bei RT nicht, ist mir zumindest nicht bekannt. Hier sprechen wir von ein paar Prozent Therapieversager, die Jahre nach der Behandlung auffällig werden. Sicher sollte man denen auch helfen, aber einen Paradigmenwechsel sehe ich dafür immer noch nicht als erforderlich an.

[Harald_1933]

Hallo Hans-Jürgen,

Du hast die Richtung aufgezeigt und ich habe nur den Pfad weiter verfolgt. Siehe hier.

"Im Grunde sind alle Menschen behindert, der Vorzug von uns Behinderten allerdings ist, dass wir es wisssen"
(Wolfgang Schäuble)

[Hans-J.]

Hallo Andi,
warte noch etwas das Ende ab, vielleicht werden wir alle sehr nachdenklich. Es liegt mir jedoch fern, hier die RT - mit allen Varianten - herunterzupunkten auf wenige Betroffene die Strahlenresistent sind.
Es kann eine völlig neue Betrachtungsweise entstehen. Habe etwas Geduld.

Hallo Harald,
danke für den wertvollen Link mit Hinweisen zur Tumoroptimierung. Auch das sind Ressourcen zur Effektivitätssteigerung die beachtet werden sollten.

Freundliche Grüsse
Hans-J.