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Archiv verlassen und diese Seite im Standarddesign anzeigen : Systemische Therapie des Prostatakarzinoms, Weiterentwicklung, Optimierung



Hans-J.
15.05.2012, 08:35
Hallo Fortgeschrittene,

nachfolgende Ausführungen sind eine Zuammenfassung des derzeitigen Stands der Therapien, Weiterentwicklungen und Optimierungen zur Verbesserung der derzeitigen Situation von Betroffenen im oder beginnenden kastrationsrefräktären Stadium. Besonders interessant ist die zunehmende, kritische Betrachtungsweise der Onkologen.

War vor einigen Jahren die systemische Therapie des „hormonrefraktären“ Prostatakarzinoms noch übersichtlich, zeigt die spannende und rasante Entwicklung der letzten Jahre einen interessanten Wandel des biologischen Verständnisses dieser Erkrankung und der daraus abgeleiteten therapeutischen Optionen. Zwar ist aktuell die Standardtherapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms noch die Docetaxel-basierte Chemotherapie, dennoch ergeben sich aus den Daten neuerer Studien eine Reihe wichtiger Fragen und Ansätze. Deren sinnvolle Übersetzung in den klinischen Alltag wird in den kommenden Jahren zunehmend unsere Aufmerksamkeit fordern. Der vorliegende Artikel versucht einige dieser Aspekte zu beleuchten und die neuen Therapieoptionen für das kastrationsresistente Prostatakarzinom einzuordnen.

Viele Studien haben versucht, eine Antwort auf die Frage zu finden, welche weiteren Therapieoptionen angeboten werden können, um entweder die Wirkung von Docetaxel zu verbessern, oder um Patienten mit Progress nach oder während Docetaxel eine alternative Option zu bieten.
So wurden vor allem an drei entscheidenden „Angriffspunkten“ das biologische Verständnis – aber auch das therapeutische Armamentarium – erweitert: die zusätzliche Beeinflussung einer weiterhin bestehenden Hormonabhängigkeit der Prostatakarzinomzellen, die Modulation des Immunsystems zur Induktion einer autokrinen Tumorabwehr und die Modifikation der chemotherapeutischen Substanzen, nachdem bei den Kombinationstherapien bisher kein entscheidender Durchbruch zu verzeichnen ist.


Hormonrefraktär – Androgen-unabhängig – kastrationsresistent

Das kastrationsresistente Prostatakarzinom wurde mit den Begriffen „hormonrefraktär“ oder „Androgen-unabhängig“ belegt. Die zunehmende Evidenz zeigt jedoch, dass diese Begriffe nicht präzise das beschreiben, was in diesem Stadium der Erkrankung vorzuliegen scheint. Das Fortschreiten der Erkrankung nach chemischer oder operativer Kastration scheint dennoch weiter abhängig von Androgen-Rezeptor-vermittelten Signalen zu sein. Eine Vielzahl von Mechanismen, wie der weiterhin aktive Androgen-Rezeptor-Weg, extragonadale Androgenproduktion, Amplifikation und erhöhte Rezeptorexpression mit einer Hypersensitivität gegenüber niedrigen Androgenspiegeln werden hierfür ebenso postuliert, wie das Vorhandensein von Splice-Varianten des Rezeptors, die Liganden-unabhängig aktiv sind [3]. Auch der Nachweis der intrazellulären Testosteronproduktion hat dazu beigetragen, das Verständnis von der Biologie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms erheblich zu erweitern. Aus diesem Grund verwundert es nicht, dass gerade die Beeinflussung der Androgensynthese und die Entwicklung von Rezeptor-Antagonisten Gegenstand intensiver Forschungsaktivitäten sind.

Abiraterone

In einer Phase-II-Studie (NCT00474383), in die Patienten mit einem Progress nach Docetaxel eingeschlossen wurden, zeigte sich ein PSA-Abfall von ≥ 90% bei 15% der Patienten und das mittlere progressionsfreie Intervall lag bei 167 Tagen [4]. Patienten, die zuvor mit Ketoconazol behandelt wurden, scheinen jedoch weniger zu profitieren, wofür eine Kreuzresistenz beider Substanzen diskutiert wird, da beide einen ähnlichen Wirkmechanismus besitzen [5, 6]. In einer kürzlich veröffentlichen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie, die 1.195 Patienten einschloss (NCT00638690), konnte schließlich ein signifikanter Überlebensvorteil für die Patienten gezeigt werden, die mit einer Abiraterone/Prednison-Kombination behandelt worden waren: nach einer medianen Nachbeobachtung von 12,8 Monaten, zeigte sich ein Überleben von 14,8 Monaten gegenüber 10,9 Monaten zu Gunsten der mit Abiraterone behandelten Patienten (HR 0,65; 95% CI, 0,54-0,77; p<0,001) [7].

Eine weitere Phase-III-Studie (NCT00887198) mit Abiraterone bei Docetaxel-naiven Patienten mit einem asymptomatischen oder gering symptomatischen, metastasierten Prostatakarzinom ist derzeit initiiert.

TAK-700

TAK-700, ein selektiver, oraler, nicht-steroidaler Androgen-synthese-Inhibitor, hat in Phase-I- und Phase-II-Studien ebenfalls eine Verträglichkeit und Effektivität gezeigt [8] und die Ergebnisse der derzeit rekrutierenden, randomisierten Phase-III-Studien, die TAK-700/Prednison im Vergleich zu Placebo/Prednison bei Patienten mit Chemotherapie-naiven metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakrebs untersuchen (NCT01193244), oder diese Kombination in der Zweitlinie nach Docetaxel prüfen (NCT01193257), werden mit Spannung erwartet.

MDV3100

MDV3100 ist ein neues Antiandrogen, das eine höhere Affinität zum Androgenrezeptor aufweist als beispielsweise Bicalutamid [9]. Durch die Rezeptorbindung soll die Translokation in den Zellkern sowie die Bindung an die DNA verhindert werden. Die Daten einer Phase-I/II-Studie zeigen einen PSA-Abfall ≥ 50% bei 59/114 (52%) der Patienten nach 12 Wochen Therapie (NCT00510718) [10]. Das Ansprechen war unabhängig von einer vorangegangenen Chemotherapie (45% mit Chemotherapie vs. 57% ohne Chemotherapie). Derzeit werden die Ergebnisse einer Phase-III-Studie erwartet, die Placebo-kontrolliert Patienten eingeschlossen hatte, die einen Progress nach Docetaxel-basierter, systemischer Therapie hatten (NCT00974311). Eine weitere Phase-III-Studie, die MDV3100 bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie prüft, ist initiiert (NCT01212991).

Weitere Zusammenfassung, Studien zur Immuntherapie und Immunmodulierung folgen.

Grüsse
Hans-J.

Harald_1933
15.05.2012, 09:33
therapeutische Armamentarium

Hallo Hans-Jürgen,

man lernt immer noch wieder was dazu, nämlich hier
(http://www.linguee.de/deutsch-englisch/search?query=therapeutische+Armamentarium+-)
Übrigens soll MDV3100 voraussichtlich etwa Mitte des Jahres in die Härtefallregelung aufgenommen werden.

Werner
15.05.2012, 11:24
Lieber Harald,
wenn Du über die beschriebene Härtefall-Regelung mit MDV 3100 Näheres
sagen kannst, dann bitte her damit! Insbesondere wäre ich int. zu wissen,
ob auch Chemo therapierte daran teilnehmen dürfen.

Dankeschön, Gruß Werner

Harald_1933
15.05.2012, 11:39
Lieber Werner,

bitte, nimm Kontakt zu Prof. Heidenreich hier (http://www.ukaachen.de/go/show?ID=7429102&NAVDV=0&DV=0&NAVID=1172439&COMP=person)auf. Anläßlich eines Vortrages deutete er diese aktuelle Möglichkeit an.

Hans-J.
15.05.2012, 11:48
Hallo Harald,

danke, dass du mich noch auf dieses Fremdwort aufmerksam gemacht hast. Ich habe schon weitgehend die Ausführung versucht zu entschärfen, aber dieses Wort habe ich in der Vielfalt der Auslegung so stehengelassen.

Ob uns die wörtliche Übersetzung nun weiterbringt.... "Armamentarium lat. Rüstkammer, Instrumentensammlung" ist schwierig, aber im Zusammenhang deines Links wird es deutlicher.

Manchmal ist bei allem Ernst der Situation auch ein gewisses Schmunzeln nicht unangebracht.

Herzliche Grüsse
Hans-J.

Hans-J.
15.05.2012, 12:19
Fortsetzung:

Systemische Therapie des Prostatakarzinoms, Weiterentwicklung, Optimierung

Immuntherapie


Mit der Zulassung von Sipuleucel-T durch die FDA im April 2010 wurde auch erstmals eine Vakzine für die Behandlung eines soliden Tumors zugelassen. Derzeit stehen aber auch die Ergebnisse weiterer Phase-II- und Phase-III-Studien aus, die ebenfalls Ansätze zur Immunmodulation beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom prüfen.

Sipuleucel-T

Der therapeutische Ansatz ist derzeit immer noch an logistische Hürden geknüpft, die letztlich auch für die Kosten dieser Therapie mitverantwortlich sein dürften.

Nach Leukopherese wird Patientenblut zu einer zentralen Laboreinheit transferiert. Dort werden die angereicherten Monozyten mit einem Fusionsprotein (PA2024) inkubiert, das das Zielprotein (PAP) mit dendritischen Zellen verbindet und so zu einer Immunantwort gegen den Granulozyten/Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) führt.

Die zulassungsrelevante Studie über 500 Patienten, die 2:1 randomisiert wurden [11]. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben und es wurde gezeigt, dass ein signifikant längeres Gesamtüberleben in der Verum-Gruppe vorlag (25,8 vs. 21,7 Monate.

Anti-CTLA-4

Einen weiteren Therapieansatz stellt ein monoklonaler humaner Antikörper dar, der die Interaktion zwischen zytotoxischem T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) und seinem Bindungspartner unterbrechen soll.

Ipilimumab:

blockiert dabei CTLA-4 und aktiviert damit das körpereigene Immunsystem gegen tumorspezifische Antigene. Die positiven Ergebnisse aus den Phase-I- und -II-Studien beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom [12], führten zur Initiierung von zwei derzeit rekrutierenden Phase-III-Studien. Hierbei wird Ipilimumab nach einer niedrig-dosierten Bestrahlung eingesetzt, mit dem Ziel der Provokation einer Immunantwort auf zerfallende Tumorzellen (NCT00861614).

Vorangegangene Studien unterstützen dieses Konzept [13, 14]. Eine zweite Phase-III-Studie untersucht Ipilimumab in der Erstlinientherapie (NCT01057810) und fokussiert damit auf ein anderes Patientenkollektiv mit weniger fortgeschrittener Erkrankung.

Docetaxel plus: verbesserte Chemotherapie durch Kombination? Ein Optimierungsversuch?

Nach wie vor ist die Erstlinien-Standardtherapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms eine systemische Therapie mit Docetaxel – dennoch ist ein großer Teil derzeitiger Therapieansätze bemüht, den Effekt dieser Therapie weiter zu verbessern. Die Optionen, die derzeit in den zahlreichen Studien geprüft werden und geprüft worden sind, umfassend darzustellen, würde klar den Rahmen einer solchen knappen Zusammenfassung sprengen. Dennoch gibt es einige grundlegende Prinzipien, die Erwähnung finden sollten.

Angiogenese-Hemmung

Auch beim Prostatakarzinom wurden, wie in anderen Entitäten auch, die neuen verfügbaren Target-Therapien in ersten Phase-II-Studien geprüft. Hierbei sind jedoch die Ergebnisse bis jetzt eher ernüchternd. Die Therapie-Studien zur Monotherapie mit neueren Substanzen hatten wahrscheinlich mit einem PSA-Ansprechen auch einen Endpunkt gewählt, der den Vorteil einer solchen Therapie nur unzureichend abbildet [16-22].

Aber auch bei den Docetaxel-Kombinationstherapien, deren Ergebnisse bisher vorliegen, haben sich bisher noch keine Kombinationen durchgesetzt, die einen neuen Therapiestandard bilden könnten. So war zum Beispiel bei einer Antikörper-mediierten Therapie mit Bevacizumab +/- Docetaxel eine klinische Aktivität gezeigt worden, die dann zu einer Phase-III-Studie führte. Diese konnte jedoch hinsichtlich des Endpunktes Gesamtüberleben keinen Vorteil der Kombination zeigen [23].

Auch die Multi-Kinase-Inhibitoren werden derzeit in zahlreichen Studien überprüft. Auch hier haben sich bisher noch keine Kombinationen durchsetzen können und die Ergebnisse der derzeit rekrutierenden Studien müssen abgewartet werden.

Fortsetzung folgt:
Hans-J.

Hans-J.
26.05.2012, 08:24
Hallo @all,

nachfolgender Link dürfte eine sehr gute Einführung über die Wirkungsweise einer Form der Immuntherapie sein, welche immer mehr in den Fokus für Schwerbetroffene geraten könnte: nämlich die der Dendritischen Zellen.

Die weitgehend vereinfachte Darlegung ist überraschend, die Funktionsweise klar und die beigefügten grafischen Darstellungen sehr einprägsam.

http://www.aerzteblatt.de/pdf/99/37/a2408.pdf

Hans-J.

Hvielemi
26.05.2012, 12:15
..einer Form der Immuntherapie ..., welche immer mehr in den Fokus für Schwerbetroffene geraten könnte: nämlich die der Dendritischen Zellen.


http://www.aerzteblatt.de/pdf/99/37/a2408.pdf

Hans-J.

Die Schwerbetroffenen tragen wohl eine zu grosse Tumorlast mit sich,
als dass das Immunsystem dies schultern könnte und die voran-
gegangenen Chemos werden Schäden daran hinterlassen haben.
Auch wenn die Schwerbetroffenen nun Versuchskaninchen spielen
'dürfen' ist die Zielgruppe zunächst eine Andere:


Resümee
[...]
Es liegt nahe, dass Patienten
mit geringer Tumorlast, zum Beispiel
nach primär kurativer Tumorresektion,
von einer Immuntherapie am meisten
profitieren könnten.

Diese Patientengruppe, zu der auch ich vor einem Jahr noch gehörte,
weiss wohl noch schlicht und einfach zu wenig über die Krankheit,
um sich selbst aktiv um eine solche Therapie zu bemühen.
Wenn damit im Vergleich zur AHT die Lebensqualität verbessert
werden kann, ist einfach mal eine AHT reinhauen* vielleicht bald
nicht mehr 'Goldstandard'.

Hvielemi



*Es ist nicht so, dass ich die AHT von Grund auf ablehnen würde,
doch wären Alternativen ohne quasi festeingebaute Depression
sehr zu begrüssen.
Immerhin betreffen vier der angegebenen 19 Publikationen
den Prostatakrebs.

Hans-J.
26.05.2012, 15:47
Hallo Hvielemi,


Es liegt nahe, dass Patienten mit geringer Tumorlast, zum Beispiel nach primär kurativer Tumorresektion,
von einer Immuntherapie am meisten profitieren könnten.

Darunter fallen auch Betroffene, die eine geringe Tumorlast durch Metastasen haben, somit also systemisch Erkrankt sind.
Diese Dendritische Zelltherapie ist noch experimentell und wir Betroffene wollen und müssen diesen Ansatz - in Ermangelung - nebenwirkungsarmen Therapien im Auge behalten.

Da zudem hier das Immunsystem voll am Laufen ist - also alle T - Zellen optimiert auch die natürliche Apoptose wieder zuläßt - ist dieser Ansatz höchst interessant, da hiermit auch die Tumorstammzellen reduziert werden.

Die derzeitige Problematik ist die natürliche Abwehrreaktion der T Reg. Zellen, welche die reinfundierten geprimten Zellen als Fremdzellen attackiert. Das ist der Stand der Dinge zur Zeit.

Aber der Ansatz, das Immunsystem nicht durch harte Chemo's in die Knie zu zwingen um eine Lebensverlängerung von 3-4 Monate zu erreichen, findet immer mehr Befürworter.

Zur AHT weiß ich bei dir nicht zu sagen, wo ich ansetzen soll. Nimm es nicht übel, aber schau noch einmal in die Grundlagen der Anwendung bis zur Kastrationresistenz. Du findest hier zuhauf dazu Informationen, die auch in vielen wisenschaftlichen Publikationen und klinischen Studien hinreichend dokumentiert sind.

Hier in den Foren wurde das sehr oft und vehement diskutiert von Betroffenen und ein Blick in die Profile zeigt dir deutlich wohin die Reise geht bei der ADT oder AHT.

Ich möchte dir Ludwig S weisen Spruch zukommen lassen, ohne dass du diesen fehlinterpretierst, jedoch welcher mir sehr geholfen hat.
"Wer nichts weiß ist gezwungen zu glauben"

Grüsse
Hans-J.

Hvielemi
26.05.2012, 22:41
Da ist noch mehr in der Pipeline, wie die NZZ berichtet mit Bezug auf einen Artikel in 'Cell' 147, 26–31 (2011).:

http://www.nzz.ch/wissen/wissenschaft/die-krebstherapie-der-zukunft_1.16997844.html


Die Analyse des Erbguts von Tumoren steht vor der klinischen Einführung. Dadurch könnten sich die Heilungschancen bei Krebs erhöhen. Die erfolgreiche Entwicklung neuer Therapien hängt aber auch vom Zugang zu den Patientendaten ab.

Eine Krankheit der Gene

Krebs ist weitgehend eine Krankheit der Gene. Durch Genmutationen werden im Tumor krebstreibende Gene (Onkogene) aktiviert und krebshemmende Gene (Tumorsuppressoren) inaktiviert. Die krebstreibenden Genveränderungen, die nicht nur die Bildung des Tumors, sondern auch dessen Wachstum fördern, werden auch als Fahrermutationen bezeichnet.

Diese biologische Erkenntnis eröffnet Möglichkeiten für die zielgerichtete Therapie von Krebs. ...


Naja, 'Driver-' mit 'Fahrer-' zu übersetzen ist ebenso doof wie 'Treiber-'; 'Steuer-' wär richtig.
Aber interessant ist dieser gentechnische Ansatz schon,
vielleicht auch erfolgreich - für die nach uns.

Hvielemi

Hans-J.
28.05.2012, 07:57
Hallo Konrad,

danke für deine Ausführungen,
seitdem der Code der DNA entschlüsselt wurde, wird dieser Ansatz neu beforscht. Die Frage ist nun, wielange es dauert bis verwertbare Ergebnisse zu einer Medikation führen. Zur Zeit wohl kaum abschätzbar, d.h. doch nichts Anderes, dass wir davon nicht mehr profitieren werden.

Schauen wir uns also etwas weiter um, was verwertbar in Frage käme:
Welche experiementelle Therapieform ist in Sicht und befindet sich schon weitgehend in klinischen Studien II/III, oder wird aus irgendwelchen Gründen zurückgehalten, heruntergepunktet oder Studien werden sehr verzögert - mangels Geld - durchgeführt.
Zu den experimentellen T. wurde schon viel ausgeführt, hier diese im besonderen Beachtung zu schenken muß der mündige Schwerbetroffene schon selber machen, da ja bekanntlich die Leitlinien z.Z. für diese Zielgruppe keine befriedigende Therapie anbietet.

Ergo: Verbesserte Therapieformen sehr beachten, auch experimentelle mit minimalen Risiken eingehen, notfalls sich den Standardtherapien bedienen um Zeit zu gewinnen, wohlwissend dass diese über kurz oder lang - als Auslaufmodell - anzusehen sind. Zumindest in der derzeitigen Anwendungsform.

In der Wissenschaft und in den klinischen Studien haben schon längst MEDIKAMENTE - siehe wie oben - Einzug gehalten, mit der Absicht, einen chronischen, nebenwirkungsarmen Therapieansatz zu finden.

Diese Wege zu beschreiten, bedeutet für den Betroffenen z.Z. ein hohes Maß an Mündigkeit und Eigenverantwortung um in der Übergangsphase eigenständige Entscheidungen zu treffen. Dieses dürfte weitgehend ein einsamer Weg sein.

@HansiB ( Konrad ) äußerte sich einmal so:
Aus seiner Sicht leben die Schwerbetroffenen länger und besser, die sich außerhalb der Leitlinien bewegten. Das hat natürlich in 2008/09 für einigen Wirbel gesorgt.Sollte er Recht behalten?

Grüsse
Hans-J.

Hans-J.
22.08.2012, 11:52
Mit vereinten Kräften - Neuer Therapieansatz greift den Krebs gleich doppelt an

Wo dieser Therapieansatz einzuordnen ist sollte jetzt nicht die Kopfschmerzen bei Schwerbetroffenen verursachen.
Die Tatsache jedoch, dass dieser neue Ansatz - eine verbesserte dentritische Zelltherapie darstellen kann wie auch eine Gentherapie, ist von höchstem Interesse.
Das hierzu schon klinische Studien angelaufen sind stimmt zuversichtlich und sollte unbedingt weiter verfolgt werden.

Näheres im Link der absolut spannend ist:
http://www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/4527.php


Freundliche Grüsse
Hans-J.