Metastasierung 2.0

[RuStra]

hallo Fortgeschrittene,

schaut euch doch mal dieses Papier an: "A new hypothesis for the cancer mechanism" - also eine neue Hypothese für den Krebs-Mechanismus,
von einer Forschergruppe des Anderson Cancer Centers in Houston, also keine esoterischen Gottesanbeter-Clique.

Vielleicht laufen ja nach der Lektüre viele Diskussionen hier speziell über Metastasierung etwas anders.

Hier wird vorgeschlagen, Krebsentstehung und Krebsprogress generell in dem Zusammenhang von Wundheilung zu sehen.
Damit wird eine alte These des amerikanischen Pathologen Dvorak aus dem Jahr 1986 wieder aufgegriffen und weiterentwickelt,
dass Tumore eine nicht heilende Wunde sind.

WOWH ist das Kürzel = Wound - Oncogenes - Wound Healing
sprich zuerst die Wunde da, das führt zur Aktivierung von "Onkogenen", das führt zur Wundheilung.
Onkogene sind in jeder Zelle vorhanden, werden aktiviert, wenn nötig, und wieder deaktiviert, wenn die Arbeit getan ist.
Welche Arbeit? Die Wundheilung.
Was passiert, wenn die Wunde aber nicht heilt? Es geht immer so weiter mit dem Versuch, die Wunde zu heilen.

Tja, und das Fatale an der Wundheilung ist ja, das kaputt gegangenes Gewebe ersetzt werden muss. Also neue Zellen, also Proliferation vorhandener Zellen, damit ... usw.
Also Krebs?
Die Autoren sagen ja.

Damit wird so einiges, was klassischerweise über die bösen Krebszellen, die ja immer weg müssen, angenommen wird, auf den Kopf gestellt.

Noch mehr, wenn man z.B. das Konzept der "generellen Metastasierung" einbezieht: Metastasierung ohne Beteiligung des Primärtumors!

Spannend?
Auf jeden Fall.

Grüsse,
Rudolf

[Harald_1933]

Damit wird so einiges, was klassischerweise über die bösen Krebszellen, die ja immer weg müssen, angenommen wird, auf den Kopf gestellt.

Noch mehr, wenn man z.B. das Konzept der "generellen Metastasierung" einbezieht: Metastasierung ohne Beteiligung des Primärtumors!

Spannend?
Auf jeden Fall.

Keine Frage, das ist wahrhaftig eine spannungsgeladene Darstellung. Bei dieser Gelegenheit sollte man auch noch diese Übersetzung von Ralf, die leider bislang auch auf wenig Resonanz gestoßen ist, zur Kenntnis nehmen.

"Schweigen kann die grausamste Lüge sein"
(Robert Louis Stevenson)

[LowRoad]

...Spannend?
Auf jeden Fall.

ja, vielleicht, würde ich sagen.
Hallo Rudolf, ich steige auch mal kurz in die Diskussion ein. Krebsentstehung und chronische Entzündung, das gehört, zumindest bei Drüsenkrebsen wie Breast-Cancer, Prostate-Cancer, Thyroid-Cancer usw., irgendwie zusammen. Bin selbst Betroffener. Innerhalb der Prostata siedelt sich der Krebs um eine Verkalkung an. Verkalkungen sind Ablagerungen chronischer bakterieller Entzündungsprozesse, also ein klares Indiz für die von Meng & Kollegen in dem von Dir vorgestelltem Paper. Auch ist klar, das Wachstumsfaktoren (z.B. TGFß), die bei Wundheilungsprozessen verstärkt gebildet werden, Progressionsfördernd wirken. Möglicherweise ist das dann auch der "Tropfen der das Fass zu überlaufen bringt", Metastasenbildung betreffend. Wie schon öfters hier beschrieben, vagabundieren "disseminated tumor cells" (DTCs) schon in sehr frühen Stadien durch den Körper, ohne immer solide Metastasen zu bilden. Vielleicht stellen Orte chronischer Endzündung einen besonders guten Nährboden dar.

Hier fangen dann aber auch meine Zweifel an, denn z.B. metastasiert PCa gerne in die Knochen, die meist nicht von chronischen Entzündungsprozessen betroffen sind. Andere Stellen, wie z.B. das Lungengewebe, welche öfters Endzündungen ertragen müssen, sind aber praktisch nicht von PCa Metastasierung betroffen. An PCa Verstorbenen Patienten, konnte nachgewiesen werden, dass in den feinen Arterien des Lungengewebes praktisch immer DTCs nachzuweisen waren, die aber (s.o.) keine Metastasen bilden.

COX-2 Blocker wie z.B. CELEBREX® sind bekannte Progressionsbremsen, können aber in fortgeschrittenem Stadium kontraproduktiv sein und die NE Entartung antreiben. Wie passt das alles zusammen.

Neben den Soliden Tumoren, gibt es auch noch so etwas wie z.B. CML (Chronische Myeloische Leukämie), das "Philadelphia Chromosom", eine eindeutige Gen-Mutation ohne erkennbaren Endzündungsbedingten Einfluss.

Also Endzündungsprozesse sind für alles Böse beim Krebs zuständig ist, meiner Meinung nach, unzulässig. Der klassische Ansatz (mit molekularen Targets):

[RuStra]

ja, vielleicht, würde ich sagen.
Hallo Rudolf, ich steige auch mal kurz in die Diskussion ein. Krebsentstehung und chronische Entzündung, das gehört, zumindest bei Drüsenkrebsen wie Breast-Cancer, Prostate-Cancer, Thyroid-Cancer usw., irgendwie zusammen. Bin selbst Betroffener. Innerhalb der Prostata siedelt sich der Krebs um eine Verkalkung an. Verkalkungen sind Ablagerungen chronischer bakterieller Entzündungsprozesse, also ein klares Indiz für die von Meng & Kollegen in dem von Dir vorgestelltem Paper. Auch ist klar, das Wachstumsfaktoren (z.B. TGFß), die bei Wundheilungsprozessen verstärkt gebildet werden, Progressionsfördernd wirken. Möglicherweise ist das dann auch der "Tropfen der das Fass zu überlaufen bringt", Metastasenbildung betreffend. Wie schon öfters hier beschrieben, vagabundieren "disseminated tumor cells" (DTCs) schon in sehr frühen Stadien durch den Körper, ohne immer solide Metastasen zu bilden. Vielleicht stellen Orte chronischer Endzündung einen besonders guten Nährboden dar.

Die Unterscheidung zwischen Entzündung und Wundheilung ist zunächst mal wichtig:
Ich hatte damals beim Lesen der Bücher von Barry Sears diese interessante Darstellung gefunden, mit den beiden Phasen eines Inflammationsprozesses.
Die Wundheilung als zweite Phase ist dann nochmal zu unterteilen - hier möchte ich gerne die nächste Zeit möglichst viel vom aktuellen Stand mitbekommen bzw. recherchieren.
Es gibt in dem Meng-Papier, bevor deren Hypothese ausgebreitet wird, einige grundsätzliche Positionierungen, nachdem sie historisch aufgezeigt haben, was es alles für Krebs-Erklärungen schon gegeben hat. Die in deinem Bild angenommene "Akkumulation von genetischen und epigenetischen Veränderungen" wird da ebenso abgelehnt wie die die alleinige Erklärung aus (Punkt-)Mutationen heraus oder auch aus chromosomalen Änderungen. Wurde zunächst die Mutations-Theorie mit Einzel-Mutationen gehandelt, kam dann die Akkumulation von Mutationen über die Zeit, schliesslich die Ergänzung mit epigenetischen Veränderungen ohne DNA-Änderung. Dies ist zunächst mal eine wichtige Auseinandersetzung: Gilt die Mutationstheorie, gilt die These, dass Krebs eine genetische Erkrankung ist, oder gilt sie nicht? Wobei diese Frage nicht denjenigen Anteil maligner Transformationen betrifft, die eindeutig genetisch bestimmt sind, aber nur eine kleine (5%-)Minderheit der Fälle darstellen; das sind angeborgene genetische Fehler, ausgehende von den Keimzellen und insofern in allen Zellen vorhanden. Die überwiegende Mehrheit der Krebs-Fälle aber betrifft bestimmte Gewebe/ Organe.

Hier fangen dann aber auch meine Zweifel an, denn z.B. metastasiert PCa gerne in die Knochen, die meist nicht von chronischen Entzündungsprozessen betroffen sind.

Das ist ja gerade der Punkt, dass trotz nicht vorhandener Entzündung im Sinne der Phase I Metastasierung passieren kann, und, wie im Meng-Papier beschrieben, auch OHNE Beteiligung des Primär-Tumors, also zirkulierende Tumorzellen als besonders aggressive Abgesandte müssen gar nicht sein.
Es sind diejenigen Botenstoffe der Immunreaktion, die, ausgeschüttet irgendwo, dann zirkulieren und z.B., was die Knochen angeht, die Mobilisierung mesenchymaler Stammzellen für Zwecke der Wundheilung bewirken sollen.

Es gibt ein schönes Video von einem Immunologen aus Bonn, der erläutert, wie durch Ausschüttung von Zytokinen und Chemokinen ein chemischer Gradient entsteht, dem dann einzelne Zellen folgen. Das können aktivierte Fibroblasten sein, epitheliale Krebszellen, Immunzellen.

Aber um sich auf solcherlei Theoretisiererei einzulassen, ist die nächste Grundsatz-Nuss zu kauen:
Onkogene sind eben nicht ausschliesslich in Krebszellen aktivierte Gene, sondern sind grundsätzlich in jeder Zelle vorhanden und werden bei Inflammation aktiviert. Ebenso wie das Abschalten mit Tumorsuppressorgenen, die genauso nicht Tumor-spezifisch sind.
Richtig oder falsch?

Andere Stellen, wie z.B. das Lungengewebe, welche öfters Endzündungen ertragen müssen, sind aber praktisch nicht von PCa Metastasierung betroffen. An PCa Verstorbenen Patienten, konnte nachgewiesen werden, dass in den feinen Arterien des Lungengewebes praktisch immer DTCs nachzuweisen waren, die aber (s.o.) keine Metastasen bilden.

Ja gut, das ist ja schon mit dem auch mit der Seed&Soil-These erklärbar bzw. mit der allseits anerkannten Beteiligung des Stromas am Metastasierungsprozess. Das Gelände in der Lunge z.B. ist eben nicht sonderlich geeignet für proliferative PCa-Krebs-/Wundheilungs-Prozesse. Allerdings sagt so ein Satz nicht viel.

COX-2 Blocker wie z.B. CELEBREX® sind bekannte Progressionsbremsen, können aber in fortgeschrittenem Stadium kontraproduktiv sein und die NE Entartung antreiben. Wie passt das alles zusammen.

COX-2 ist ja nur EIN Weg der enzymatischen Inflammations-Anfeuerung. Sears hat schon immer gesagt, dass das schmutzige Geheimnis aller COX-2-Hemmer ist, dass sie damit nur den LOX-Weg antreiben, mit z.T. noch hässlicheren inflammatorischen Ergebnissen.
Man darf glaub ich auch die NE-Entartung beim PCa nicht weiter belegen mit diesen böse-böse-Bildern: Da es aus welchen Gründen auch immer in der Prostata physiologisch NE-Zellen gibt, ist der Überlebenskampf der Zellen des verletzten Prostatagewebes nicht auf die epithelialen und basalen Zellen beschränkt, sondern bezieht selbstverständlich auch die NE-Zellen ein. Meng et al. schlagen ja vor, die überbordende Wundheilungsreaktion, die nicht stoppt, als einen Versuch des Überlebens zu interpretieren, auch wenn das zum Tode des gesamten Organismus führen kann. Ja, sie sagen sogar, dass es in der Evolution der Wundheilung über die Entwicklung er einzelnen Lebewesen bei dem hochkomplizierten Säugetier-Organismus natürlicherseits keine Einrichtung gibt, die den Prozess stoppt, wenn die Ursache für die Verletzung überdauernd gegeben ist: Dann wird weiter im positiven Regelkreis versucht, das kaputte Gewebe zu ersetzen usw. - das System ist im Wound-Oncogene-WoundHealing Kreis gefangen.

Neben den Soliden Tumoren, gibt es auch noch so etwas wie z.B. CML (Chronische Myeloische Leukämie), das "Philadelphia Chromosom", eine eindeutige Gen-Mutation ohne erkennbaren Endzündungsbedingten Einfluss.

Also Endzündungsprozesse sind für alles Böse beim Krebs zuständig ist, meiner Meinung nach, unzulässig.

So würde ich das auch nicht sagen, aber die These, dass bei allen soliden Tumoren Wundheilungsprozesse eine gute Folie zum Verständnis bilden,
halte ich schon für hochinteressant.
Ansonsten finde ich vor allem die Kritik an all den Erklärungsversuchen, die das Komplexitäts-Problem durch Konzentration auf die Zell-Ebene zu lösen versuchen, für ziemlich schlagend. Ich finde mittlerweile auch, dass es schon die Gewebs-Ebene sein sollte.

[LowRoad]

...Erklärungsversuchen, die das Komplexitäts-Problem durch Konzentration auf die Zell-Ebene zu lösen...

Das wird sicher auf grosses Interesse bei den Kollegen stossen, deckt sich aber nicht mit meinen Ansichten, weshalb ich mich hier wieder ausklinke - vorerst.

[Harald_1933]

Der beste Indikator, ob man alles, was möglich ist, gemacht hat, um dieses Ziel zu erreichen, ist, ob man sich in der Anti-Inflammation Zone befindet.

Und wie kann ich das feststellen?

Das wird sicher auf grosses Interesse bei den Kollegen stossen, deckt sich aber nicht mit meinen Ansichten, weshalb ich mich hier wieder ausklinke - vorerst.

Verdammt komplizierte Zusammenhänge und gespickt mit Mutmaßungen und unterschiedlichen Auffassungen und Auslegungen. Wem soll man letztlich beipflichten mangels eigener Forschungsresultate?

"Unter den Mikroorganismen finden sich sowohl die besten Freunde als auch die ärgsten Feinde des Menschen, aber es hat eine Million Jahre gebraucht, um das herauszufinden"
(Elvin Charles Stakman - 1885-1979 - amerikanischer Mikrobiologe)

[RuStra]

hallo Fortgeschrittene,

schaut euch doch mal dieses Papier an: "A new hypothesis for the cancer mechanism" - also eine neue Hypothese für den Krebs-Mechanismus,

Hier der Abstract des Papieres:

"Verschiedene Beobachtungen haben uns dazu gebracht, eine neue Hypothese für den Krebsmechanismus aufzustellen.

Erstens, Krebs kommt lediglich in denjenigen multizellulären Organismen vor, die komplizierte Wundheilungs-Kapazitäten haben.
Zweitens, Wunden können als Risikofaktoren bei allen klinischen Krebsen betrachtet werden.
Schliesslich die Beobachtung, dass Onkogen-Aktivierung nicht nur bei Krebs passiert, sondern auch in der normalen Physiologie und in pathologischen Prozessen, die nichts mit Krebs zu tun haben.

Unsere vorgeschlagene Hypothese ist, Krebs ist ein natürlicher mit Wundheilung verbundener Prozess, der Onkogen-Aktivierung, Zytokin-Sekretion, Differenzierung aus Stammzell-Rekrutierung und Gewebe-Neubildung umfasst.

Wunden aktivieren die Onkogene einiger Zellen und diese produzieren Zytokine zur Stammzell-Rekrutierung, um die Wunden zu heilen.
Wenn aber die Ursache der Verwundung oder die Wunde selbst andauert, wenn z.B. eine UV-Bestrahlung persistiert oder Karzinogene weiterwirken, dann führt der kontinuierliche Wundheilungs-Prozess zu einer klinischen Krebsmasse. Und es gibt kein System in der Natur, das den Wundheilungsprozess im mittleren Stadium stoppen oder umkehren könnte, wenn die Wunde bleibt. Das Ergebnis des Krebsmechanismus ist entweder Heilung der Wunde oder Erschöpfung des gesamten Systems (Tod).

Die Logik dieses Krebsmechanismus ist konsistent mit den Rationalen der anderen physiologischen Stoffwechsel im Körper – zum Überleben.

Diese Hypothese hilft viele Mysterien verstehen im Zusammenhang mit der Mutationstheorie, so z.B. warum Krebs nur in einem kleinen Bereich aller multizellulärer Organismen existiert, obwohl sie alle diese potentiellen Mutations-Risiken während der DNA-Replikation haben.

Diese Hypothese kann zur Interpretation und Orientierung genommen werden, für die Krebsprävention, Rezidivierung, Metastasierung, in vitro und vivo Studien, aber auch für die personalisierte Behandlung."



"Abstract
Several observations have led us to a new hypothesis for cancer mechanism. First, that cancer appears only on those multicellular organisms with complicated woundhealing capacities. Second, that wounds considered as risk factors can be identified in all cancers in clinics. And finally, that oncogene activation appears not only in cancer, but also in normal physiology and noncancer pathology processes. Our proposed hypothesis is that cancer is a natural wound healingrelated process, which includes oncogene activations, cytokine secretions, stem cell recruitment differentiation, and tissue remodeling.Wounds activate oncogenes of some cells and the latter secrete cytokines to recruit stem cells to heal the wounds. However, if the cause of the wound or if the wound persists, such as under the persistent UV and carcinogen exposures, the continuous wound healing process will lead to a clinical cancer mass. There is no system in nature to stop or reverse the wound healing process in the middle stage when the wound exists. The outcome of the cancer mechanism is
either healing the wound or exhausting the whole system (death). The logic of this cancer mechanism is consistent with the rationales of the other physiological metabolisms in the body—for survival. This hypothesis helps to understand many cancer mysteries derived from the mutation theory, such as why cancer only exists in a small proportion of multicellular organisms, although they are all under potential mutation risks during DNA replications. The hypothesis can be used to interpret and guide cancer prevention, recurrence, metastasis, in vitro and in vivo studies, and personalized treatments."

[RuStra]

Arachidonsäure: Es gibt einen dritten Weg der Verstoffwechselung

COX-2 ist ja nur EIN Weg der enzymatischen Inflammations-Anfeuerung. Sears hat schon immer gesagt, dass das schmutzige Geheimnis aller COX-2-Hemmer ist, dass sie damit nur den LOX-Weg antreiben, mit z.T. noch hässlicheren inflammatorischen Ergebnissen.

Neben dem COX- und LOX-Weg gibt es einen dritten Weg, wie die von der Membran freigesetzte Arachidonsäure (durch Aktivierung der Phospholipase A2, die physiologischerseits nur durch Cortison gehemmt werden kann) verstoffwechselt werden kann:
durch CYP-Enzyme, Omega-Hydroxylasen + Epoxygenasen.

Hier ein Papier schon aus 2010, indem das gut nachlesbar ist, auch mit 2 schönen graphischen Darstellungen.

Fazit #1: Immer einen mehr als man denkt
Fazit #2: Such-Aufgabe, was die CYP-Hemmer beim PCa machen?! Beim Brustkrebs, s. Papier, schon erfolgreich eingesetzt.