Watson's 22 Thesen zu metastatischem Krebs

[RuStra]

hallo Fortgeschrittene,

mit Dank bei Günter/gunterman, der auf die Veröffentlichung von James/Jim Watson hingewiesen hat,
greife ich in einem neuen Diskussionsfaden auf, denn das Thema aerob/anaerob von Hans-J. sollte für sich stehen bleiben, was Günter vorgeschlagen hat:

Zitat Günter:

Die Ausführungen von James Watson haben aber sehr viel Aufmerksamkeit erfahren
und deshalb denke ich, dass sie für das Forum doch wichtig sind

Genau, wichtig, sehr wichtig.
Mir ist spätestens seit meinem damaligen intensiveren Beschäftigen mit Hochdosis-VitaminC (s. hier ein Diskussionsfaden aus 2006 )
klargeworden, dass das ständige Durcheinander in der Debatte über Antioxidantien oder Supplementierungen allgemein auf einer inadäquaten Schwarz-Weiss-Denke beruht, indem man beispielsweise das Vitamin C entweder nur behimmeln oder nur verteufeln kann. Dass aber ganz unterschiedliche Reaktionen mit demgleichen Stoff möglich sind, abhängig von der Dosierung, sollte dann wieder auch keine besonders umwerfende Erkenntnis sein.

Die zweite Änderung, die ich in den letzten Jahren wahrgenommen habe bzgl. der Einschätzung der ROS, also der freien Sauerstoffradikale, ist die Debatte über Altern und Lebensverlängerung.
Die früher übliche lineare Sichtweise auf die die Alterungsprozesse vorantreibenden freien Radikale, weshalb ganz generell Antioxidanzien sinnvoll seien, ist wohl widerlegt. Die „Free Radical Theory of Aging“ von Denham Harman gilt nicht mehr: Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens wurde in Experimenten nicht etwa durch Herabsetzung, sondern durch Heraufsetzung des oxidativen Stresses erreicht.

Diese Sorte von Experimenten, die zeigen, dass man mit Antioxidanzien wichtige physiologische Prozesse blockiert, ist mittlerweile sehr zahlreich.
Bei mir sehr beliebt ist die Veröffentlichung von Prof. Michael Ristow und Team im Jahre 2009, in der gezeigt wurde, dass Muskeltraining funktioniert über die zusätzliche Freisetzung von freien Radikalen, die eine Kaskade zur Muskelneubildung anstossen, es sei denn, man blockiert dies durch die gleichzeitige Einnahme von Antioxidanzien (in der Studie reichte 1 g VitC pro Tag bzw. eine NAC-Kapsel). Ich habe gerade 2 Wochen Training im Rahmen einer Reha hinter mir, währenddessen ich keinerlei Antioxidanzien genommen habe (jetzt aber wieder viel VitC, wg. heftigem Infekt ...).

Der nächste Ansatzpunkt, weshalb mir das Thema sehr wichtig ist, ist die Auseinandersetzung mit den Thesen von Dr. Ionescu, dessen Vortrag wir in Neukirchen gehört haben und der schon lange in biologischen Proben bei den verschiedensten Erkrankungen den Redox-Status oder die "Antioxidative Aktivität" misst und der streng unterscheidet zwischen Umweltpatienten (die vor allem in seiner Klinik behandelt werden) und Krebspatienten - den einen gibt er Glutathion-Infusionen und den anderen auf gar keinen Fall. Die Begründung ist diegleiche wie die von Watson: Krebstumore/zellen können hoche Reduktionsäquivalente angesammelt haben und sich so über Wasser halten, sodass die Gabe von Antioxidanzien kontroproduktiv sein kann.

Soweit erstmal,
Rudolf

[RuStra]

Watson These 12: Selectively killing cancer cells through ...

Hier zunächst noch einmal der Link auf den Volltext von Watsons Veröffentlichung.

Damit möglichst viele mitmachen können, will ich mit der Übersetzung einiger Thesen anfangen.
Gleich mit These 12 sind wir wieder ganz dicht dran an der Stoffwechseldebatte, die ja von Hans-J. hier dankenswerterweise so breit dargelegt wurde.

12. Selectively killing cancer cells through exploiting cancer-specific metabolic and oxidative weaknesses

We must focus much, much more on the wide range of metabolic and oxidative vulnerabilities that arise as consequences of the uncontrolled growth and proliferation capacities of cancer cells. As human cancers become driven to more aggressive glycolytic states, their ever-increasing metabolic stress makes them especially vulnerable to sudden lowering of their vital ATP energy supplies. 3-Bromopyruvate, the powerful dual inhibitor of hexokinase as well as oxidative phosphorylation, kills highly dangerous hepatocellular carcinoma cells more than 10 times faster than the more resilient
normal liver cells and so has the capacity to truly cure, at least in rats, an otherwise highly incurable cancer [24,25].

The structurally very different hexokinase inhibitor 2-deoxyglucose, through its ability to block glycolysis, also has the potential for being an important anti-cancer drug. Not surprisingly, it works even better when combined with inhibitors of ATP-generating oxidative phosphorylation such as the mitochondrial target drug Mito Q [26].

A key mediator of cellular response to falling ATP levels is the AMP-dependent protein kinase AMPK, which in times of nutritional stress phosphorylates key target proteins to push metabolism away from anabolic growth patterns [27].

By inhibiting mTOR it slows protein synthesis, and by phosphorylating acetyl-CoA carboxylase it slows down lipid synthesis. The glycolytic pathways that produce the cellular building blocks are indirectly controlled by AMPK through its phosphorylation of the p53 transcription factor. Activated p53 slows down glycolysis during cell cycle arrest through turning on its TIGAR gene target. Its respective protein breaks down the key regulator of glycolysis fructose 2,6-bisphosphate as well as blocking further cell cycles through turning on the p21 gene.

12. Krebszellen gezielt abtöten durch Ausnutzen von metabolischen und oxidativen Schwachstellen

Wir müssen uns viel, viel mehr auf den grossen Bereich der metabolischen und oxidativen Anfälligkeiten, die das Ergebnis von unkontrollierten Wachstum und Teilung von Krebszellen sind, konzentrieren. Wenn menschliche Krebse in aggressivere glykolytische Stadien kommen, sind sie durch ihren stets gesteigerten Stoffwechsel-Stress besonders anfällig für ein plötzliches Absenken ihrer ATP-Energie-Produktion.

3-Brompyruvat, ein starker Hexokinase- wie auch OXPHOS-Hemmer, tötet Leberkrebszellen mehr als 10 mal schneller ab als die belastbareren normalen Leberzellen und hat so wenigstens bei Ratten die Eigenschaft, ansonsten unheilbaren Krebs zu heilen [24, 25].

Der strukturell sehr verschiedene Hexokinase-Hemmer 2-Deoxyglucose hat ebenfalls das Potential, ein wichtiges Anti-Krebs-Mittel zu werden, durch seine Fähigkeit, die Glykolyse zu blocken. Nicht weiter überraschend, dass dieser Hemmer noch besser wirkt in Kombination mit OXPHOS-Hemmern wie Mito Q, das die mitochondriale ATP-Produktion blockt [26].

Für die zelluläre Antwort auf fallende ATP-Pegel ist das AMP-abhängige Protein AMPK ein zentraler Mittler, das bei Nahrungs-Stress Schlüssel-Proteine phosphoryliert, um den Stoffwechsel wegzubekommen von anabolischen Wachstums-Mustern [27].

Indem das AMPK mTOR hemmt, verlangsamt es die Protein-Synthese, und durch Phosphorylierung der Acetyl-CoA-Carboxylase verlangsamt es die Fettsynthese.
Die glykolytischen Stoffwechselwege, die die Bausteine für weitere Zellbildung produzieren, werden indirekt durch AMPK kontrolliert, indem der p53 Transkriptionsfaktor phosphoryliert wird. Aktiviertes p53 verlangsamt die Glykolyse durch Zellteilungs-Stillstand, indem sein Ziel-Gen TIGAR eingeschaltet wird. Das von hier aus kodierte Protein baut den wichtigsten Regulator der Glykolyse ab, das Fructose-2,6-bisphosphat, und blockt darüber hinaus weitere Zell-Zyklen durch Einschalten des p21-Gens.

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Dazu ein paar Erläuterungen:

Die Verstoffwechselung von Glucose, die Glykolyse, passiert ja in jeder Zelle zunächst im Zytosol, in 10 verschiedenen Reaktionen wird aus Glucose Pyruvat.
Es ist aber weder so, dass überall ständig die Glykolyse läuft, noch sind alle 10 Reaktionsschritte gleichwertig.

Es gibt eine strenge Regulation der Glykolyse. Am Anfang, in der Mitte und am Ende der Reaktionsschritte befinden sich Kontrollpunkte, an denen entweder entschieden wird, es geht weiter (und dann irreversibel) oder es geht nicht weiter.

Das erste Kontrollgeschehen passiert rund um die Hexokinase, ein Enzym, das die Glucose in Glucose-6-Phosphat umwandelt.
Wenn Watson mit Hexokinase-Hemmern argumentiert, bedeutet das also, dass gleich zu Anfang die Glykolyse gestoppt wird.

Der wichtigste Kontrollpunkt der Glykolyse befindet sich aber in der Mitte, rund um das Enzym Phosphofruktokinase, PKF, das das Fructose-6-Phosphat in Fructose-1,6-bisphosphat umwandelt.
Wenn Watson anführt, dass das TIGAR-Protein, das vom p53 eingeschaltet wurde, das Fructose-2,6-bisphosphat knackt, dann zeigt er auf die Rückwirkung des Fructose-2,6-bisphosphat auf das PKF. Die vielfältigen Hemmungen/Aktivierungen durch unterschiedlichste Stoffe an diesem Kontrollpunkt sind einen eigenen Beitrag wert.

Der letzte Kontrollpunkt der Glykolyse ist der letzte Reaktionsschritt, rund um das Enzym Pyruvatkinase, das Phosphoenylpyruvat in Pyruvat umwandelt.

Nun ist die Glykolyse fertig, es beginnt bei oxidativer Verbrennung der Einsatz der Mitochondrien, durch den Enzym-Komplex PDK = Pyruvat-Dehydrogenase,
der das Pyruvat in Acetyl-CoenzymA (Acetyl-CoA) umwandelt. Zitratzyklus und oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) sind dann die mitochondrialen Stoffwechselwege, die die Riesen-ATP-Menge erzeugen, gegenüber der ärmlichen ATP-Ausbeute der rein zytosolischen Glykolyse.
Watson hat in dieser These 12 also nicht nur die Glykolyse, sondern auch die Weiterverarbeitung in den Mitochondrien im Auge, die OXPHOS-Hemmung.

[RuStra]

Watson These 13: Preferential cancer cell killing by apoptose reflects ...

13. Preferential cancer cell killing by apoptosis reflects high p53 levels

The enhanced apoptosis capability of early-stage epithelial cancer cells, in comparison with their normal cell equivalents, reflects their higher content of activated p53 transcription factor.
Overexpression and amplification of the p53 repressors MDM2 and MDM4 are common across cancer types.
In the case of melanomas, p53 function is commonly shut down by overexpression of MDM4. Already a drug exists that through its inhibition of MDM4 makes melanoa much more treatable [28].
Knowing more about why p53 activation sometimes leads to cell cycle arrest (senescence) and under different circumstances results in apoptosis remains an important challenge for the immediate future.

13. Bevorzugtes Krebszell-Abtöten durch Apoptose spiegelt hohe p53 Pegel wider.

Die gesteigerte Fähigkeit zur Apoptose bei epithelialen Krebszellen im Frühstadium zeigt im Vergleich zu normalen Zellen ihren grösseren Bestand von aktivierten p53 Transkriptionsfaktoren.
Hingegen ist die Überexpression und Vervielfältigung der p53 Repressoren MDM2 und MDM4 quer über die Krebsarten verbreitet.
Im Falle des Melanoms ist die p53-Funktion üblicherweise durch die Überexpression von MDM4 ausgeschaltet.
Aber es existiert schon ein Medikament, das durch die MDM4-Hemmung das Melanom besser behandelbar macht [28].

Mehr darüber zu wissen, wie die p53 Aktivierung manchmal zum Zellzyklus-Stillstand führt (Seneszenz) und unter anderen Bedingungen in die Apoptose,
bleibt eine wichtige Herausforderung für die unmittelbare Zukunft.

[Harald_1933]

Hallo Rudolf,

bei dem Versuch, einigermaßen folgen zu können, kam ich nicht umhin, zunächst den Begriff ATP-Energie abzuklären und fand das. Bin ich da auf einer falschen Fährte?

Gruß Harald.

[Heribert]

Nein Harald,

da bist Du nicht falsch und dort wird ganz grob erklärt, was die ATP-Syntase regelt.

Ich meine, dass es für uns Sterbliche zwar interessant ist, mal davon gehört zu haben, konkret damit etwas anfangen, können wir PCa-Betroffenen nichts! - Das überlasse ich dann doch lieber der Wissenschaft.

Herzliche Grüße Heribert

[RuStra]

Watson These 14: P53 induces apoptosis by turning on ...

14. P53 induces apoptosis by turning on the synthesis of genes whose primary function is the synthesis of reactive oxygen species

How p53 turns on apoptosis was first revealed through elegant gene expression studies carried out in Bert Vogelstein’s Johns Hopkins laboratory in 1997 [29]. Although looking for genes expressed only during apoptosis, they discovered a set of 13 p53-induced genes (PIG genes), each of which are likely key players in the cellular synthesis of reactive oxygen species (ROS; H2O2 hydrogen peroxide, the OH2 radiation and O2 2 superoxides). PIG3, for example, codes for a quinone oxidoreductase that is a potent generator of ROS [30,31]. p53 target genes also play major roles in downstream
processes through turning on synthesis of some 10 different mitochondrial functioning proteins such as BAX, PUMA and NOXA, as well as death receptors such as DR4 and DR5, that in ways yet to be elucidated help carry out the many successive proteolysis stages in apoptosis [32].

Equally important, p53 turns on the synthesis of the key proteins involved in the apoptotic (programmed cell death) elimination of cells that have no long-term future, say, through unsustainable metabolic stress or damage to cellular chromosomes brought about by exposure to ultraviolet or ionizing radiation. So, removing such cells are
complex sets of largely mitochondrial-sited degradation events. As the successive stages in apoptosis unravel, the respective dying cells lose mitochondrial functioning and release cytochrome c, culminating in DNA-liberating cell dissolution.

14. p53 induziert die Apoptose durch Einschalten von Genen, deren Haupt-Funktion die Synthese von ROS ist.

Wie das p53 die Apoptose einschaltet, das ist zuerst durch elegante Gen-Expressions-Studien aufgedeckt worden, die in dem Johns Hopkins Labor von Bert Vogelstein stattfanden [29]. Obwohl sie nur nach Genen gesucht haben, die ausschliesslich während der Apoptose exprimiert wurden, entdeckten sie 13 durch p53 induzierte Gene (PIG Gene), von denen jedes einzelne bei der zellulären Synthese von ROS wahrscheinlich eine Schlüsselrolle spielt ( ROS; H2O2 Wasserstoffperoxid, OHminus Hydroxyl-Radikal, O2minus Hyperoxid-Anion). PIG3 kodiert z.B. die Quinon Oxidoreduktase, die ein mächtiger ROS-Generator ist [30, 31]. Ziel-Gene des p53 spielen auch wichtige Rollen in nachgelagerten Prozessen durch Anschieben der Synthese von etwa 10 verschiedenen Proteinen für die Mitochondrien-Funktion wie BAX, PUMA und NOXA, oder auch den Todes-Rezeptoren wie DR4 und DR5, die im einzelnen noch in ihrer Funktion aufgeklärt weden müssen, um die vielen nacheinander folgenden Protein-Auflösungen bei der Apoptose zu verstehen [32].

Gleichermassen wichtig ist, dass das p53 die Synthese derjenigen Schlüssel-Proteine einschaltet, die die apoptotische Eliminierung von Zellen, die keine grosse Zukunft mehr haben (programmierter Zellod) betreiben, sei es durch nicht durchhaltbaren Stoffwechsel-Stress oder Verletzungen von Chromosomen durch ultraviolette oder ionisierende Strahlung. Um solche Zellen wegzuschaffen, sind komplexe Abläufe von meist mit den Mitochondrien verbundenen Degradations-Prozessen erforderlich. Wie die nacheinander folgenden Stufen der Apoptose enthüllen, verlieren die jeweils sterbenden Zellen ihr mitochondriales Funktionieren und setzen Cytochrom c frei, kulminierend in die DNA freisetzenden Zell-Auflösung.

[RuStra]

Watson These 15: Leakage from drug-impaired mitochondrial ...

15. Leakage from drug-impaired mitochondrial electron transport chains raises reactive oxygen species levels

The mitochondrial electron transport generation of ATP and heat is obligatorily accompanied by the production of ROS (such as the OHminus radical, H2O2 and O2minus superoxides). Normally, preventing ROS molecules from irreversibly damaging key nucleic acid and protein molecules are potent antioxidative molecules such as glutathione and thioredoxin [33].

When present in normal amounts, they cannot handle the much larger amount of ROS generated when oxidative phosphorylation becomes inhibited by mitochondrial-specific drugs such as rotenone that block feeding of NADH into the respiratory chain or by 30-30 diindolylmethane (DIM), the active component in the long-reputed chemo-preventative Brassica vegetables, which inhibits the mitochondrial F1F0 ATP synthesis complex [34].
Still-remaining ROS molecules through oxidizing intra-mitochondrial targets induce the apoptotic elimination of cells damaged from excessive oxidative stress. Already, DIM is used as an adjuvant therapy for recurrent respiratory papillomatosis in humans. The molecular mechanism(s) through which ROS induce apoptosis remains to be found—hopefully soon. Now, we will be surprised if they do not somehow directly oxidize and so activate one or more of the BAX-like proteins involved in p53-mediated apoptosis.

That ROS by themselves can mediate apoptosis was recently convincingly shown by the finding that the ‘first-in-class’ anticancer mitochondrial drug elesclomol (discovered by Synta Pharmaceuticals through screening for anti-apoptotic agents) kills cancer cells through promoting ROS generation [35].
When these resulting ROS molecules are destroyed through the simultaneous administration of the antioxidant molecule N-acetylcysteine, preferential killing of cancer cells stops. The failure of elesclomol to generate apoptosis in non-cancerous cells probably arises from the inherently lower ROS level generated by normal mitochondrial electron transport machinery.

15. Leckagen aus den durch Medikamente beeinträchtigten mitochondrialen Elektronen-Transport-Ketten führen zu ansteigenden ROS-Pegel.

Die mitochondriale Elektronen-Transport-Generierung von ATP und heat [??] wird obligatorisch begleitet von ROS-Produktion ( wie dem Hydroxyl-Radikal, Wasserstoffperoxid und dem Superoxid-Anion ). Normalerweise werden die ROS Moleküle davon abgehalten, wichtige Nukleinsäuren und Proteine zu schädigen, indem potente antioxidative Moleküle wie Glutathion und Thioredoxin da sind [33].

Wenn sie aber nur in normalen Mengen vorhanden sind, können sie die viel grössere Menge an erzeugten ROS nicht alle neutralisieren, wenn die oxidative Phosphorylierung durch spezifische Mitochondrien-Medikamente wie Rotenon gehemmt wird, das das Einspeisen von NADH in die Atmungskette blockt, oder durch 3´-3´ Diindolylmethan (DIM), der aktiven Komponente der schon lange als chemo-präventiv geltenden Kohl-Gemüse, die den mitochondrialen F1F0-ATP-Synthese-Komplex hemmt [34].
Noch verbleibende ROS-Moleküle induzieren durch Oxidierung intra-mitochondrialer Ziele die apoptotische Eliminierung von Zellen, aufgrund von exzessivem oxidativem Stress. DIM wird eingesetzt als adjuvante Therapie für wiederkehrende Papillomatose der Atemwege beim Menschen. Die molekularen Mechanismen, durch die die ROS die Apoptose auslösen, müssen noch gefunden werden – hoffentlich bald. Wir würden aber überrascht sein, wenn sie nicht irgendwie direkt oxidieren und so eins oder mehrere der BAX-ähnlichen Proteine aktivieren würden, die in die p53-vermittelte Apoptose involviert sind.

Dass ROS alleine Apoptose vermitteln können würde kürzlich überzeugend gezeigt dadurch, dass das „Erste-Klasse“ [?] mitochondriale Antikrebs-Mittel Elesclomol (entdeckt von Synta Pharmaceuticals beim Screening von anti-apoptotischen Mitteln) Krebszellen killt durch Ankurbelung von ROS-Produktion [35].
Wenn diese resultierenden ROS Moleküle neutralisiert wurden durch die simultane Gabe des Antioxidanz N-Acectylcystein, stoppte das Abtöten der Krebszellen. Dass das Elesclomol in normalen Zellen keine Apoptose auslöst, kommt wahrscheinlich daher, dass dort durch die normal funktionierende mitchondriale Elektronen-Transport-Maschinerie eine niedrigeres ROS-Level vorhanden ist.

[Harald_1933]

Hallo Rudolf,

hiermit möchte ich mich persönlich bedanken, dass Du nun zunächst unbekannte Begriffe etc. verlinkt hast, so dass uns bzw. mir die Suche nach einer Erklärung erspart bleibt. Trotzdem ist es natürlich nicht nur ein sehr komplexes, sondern auch ein nur schwer zu begreifendes Thema, was Du uns mal wieder incl. Übersetzung präsentierst.

Gruß Harald.

[RuStra]

Watson These 16: Reactive oxygen species may directly induce most apoptosis

16. Reactive oxygen species may directly induce most apoptosis

That elesclomol promotes apoptosis through ROS generation raises the question whether much more, if not most, programmed cell death caused by anti-cancer therapies is also ROS induced.

Long puzzling has been why the highly oxygen sensitive ‘hypoxia-inducible transcription factor’ HIF1a is inactivated by both the, until now thought very differently acting, ‘microtubule binding’ anti-cancer taxanes such as paclitaxel and the anti-cancer DNA intercalating topoisomerases such as topotecan or doxorubicin, as well as by frame-shifting mutagens such as acriflavine [36,37].

All these seemingly unrelated facts finally make sense by postulating that not only does ionizing radiation produce apoptosis through ROS but also today’s most effective anti-cancer chemotherapeutic agents as well as the most efficient frame-shifting mutagens induce apoptosis through generating the synthesis of ROS [38–40].
That the taxane paclitaxel generates ROS through its binding to DNA became known from experiments showing that its relative effectiveness against cancer cell lines of widely different sensitivity is inversely correlated with their respective antioxidant capacity [41,42].

A common ROS-mediated way through which almost all anti-cancer agents induce apoptosis explains why cancers that become resistant to chemotherapeutic control become equally resistant to ionizing radiotherapy.

Recent use of a 50 000 member chemical library at MIT’s Koch Cancer Center to search out molecules that selectively killed K-RAS-transformed human fibroblasts revealed the piperidine derivation lanperisone [43].
ROS generation underlies its cancer cell killing action. Surprisingly, this already clinically used muscle relaxant induced non-apoptotic cell death in a p53 (++ versus --) independent manner. When lanperisone was applied in the presence of the ROS-destroying antioxidant scavenger molecules deferoxamine, butylated hydroxylamine or the antioxidant trolox, no activity was observed.

16. ROS könnten auf direktem Wege die meisten Apoptosen auslösen

Dass das Elesclomol die Apoptose durch ROS Generierung einleitet, wirft die Frage auf, ob nicht viel mehr oder sogar die meisten durch Antikrebs-Therapien programmierten Zell-Tode ebenfalls ROS-induziert sind.

Es ist lange gerätselt worden, warum der hoch sauerstoff-sensitive HIF1alpha / Hypoxie-induzierter Transkriptions-Faktor inaktiviert wird sowohl durch die an die Mikrotubuli bindenen Taxane (Paclitaxel) wie auch durch die Antikrebs-Medikamente, die DNA-einfügenden Topoisomerasen (Topotecan oder Doxorubicin), aber auch durch Frameshift verursachende mutagene wie Acriflavin [36, 37].

All diese anscheinend unverbundenen Fakten machen letztlich Sinn, indem man postuliert, dass nicht nur die ionisierende Strahlung Apoptose durch ROS erzeugt, sondern die meisten der heutzutage effektivsten Antikrebs-Chemotherapeutika wie auch die hocheffizienten frameshifting Mutagene erzeugen Apoptose durch ROS-Generierung [38 – 40].
Dass das Taxan Paclitaxel durch DNA-Bindung ROS erzeugt, wurde durch Experimente bekannt, die gezeigt haben, dass seine relative Wirksamkeit gegen Krebszell-Linien von breit gestreuter Sensitivität invers korreliert ist mit der jeweiligen antioxidativen Kapazität [41, 42].

Ein üblicher ROS-vermittelter Ablauf, durch den fast alle Antikrebs-Mittel Apoptose auslösen, erklärt, warum Krebse, die gegen Chemotherapie resistent werden, ebenfalls gleichermassen resistent gegen ionisierende Strahlung werden.

Dir vor kurzem durchgeführte Suche (in der chemischen Bibliothek des MIT Koch Cancer Center, die 50.000 Stoffe umfasst) nach Molekülen, die menschliche Fibroblasten, die K-RAS transformiert sind, killen können, ergab das Piperidin Derivat Lanperison [43]. Dessen Krebszell-Zerstörung liegt die ROS-Generierung zugrunde. Überraschenderweise löst dieser längst klinisch genutzte Muskel-Entspanner einen nicht-apoptotischen Zelltod in einer p53-unabhängigen Art aus. Wurde aber das Lanperison in Gegenwart des ROS-zerstörenden antioxidativen Radikalenfängers Deferoxamin oder des butylierten Hydroxylamin oder des Antioxidanz Trolox gegeben, war keinerlei Aktivität zu beobachten.

[RuStra]

Watson These 17: Blockage of reactive-oxygen-species driven apoptosis by antioxidants

17. Blockage of reactive-oxygen-species driven apoptosis by antioxidants

Although we know ROS as a positive force for life through their apoptosis-inducing role, for much longer we have feared them for their ability to irreversibly damage key proteins and nucleic acid molecules. So when not needed, they are constantly being neutralized by antioxidative proteins such as glutathione, superoxide dismutase, catalase and thioredoxin.

Controlling their synthesis as well as that of many more minor antioxidants is the Nrf2 transcription factor, which probably came into existence soon after life as we know it started.

Most importantly, at Cancer Research UK in Cambridge, David Tuveson’s laboratory has recently shown that Nrf2 synthesis is somehow upregulated by the cell growth and division-promoting RAS, RAF and MYC oncogenes [44]. Biologically, this makes sense because we want antioxidants present when DNA functions to make more of itself.

The fact that cancer cells largely driven by RAS and Myc are among the most difficult to treat may thus often be due to their high levels of ROS-destroying antioxidants. Whether their high antioxidative level totally explains the effective incurability of pancreatic cancer remains to be shown. The fact that late-stage cancers frequently have multiple copies of RAS and MYC oncogenes strongly hints that their general incurability more than occasionally arises from high antioxidant levels.

Clearly important to learn is what other molecules exist that turn on Nrf2 expression. During the yeast life cycle and probably that of most organisms, oxidative phosphorylation is clearly separated by time from when DNA synthesis occurs.
Whether Nrf2 levels also go up and down during the cell cycle remains important to be known soon.

12. Die Blockade der durch ROS betriebenen Apoptose durch Antioxidanzien.

Obwohl wir wissen, dass ROS eine positive Kraft für Lebensprozesse sind, durch ihre die Apoptose induzierende Rolle, so fürchten wir sie seit langem wegen ihrer Fähigkeit, Schlüssel-Proteine und Nukleinsäuren irreversibel zu schädigen. So werden sie ja auch, wenn sie nicht benötigt werden, regelmässig neutralisiert durch antioxidative Proteine wie Glutathion, Superoxid-Dismutase, Katalase und Thioredoxin.

Es gibt einen Transkriptions-Faktor, Nrf2, der für die Kontrolle ihrer Synthese [dieser grossen antioxidativen Proteine] und vieler weiterer kleinerer Antioxidanzien da ist, wahrscheinlich schon seit der Zeit, zur der wir den Beginn des Lebens, wie wir es kennen, ansetzen. Es ist sehr wichtig, was das Labor von David Tuveson in Cambridge, Cancer Research UK, in diesem Zusammenhang herausgefunden hat: Die Nrf2 Synthese wird auf irgendeine Art hochreguliert durch Zell-Wachstum und durch die Teilungs-fördernden Onkogene RAS, RAF und MYC [44]. Biologisch gesehen macht dies Sinn, weil wir Antioxidanzien anwesend sehen möchten, wenn die DNA dabei ist, sich selbst zu vermehren.

Die Tatsache, dass Krebszellen, die weitgehend durch RAS und MYC getrieben werden, sehr schwierig zu behandeln sind, mag von daher daran liegen, dass sie einen hohen Pegel von Antixoidanzien haben.
Inwieweit die Unheilbarkeit von Pankreas-Krebs auf die hohen antixoidativen Pegel zurückzuführen ist, muss erst noch gezeigt werden.
Die Tatsache, dass Endstadium-Krebse häufig Vielfach-Kopien der Onkogene RAS und MYC haben, gibt einen klaren Hinweis darauf, dass ihre generelle Unheilbarkeit mehr als nur gelegentlich von den hohen Pegel von Antioxidanzien herrührt.

Gleichermassen wichtig ist es, herauszufinden, welche anderen Moleküle es gibt, die die Nrf3 Expression bewirken können. Während der Lebensspanne des Hefe-Pilzes und wahrscheinlich der aller Organismen, ist die oxidative Phosphorylierung [OXPHOS] deutlich getrennt von der DNA-Synthese. Inwieweit die Nrf2 Pegel ebenfalls während des Zell-Zyklus rauf und runter gehen, sollten wir auch möglichst bald wissen.

[RuStra]

Watson These 18: Enhancing apoptotic killing using pre-existing drugs ...

18. Enhancing apoptotic killing using pre-existing drugs that lower antioxidant levels

Already there exist experiments with haematopoietic cells in which the cancer-cell-killing capacity of the ROS generator arsenic trioxide (As2O3) has been shown to be inversely correlated with the content levels of the major cellular antioxidant glutathione [45]. As2O3 also knocks down the reductive power of thioredoxin necessary for several key steps in cellular metabolism.

Its capacity to inhibit both thioredoxin and glutathione widens its potential for a successful deployment against many major cancers beyond promyeloblastic leukaemia. Also capable of enhancing the cytotoxic effect of As2O3 is ascorbic acid,which, though known for its antioxidant role in cells, is convertedinto its oxidizing formdehydroascorbic acid.
Unfortunately,up until now, we do not yet have clinically effective ways to lower glutathione levels.Lowering its level through deployment of the drug buthionine sulphazine that blocks its synthesis leads quickly to upregulation of the Nrf2 transcription factor that in turn upregulates glutathione synthesis [46].

A more general way to reduce antioxidant levels deploys motexafin gadolinium, a member of a class of porphyrin molecules called texaphyrins. Through a process called futile redox recycling, it transfers hydrogen from antioxidants to produce ROS. Unfortunately, clinical trials designed to show its enhancement of chemo- and radiotherapies have so far shown only modest life extensions as opposed to cures.

Through selecting for compounds that preferentially induce apoptosis in cancer cells as opposed to normal cells, the natural product piperlongumine from the Piper longum plant was recently revealed as a potential anti-cancer drug [47].
Most exciting, it mediates its action through its binding to the active sites of several key cellular antioxidants (e.g. glutathione S transferase and carbonyl reductase 1) known to participate in cellular responses to ROS-induced oxidative stress. That piperlongumine failed to raise ROS levels in non-cancerous cells probably resulted from their inherently lower levels of these antioxidants which, in turn, result from less activation of the Nrf2 transcription factor.

18. Mit schon vorhandenen Medikamenten, die die Antioxianzien-Pegel senken, kann man die Apoptose ankurbeln.

Es gibt schon Experimente mit haematopoetischen Zellen, in denen gezeigt wurde, dass das Mass der Krebszell-Abtötung des ROS produzierenden Arsentrioxid (As2O3) inverse korreliert ist mit der Menge des wichtigen Antioxidanz Glutathion [45]. Arsentrioxid bringt ebenfalls die Reduktionsäquivalente von Thioredoxin herunter, und das an mehreren wichtigen Stellen des Zell-Stoffwechsels.

Dass das Arsentrioxid sowohl Thioredoxin als auch Glutathion hemmen kann, eröffnet eine Einsatz-Möglichkeit auch für viele andere wichtige Krebserkrankungen jenseits der promyeloblastischen Leukämie. Ebenfalls ist der Einsatz von Askorbinsäure zur Verstärkung der zytotoxischen Wirkung des Arsentrioxid möglich. Obwohl die Askorbinsäure für ihre antioxidative Rolle in den Zellen bekannt ist, wird sie ja umgewandelt in die oxidierte Forum Dehydroaskorbinsäure.

Leider haben wir aber bis heute keine klinisch effektiven Wege, die Glutathion Pegel zu senken. Wenn eine Absenkung durch den Einsatz des Medikaments Buthionin-sulphazin versucht wird, führt das schnell zu einer Hochregulation des Nrf2 Transkriptions-Faktors, der wiederum die Glutathion-Synthese hochreguliert [46].

Einen allgemeineren Ansatz zur Reduzierung antioxidativer Pegel bietet Motexafin gadolinium, ein Mitglied einer Porphyrin-Klasse, Texaphyrine genannt.
Durch einen Prozess, der vergebliches Redox-Recyling genannt wird, überträgt das Motexafin Wasserstoff von Antioxidanzien, um ROS zu produzieren. Leider ist in klinischen Studien, die versuchten, eine Verstärkung von Chemo- und Strahlentherapien nachzuweisen, bis jetzt nur ein geringfügige Lebensverlängerung geschweige denn Heilung gezeigt worden.

Bei der Suche nach Stoffen, die vorzugsweise in Krebszellen Apoptose auslösen aber nicht in gesunden Zellen, ist man vor kurzem auf den Naturstoff Piperlongumin gestossen, von der Pflanze Piper longum (Langer Pfeffer), der ein potentielles Antikrebs-Mitteln sein kann [47].
Ziemlich aufregend, dass das Piperlongumin funktioniert durch Andocken an den aktiven Stellen verschiedener zellulärer Antixoidanzien (z.B. Glutathion-S-Transferase und Karbonyl-Reduktase-1), von denen bekannt ist, dass sie ziemlichen Anteil haben an der zellulären Antwort auf ROS-induzierten oxidativen Stress. Dass Piperlongumin in gesunden Zellen keine Erhöhung der ROS-Pegel bewirkt, resultiert wahrsscheinlich von den dort üblichen niedrigeren Pegel dieser Antixoidanzien, die wiederum das Ergebnis sind von einer niedrigeren Aktivierung des Trf2-Transkriptions-Faktors.

[RuStra]

Watson These 19: Anti-angiogenic drugs work only when ...

19. Anti-angiogenic drugs work only when used in conjunction with reactive oxygen species generators

The non-toxic anti-angiogenesis protein endostatin (discovered and promoted in the late 1990s in Judah Folkman’s Boston laboratory and now resurrected by Yongzhang Luo in Beijing) shows anti-cancer activity only when it is used together with conventional chemotherapeutic agents.

This fact, long puzzling to me, may be due to the chemotherapeutic component providing the ROS needed for cancer cell killing [48]. By itself, the hypoxia resulting from endostatin action may not be sufficient for cancer cell killing. A similar explanation may explain why Genentech’s avastin also only works when combined with chemotherapy.

By contrast, the killing of mutant BRAF melanoma cells by Zelboraf works very well in the absence of any obvious direct source of ROS. Conceivably, the metabolic stress resulting from its turning off the RAS–ERK pathways somehow shuts down the Nrf2 pathways, letting ROS rise to the level needed to kill the drug-weakened melanoma cells.

19. Anti-angiogene Medikamente funktionieren nur in Verbindung mit Stoffen, die ROS generieren

Das nicht-toxische anti-angiogene Protein Endostatin ( entdeckt und propagiert in den späten 90ern in Judah Folkman’s Bostoner Labor und jetzt wiederbelebt durch Yongzhang Luo in Peking ) hat nur dann eine Anti-Krebs-Wirkung, wenn es zusammen mit konventionellen Chemotherapien angewandt wird.
Diese Tatsache, die mich lange beschäftigt hat, mag daher rühren, dass die Chemotherapie die Produktion von ROS ermöglicht, die für das Abtöten von Krebszellen erforderlich sind [48]. Die Hypoxie als Ergebnis der Endostatin-Wirkung ist als alleiniger Effekt nicht ausreichend für das Abtöten von Krebszellen.
Eine ähnliche Erklärung mag angebracht sein, um zu erklären, warum das Avastin von Genentech ebenfalls nur funktioniert, wenn es mit Chemo kombiniert wird.

Im Gegensatz dazu funktioniert das Abtöten von BRAF Melanom-Zellen durch Zelboraf sehr gut auch ohne irgendeine sichtbare ROS-Quelle. Es ist vorstellbar, dass der Stoffwechsel-Stress, der aus dem Abschalten des RAS-ERK Stoffwechselweges resultiert, irgendwie auch den Nrf2-Stoffwechsel runterschaltet, sodass ROS bis zu dem Level ansteigen kann, das nötig ist, um die Medikamenten-geschwächte Melanom-Zellen zu killen.

[RuStra]

Watson These 20: Lower reactive oxygen species levels in stem cells ...

20. Lower reactive oxygen species levels in stem cells reflect higher levels of antioxidants

For more than a decade, there has existed too long ignored evidence that normal stem cells have lower ROS levels than their differentiated progeny. Just a year ago, even more convincing experimentation showed that breast cancer stem cells also contain lower ROS levels than those found in their cancerous epithelial-like progeny cells [49].

All stem cells, be they normal or cancerous, probably have lower ROS levels as a result of their corresponding higher levels of prominent antioxidant molecules such as glutathione and thioredoxin. Most likely, these heightened amounts have evolved to protect chromosomal RNA from ROS-induced damage to the more exposed region of chromosomal DNA as it undergoes changes in compaction as it moves through the cell cycle. Whether all dividing cells have higher antioxidant levels remains to be worked out.

If so, all stem cells will be inherently much more resistant to ROS-induced apoptotic killing than more differentiated, much less antioxidant-rich progeny cells.

20. Die niedrigeren ROS-Spiegel in Stammzellen entsprechen höheren Antioxidanz-Spiegeln

Seit mehr als einer Dekade existiert schon der zu lange ignorierte Nachweis, dass normale Stammzellen niedrigere ROS-Spiegel haben als ihre ausdifferenzierten Nachkommen. Gerade ein Jahr her, dass in einem noch überzeugenden experimentellen Beweis gezeigt wurde, dass Brustkrebs-Stammzellen ebenfalls niedrigere ROS-Pegel haben als bei den Krebszell-Nachkommen mehr epithelialer Ausprägung [49].

Wahrscheinlich haben alle Stammzellen, ob sie normal sind oder maligne, niedrigere ROS-Pegel als korrespondierendes Ergebnis ihrer vermehrten Ausstattung mit bekannten Antioxidanzien wie Glutathion und Thioredoxin. Aller Wahrscheinlichkeit nach sind diese grösseren Mengen zum Schutz der chromosomalen RNA vor ROS-induzierten Schäden entstanden, die an den exponierteren Stellen der chromosomalen DNA eintreten können, während im Zellteilungs-Zyklus Änderungen in der Verpackung gemacht werden. Inwieweit alle sich teilenden Zellen höhere antioxidative Spiegel haben, bleibt noch herauszufinden. Falls das so ist, sind sämtliche Stammzellen inhärent viel resistenter gegenüber ROS-induziertem apoptotischem Abtöten als die mehr differenzierten Nachkommen-Zellen, die viel weniger Antioxidanzien haben.

[RuStra]

Watson These 21: Metformin selectively targets ...

21. Metformin selectively targets (kills) mesenchymal cancer stem cells

Already we have at our disposal a relatively non-toxic, excessively well-tested drug that preferentially kills mesenchymal stem cells.

In a still much unappreciated article published three years ago in Cancer Research, Kevin Struhl’s laboratory at Harvard Medical School first showed that metformin, a blocker of stage 2 oxidative phosphorylation, selectively targets stem cells. When so applied with chemotherapeutic agents to block xenographic tumour growth, it induces prolonged remission if not real cures [50,51].

But when metformin was left out of these experiments, subsequent multiplication of unkillable mesenchymal stem cells lets these xenographs grow into lifethreatening forms, showing that chemotherapy by itself does not kill stem cells. This most widely used anti-diabetic drug’s heightened ability to kill late-stage mesenchymal cancer cells probably explains why those humans who use it regularly have reduced incidences of many cancers.

Metformin is presently being added to a number of anticancer chemotherapeutic regimes to see whether it magnifies their effectiveness in humans. The fact that metformin works much more effectively against p53 -- cells suggests that it may be most active against late-stage cancers, the vast majority of whose cells have lost both of their p53 genes.
By contrast, the highly chemo-radio-sensitive early-stage cancers against which most of anti-cancer drug development has focused might very well show little metformin effectiveness.

By the end of 2013, we should know whether it radically improves any current therapies now in use. Highly focused new drug development should be initiated towards finding compounds beyond metformin that selectively kill stem cells. And the reason why metformin preferentially kills p53 -- stem cells should be even more actively sought out.

21. Metformin tötet selektiv mesenchymale Krebs-Stammzellen

Es gibt schon ein relativ untoxisches, ausführlich getestetes Medikament, das vorzugsweise mesenchymale Stammzellen killt.

In einem vor 3 Jahren wenig beachteten Artikel in Cancer Research zeigte das Labor von Kevin Struhl an der Harvard Medical School zum ersten mal, dass Metformin, ein Hemmer des Komplex 2 der oxidativen Phosphorylierung, selektiv Stammzellen angreift. Wenn es zusammen mit Chemotherapeutika angewandt wurde, um das Tumorwachstum im Modell zu hemmen, induzierte es eine verlängerte Remission wenn nicht sogar Heilung [50, 51].
Wenn aber in diesen Experimenten das Metformin weggelassen wurde, passierte in der Folge eine Vervielfältigung von unbehandelbaren mesenchymalen Stammzellen, die die Modell-Tumore zu lebensgefährdender Grösse wachsen liessen, was zeigte, dass die Chemotherapie alleine keine Stammzellen beseitigen kann.
Die Tatsache, dass dieses breit eingesetzte anti-diabetische Mittel noch eine gesteigerte Wirkung in der Beseitigung von Endstadium-Krebszellen mesenchymaler Beschaffenheit hat, erklärt wahrscheinlich, warum Menschen, die dieses Medikament regelmässig nehmen, ein reduziertes Risiko für viele Krebserkrankungen haben.

Gegenwärtig wird Metformin einer Reihe von Chemo-Regimes hinzugefügt, um zu sehen, inwieweit es deren Effektivität beim Menschen verbessert.
Die Tatsache, dass Metformin effizienter gegen p53 –- Zellen vorgeht, kann heissen, dass es besonders wirksam gegen Endstadium-Krebse ist, bei denen die übergrosse Mehrheit der Tumorzellen beide p53 Gene verloren hat. Im Gegensatz dazu kann Meformin bei den für Chemo- oder Strahlentherapie hoch sensitiven Frühstadium-Krebsen, auf die sich der grösste Teil der Antikrebs-Medikamenten-Entwicklung konzentriert hat, nur wenig Effektivität zeigen.

Ende 2013 sollten wir wissen, ob Metformin irgendeine der derzeitigen Therapien grundlegend verbessert. Es sollte eine hochkonzentrierte neue Medikamenten-Entwicklung initiiert werden, die über Metformin hinaus Substanzen sucht, die selektiv Stammzellen abtöten können. Und der Grund dafür, warum Metformin bevorzugt p53 – Stammzellen abtötet, sollte auch aktiv herausgefunden werden.

[RuStra]

Watson These 23: A much faster timetable for developing anti-metastatic drugs

Ich führe hier noch These 23 an, wenngleich es mir nur auf 2 oder 3 Sätze darin ankommt.
Die Überlegungen von Watson, dass ein neuer General her muss ("better a Patton") muss ich nicht auch noch übersetzen ...

23. A much faster timetable for developing anti-metastatic drugs

The world of Physics already knew 20 years ago that it had no choice but to go very big for the Higgs boson. To the civilized world’s great relief, they nowfinally have it. Biology and Medicine must likewise now again aim big—as when we first promised the world in 1988 that the still to be found human genome would later prove indispensable for the curing of most cancers and so went for it big. If, however, we continue to move forward at today’s never frantic, largely five-day
working week, the never receding 10–20 year away final victory that our cancer world now feels safe to project will continue to sink the stomachs of informed cancer victims and their families. That we now have no General of influence, much less power, say an Eisenhower or even better a Patton, leading our country’s War on Cancer says everything.Needed soon is a leader that has our cancer drug development world working every day and all through the night.

The now much-touted genome-based personal cancer therapies may turn out to be much less important tools for future medicine than the newspapers of today lead us to hope [54]. Sending more government cancer monies towards innovative, anti-metastatic drug development to appropriate high-quality academic institutions would better use National Cancer Institute’s (NCI) monies than the large sums spent now testing drugs for which we have little hope of true breakthroughs.

The biggest obstacle today to moving forward effectively towards a true war against cancer may, in fact, come from the inherently conservative nature of today’s cancer research establishments. They still are too closely wedded to moving forward with cocktails of drugs targeted against the growth promoting molecules (such as HER2, RAS, RAF, MEK, ERK, PI3K, AKT and mTOR) of signal transduction pathways instead of against Myc molecules that specifically promote the cell cycle.

Most needed now are many new anti-Myc drugs beyond the exciting new BRD4 inhibitors, such as JQ1, as well as multiple drugs that inhibit the antioxidative molecules that likely make, say, pancreatic cancer so incurable.
...

"Das grösste Hindernis, das heutzutage einem effektiven Vorankommen für einen wirklichen Krieg gegen Krebs im Wege steht, kommt in der Tat von der schon von sich aus konservativen Natur des heutigen Krebsforschungs-Establishments. Sie sind nach wie vor zu eng verbunden mit Medikamenten-Entwicklungen für Cocktails gegen die Wachstums-Faktoren der Signal-Transduktionen anstatt sich um Entwicklungen gegen Myc-Moleküle zu kümmern, die ja speziell den Zell-Zyklus vorantreiben."

Von diesen Wachstumsfaktoren zählt er in Klammern auf: HER2, RAS, RAF, MEK ERK, PI3K, AKT und mTOR.

Ich habe diese Kritik von Watson herausgepickt, weil das ja schon eine interessante These ist - eine Diskussion, ob nicht dem Zell-Zyklus mit seiner Molekularbiologie mehr Aufmerksamkeit in der Krebsforschung eingeräumt werden sollte, haben wir hier meines Wissens noch nicht geführt, oder?

Ein schönes Beispiel für das klassische, an Wachstumsfaktoren ausgerichtete Verständnis, vor allem PI3K und mTOR, und der Bedeutung für Prostatakrebs ist das im fulltext zur Verfügung stehende 24-Seiten-Papier eines Dermatologen aus Gütersloh, der als Prof. Lehrbeauftragter an der Uni Osnabrück ist:
Melnik et al., 2012, "The impact of cow´s milk-mediated mTORC1-signaling in the initiation and progression of prostate cancer"

Es zeigt auch erneut auf die problematische Beziehung zwischen heutiger, "westlicher" Ernährung und dem Aufkommen grosser Krankheiten auf, hier Prostatakrebs. Wie ich finde, ist das ein tolles Papier zum Thema Ernährung+PK, Milch-Konsum überhaupt und könnte ein guter Beitrag gewesen sein in dem Vortrag von Prof. Schmitz-Dräger auf dem hier propagierten Symposium in Magdeburg, dessen Vortrags-Thema ja lautete: "PCA und Ernährung, was wissen wir wirklich?". Aber vielleicht ist er ja darauf eingegangen.