UKE-Forscher dem Prostata-Krebs auf der Spur

[Gast]

Mediziner aus Hamburg sind der Entstehung von Prostata-Krebs bei jungen Männern auf die Spur gekommen. Die Hamburger Forschergruppe entdeckte einen genetischen Mechanismus, der bei der Entwicklung dieser Krebsform im frühen Alter eine wichtige Rolle spielt. "Wir wissen nun, dass Tumore durch winzige Effekte entstehen, indem sich Bauteile im Erbgut verschieben", sagte Professor Thorsten Schlomm vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), einer der Mitautoren der Studie.

Bitte hier lesen.

Gruß Harald.

[gunterman]

Danke Harald für den Hinweis!

Nur wegen der derzeit so geschätzten wissenschaftlichen Korrektness, die Entdeckung ist nicht eine ausschließliche Leistung des UKE, Hamburg, sondern eine Gemeinschaftsarbeit vieler deutscher Forscher in unterschiedlichen Institutionen, wie insbesondere dem DKFZ Heidelberg und dem Max-Planck Istitut in Berlin.

Siehe hierzu, allerdings auf Englisch:

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/02/130211134804.htm

http://www.cell.com/cancer-cell/retrieve/pii/S1535610813000044

[Harald_1933]

Danke Günter für Deinen Hinweis!

Gelesen hatte ich das heute früh auch im "Mannheimer Morgen". Der "morgenweb" war aber in der Frühe noch nicht zum Verlinken im Internet ersichtlich. So kam ich dann auf den Beitrag vom UKE.

Hier der Bericht aus meiner Tageszeitung, der auch die ergänzenden Details enthält.

Gruß Harald.

"Die Medizin, welche der Arzt in der Praxis dem Kranken verschreibt, ist nicht nur in einem Glas Wasser einzunehmen, sondern auch mit drei Teelöffeln guten Glaubens an die Tüchtigkeit des Arztes, die Güte der Schöpfung und die Zuverlässigkeit der pharmazeutischen Industrie"
(Peter Bamm)

[gunterman]

Danke Harald für die Ergänzung!

Wie in deinem Link vermerkt stand die Studie unter Leitung des European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg. Hier ein Auszug aus der Presseverlautbarung dieser Institution, allerdings auf Englisch:

http://www.embl.de/aboutus/communication_outreach/media_relations/2013/130211_Heidelberg/index.html

One disease, two mechanisms
Prostate cancer in younger patients is triggered by a different mechanism than in older men

“Prostate cancer in young patients appears to be specifically triggered by androgens and to involve genetic alterations that distinguish this cancer from prostate tumours in older patients,” explains Jan Korbel, who led the study at EMBL. “We also measured the levels of androgen receptors in a large cohort of patients from Hamburg, and found data consistent with our initial genomic analysis.”
Younger patients with prostate cancer tend to have higher levels of androgen hormone receptors than older patients with the same disease. This could be a natural effect, because the level of these hormones decreases in men older than 50. But it supports the researchers’ conclusion that androgens might trigger the mechanism leading to prostate cancer in younger patients, and not in older ones.

Die Studie gibt also eine Teilantwort auf die häufig, insbesondere von Andi/Low Road, gestellte Frage: Prostate cancer one or many disease?

Es wurden zwei unterschiedliche Mechanismen der Prostatakrebsentstehung und -entwicklung gefunden, für PCa in jungen Jahren und PCa in reiferem Männeralter. Prostatakrebs bei jungen Männer ist mit hohen Androgenrezeptor Levels verbunden, während bei älteren Männern kein Zusammenhang mit der Ausprägung der Androgenrezeptorlevels festgestellt werden konnte. Soweit eigentlich nicht überraschend, da anzunehmen war, dass jüngere Männer höhere Testosteronlevel haben als ältere. Darüberhinaus wurde aber festgestellt, dass Prostatatumore bei jüngeren Männern auch mit anderen genetischen Veränderungen verbunden sind, als dies bei älteren der Fall ist.

Die Forscher haben die Vermutung, dass Androgenlevels bei der Entstehung von Prostatakrebs bei jüngeren Männer wesentlich beteiligt sind, aber nicht bei älteren Männern.

Hinweise auf eine therapeutische Nutzung dieser Erkenntnisse, wie man es bei einer so groß angelegten Studie erwarten würde, gibt es allerdings noch nicht.

Die Publikation der Forschergruppe:

http://www.cell.com/cancer-cell/retr...35610813000044

Integrative Genomic Analyses Reveal an Androgen-Driven Somatic Alteration Landscape in Early-Onset Prostate Cancer
Weischenfeldt, J., et al

Die ausführlichste Darstellung der Studie derzeit:

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/02/130211134804.htm

One Disease, Two Mechanisms: Genetic Root to Early-Onset Prostate Cancer Identified

[gunterman]

Harald hat mich dankenswerter Weise darauf aufmerksam gemacht, dass die Links zur Publikation der Studie bei Cancer Cell nicht funktionieren.
Die Publikation ist öffentlich leider nicht kostenlos zugänglich. Hier ein Link mit Ausschnitten aus der Publikation, in der Hoffnung dass zumindest dieser Link für einige Zeit möglich ist:

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610813000044

Integrative Genomic Analyses Reveal an Androgen-Driven Somatic Alteration Landscape in Early-Onset Prostate Cancer
Joachim Weischenfeldt, et al.

[Diogenes_57]

Auch auf ZEIT-Online steht ein Interview zum Thema.

[LowRoad]

Und was für Konsequenzen hat das für uns (jüngere) Patienten?

[gunterman]

Und was für Konsequenzen hat das für uns (jüngere) Patienten?

Keine! Das ist ja das Entäuschende an dieser mit großem Einsatz durchgeführten Studie.

Wie bereits in meinem Posting Nr. 4 angesprochen:
"Hinweise auf eine therapeutische Nutzung dieser Erkenntnisse, wie man es bei einer so groß angelegten Studie erwarten würde, gibt es allerdings noch nicht."

[Harald_1933]

Und was für Konsequenzen hat das für uns (jüngere) Patienten?

Hallo Andi,

die Antwort hat Günter schon gegeben.

Hinweise auf eine therapeutische Nutzung dieser Erkenntnisse, wie man es bei einer so groß angelegten Studie erwarten würde, gibt es allerdings noch nicht.

Leider! Take it easy!

Gruß Harald.

"Der Computer ist die logische Weiterentwicklung des Menschen: Intelligenz ohne Moral"
(John Osborne)

[LowRoad]

Keine! Das ist ja das Entäuschende an dieser mit großem Einsatz durchgeführten Studie...

Günter,
Du meinst also das wäre so mehr eine gut gemeinte akademische Fingerübung ohne Implikation therapeutischer Konsequenzen? Schwach!

So schnell gebe ich aber noch nicht auf. Wenn man mal die nichtssagenden deutschsprachigen Publikationen aussen vor lässt, und die von Dir verlinkten Papers betrachtet, erkennt man, dass es wohl um die TMPRSS2-ERG Gen Fusion geht, die bei jüngeren Pts. gehäuft auftritt. Siehst Du das auch so?

[gunterman]

Hallo Andi,

das Stichwort "gene fusions including TMPRSS2:ERG" kommt tatsächlich im Summary der Studie vor. Ich hoffe aber, dass es nicht nur darum geht, denn sonst wäre es ja nicht so sehr viel Neues, oder?

http://www.medicalforum.ch/pdf/pdf_d/2011/2011-01/2011-01-262.PDF

Die TMPRSS2-ERG-Genfusion im Prostatakarzinom
Tumormarker der nächsten Generation?
Kirsten D. Mertza, Mark A. Rubinb, Gieri Cathomasa
Kantonales Institut für Pathologie, Liestal

"Eine Studie an einem unbehandelten Patientenkollektiv mit Prostatakarzinomen (sogenanntes watchful waiting) legt jedoch nahe, dass TMPRSS2ERGProstatakarzinome tatsächlich einen aggressiveren klinischen Verlauf aufweisen als TMPRSS2ERGnegative Karzinome [7]. Dabei scheinen Prostatakarzinome mit ERGÜberexpression eine besonders schlechte Prognose zu haben, ähnlich wie ERGüberexprimierende Fälle von akuter myeloischer Leukämie. Ausserdem wurde mehrfach gezeigt, dass die TMPRSS2ERGFusion in Prostatakarzinomen häufiger mit höheren Tumorstadien vergesellschaftet ist.
ETSFusionen sind nicht nur potentielle spezifische Biomarker, sondern auch attraktive Zielstrukturen für die therapeutische Intervention beim Prostatakarzinom. Die typischen morphologischen Veränderungen und der möglicherweise aggressivere Verlauf von TMPRSS2ERGpositiven Prostatakarzinomen sprechen für das Vorliegen einer neuen molekularen Untergruppe von Prostatakarzinomen."

"Männer mit androgenabhängigen TMPRSS2ERGProstatakarzinomen profitieren wahrscheinlich in besonderem Masse von einer antiandrogenen Therapie."

Ich denke das ist es, was du als therapeutische Konsequenz eventuell siehst, oder?

Das kann man aber aus der aktuellen Studie, zumindest aus dem was bisher öffentlich zugänglich ist, nicht entnehmen.

http://epub.uni-regensburg.de/21591/

Auswirkung der TMPRSS2:ERG Genfusion sowie Einfluß der Mutation des Tumorsupressorgens PTEN auf das klinische Outcome und die Pathologie des Prostatakarzinoms
Ophoff, Silvia
"Es konnte zwar ein signifikanter Zusammenhang zwischen der TMPRSS2:ERG-Fusion und der Mutation von PTEN sowie der Polysomie des Chromosoms 21 und der Veränderung von PTEN dargestellt werden, jedoch war es nicht möglich, eine signifikante Verknüpfung von klinischen und pathologischen Eigenschaften des Prostatakarzinoms mit den oben genannten Parametern darzustellen.
Die Entstehung und der Verlauf des Prostatakarzinoms sind aufgrund der Heterogenität und der Komplexität der molekularen Mechanismen noch lange nicht geklärt.
Erschwerend kommt hinzu, dass nicht eine einzelne genetische Veränderung, sondern eher die Summe mehrerer genetischer Veränderungen bzw. Ereignisse zur Entstehung und Progression beitragen. Ziel wird es in Zukunft sein, diese sich akkumulierenden Faktoren zu finden und präzise Biomarker zu definieren, welche eine zuverlässige Diagnose und Prognose ermöglichen. "

Im Hinblick auf diese Aussage könnte man die aktuelle Studie als einen kleinen Schritt zur weiteren Klärung des Zusammenhangs von TMPRSS2:ERG-Fusion und Entstehung und Verlauf des Prostatakarzinoms sehen.

[W.Rellok]

Lokalisiertes Prostata-Ca

Hallo Mitleser,

so habe ich es heute gelesen.

Lokalisiertes Prostata-Ca.

Bei Androgenentzug bleibt Rate an Zweittumoren unverändert

Männer mit einem lokal begrenzten Prostatakarzinom, die eine Therapie mit einem GnRH-Agonisten zum Androgenentzug erhalten, müssen offenbar nicht befürchten, an einem weiteren Primärtumor zu erkranken. Eine retrospektive Studie konnte vor allem den 2010 beobachteten Zusammenhang mit der Entwicklung von Kolorektalkarzinomen unter der Hormontherapie nicht bestätigen.
Der Langzeiteffekt des Androgenentzugs ist bisher nicht eindeutig geklärt. Bisherige Studien haben einen Zusammenhang der Hormontherapie mit einem erhöhten Risiko für Osteoporose, Knochenbrüche und kardiovaskuläre Erkrankungen zu Tage gefördert. Auch gibt es Hinweise für eine erhöhte Anfälligkeit der so therapierten Männer für einen primären Zweittumor im Darm. Bekannt ist das erhöhte Risiko für Hyperinsulinämie, Diabetes mellitus und Adipositas.
Im Herbst 2010 hatten – ebenfalls US-amerikanische — Ärzte in einer Studie mit fast 110.000 Männern des SEER-Registers (Surveillance, Epidemiology, and End Results) einen Zusammenhang zwischen der Hormontherapie und der Entstehung eines kolorektalen Karzinoms festgestellt (J Natl Cancer Inst 2010;102:1760–1770). In der Studie stieg das Risiko für Darmkrebs mit der Dauer der Androgenentzugstherapie.

Zum Text gehts hier.

Winfried

[W.Rellok]

Symptome des unteren Harntrakts (LUTS)

Assoziation mit Prostatakrebs
Krebsdiagnostik: Bei LUTS schauen Urologen noch genauer hin

Die bei Patienten mit Symptomen des unteren Harntrakts (LUTS) beobachtete Assoziation mit einem Prostata-Ca. beruht möglicherweise darauf, dass diese Patienten intensiver auch auf Tumoren untersucht werden als andere Patienten. Der Zusammenhang wurde jetzt bei Männern unter 65 einer bevölkerungsgestützten prospektiven Studie gefunden, die wegen LUTS behandelt wurden. Eine Assoziation zwischen den Symptomen allein und der Tumorerkrankung ließ sich allerdings nicht nachweisen.

Zum Text gehts hier.

Winfried

[LowRoad]

...das Stichwort "gene fusions including TMPRSS2:ERG" kommt tatsächlich im Summary der Studie vor. Ich hoffe aber, dass es nicht nur darum geht, denn sonst wäre es ja nicht so sehr viel Neues, oder?

Nö, sehe ich auch so.
Günter ich frage mich, warum man so ein Geheimnis um die gefundenen Gen-Mutationen macht, TMPRSS2-ERG ist aber wohl auch dabei, weshalb hier ein Kommentar speziell dazu. Diese Mutation könnte sowohl diagnostische, als auch therapeutische Relevanz haben. Diagnose kann sowohl im Urin[2] als auch im Serum[1] erfolgen und dann einen zusätzlichen, unabhängigen Hinweis auf Prostatakrebs, vor Biopsie, neben dem PSA Wert, geben. Beachtlich, dass Harald als Zytometrie Fan, uns diesen Gen-Marker Ansatz hier vorgestellt hat! Man kommt voran...

Durch TMPRSS2 aktiviertes ERG ist ein wesentlicher Bestandteil der Regulation des Androgenrezeptors(AR), kann somit zur Überexpression des AR führen, und für die Entwicklung von Prostatakrebs ein vorteilhaftes Umfeld bilden. Nach Ausbildung solider Tumore, kann diese erhöhte AR Expression therapeutisch genutzt werden, so wie es auch schon von Dir vorgeschlagene wurde:

Männer mit androgenabhängigen TMPRSS2-ERG Prostatakarzinomen profitieren wahrscheinlich in besonderem Masse von einer antiandrogenen Therapie.

Bestätigt wird dies z.B. durch [7]:

... It has been observed that up to 60% of untreated prostate cancers have an associated ETS gene fusion with a hormone-dependent promoter gene, the TMPRSS2–ERG fusion being the most common. The presence of an ERG rearrangement, as detected through fluorescent in situ hybridization [FISH] analysis of circulating tumor cells (CTCs), has been shown to associate with the magnitude of maximal PSA decline for patients treated with abiraterone on either the phase I or II clinical trials. For instance, 12 of 15 patients with an ERG rearrangement had a PSA decline of at least 90% whereas only 20 of 62 lacking this rearrangement had such a PSA decline...

Glück im Unglück, scheint es doch so, als ob diese TMPRSS2-ERG rearrangement NICHT mit vermindertem PFS (progression-free survival) nach primärer Therapie korreliert, obwohl sich der TMPRSS2-ERG initiierte Prostatakrebs oft aggressiv/metastasierend zeigt!



Kaplan-Meier analysis of the progression-free survival of prostatectomy-treated patients. TMPRSS2:ERG fusion-positive patients had a statistically significantly longer progression-free survival than the fusion-negative patients[3]

Welche Möglichkeiten werden in Bezug auf die Beeinflussung von ERG vorgeschlagen? New therapeutic opportunities targeting ERG in prostate cancer[4]:

...Studies have shown...
...hence, targeting components of the "ERG Network" may serve as an effective alternative strategy to combat the CaP. Recent findings showed physical interaction of ERG protein with PARP in inducing DNA damage and inhibition of PARP impaired ERG mediated cell invasion and tumorigenesis.
...
As CaP is heterogeneous and potentially involves multiple molecular pathways leading to complex phenotypes, development of small molecule inhibitors targeting multiple targets (AR, ERG, PARP, PTEN, PI3K, AKT and mTOR) may incorporate new therapeutic strategies for CaP. Importantly, ERG network targeted therapy may be an effective strategy for more than half of CaP in early stages when cancer cells may be more responsive to treatment...

Interessant, dass die eher erbliche BRCA1/2 Gen Mutation auch in dieses "Network" fällt, weiß man doch schon länger, dass BCRA1/2 Mutation evt. effektiv mit PARP Inhibitors behandelbar wäre.

Estrogenes[5][6][8], mein Lieblingsthema momentan:

...To cut a long story short, they found that TMPRSS2:ERG – this abnormal gene that’s involved in half of all prostate cancers, cancers that tend to be aggressive and spread – seems to be able to be switched off by chemicals that turn on ERß and turn off ERa. And switching off TMPRSS2:ERG seems to stop prostate cancer cells in their tracks – at least in the lab...

...One recent study of particular note demonstrated that ER-selective agonists exhibited differential regulation of the oncogenic TMPRSS2–ERG fusion gene in prostate cells, with ERa agonists stimulating expression and ERß agonists inhibiting the oncogene expression. In clinical trials, however, the results have been less promising. Tamoxifen, which is a mixed agonist/antagonist and has significant activity at both ERa and ERß, was well tolerated but demonstrated limited activity in 30 patients with hormone-refractory prostate cancer. The pure anti-estrogen ICI, which antagonizes both ERa and ERß, also produced no response in 20 patients with recurrence after androgen-deprivation therapy. Only Toremifene [FARESTON®], an ERa antagonist, has shown real promise to date...

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[1]: Evaluation of TMPRSS2-ERG Fusion Protein in Prostate Cancer Pathogenesis Across Continents
[2]: Diagnostik im Urin
[3]: Visakorpi, TMPRSS2:ERG Fusion Identifies a Subgroup of Prostate Cancers with a Favorable Prognosis
[4]: Taduru, Oncogenic activation of ERG: A predominant mechanism in prostate cancer
[5]: Scowcroft, Prostate cancer and oestrogen – another piece of the jigsaw?
[6]: Setlur, TMPRSS2-ERG fusion prostate cancer is a molecularly distinct estrogen-sensitive subclass of aggressive prostate cancer
[7]: Schweizer, Abiraterone and Other Novel Androgen-Directed Strategies for the Treatment of Prostate Cancer
[8]: Nelles, Estrogen Action and Prostate Cancer

[Harald_1933]

Hierzu als Ergänzung:

Abwarten oder operieren?

Die Diagnose Prostatakrebs stürzt Betroffene in ein Dilemma. Das könnte sich bald ändern. Von Jan Schweitzer

Bitte hier weiterlesen.

Zur Erinnerung auch noch mal dies.

"Gibt es keinen Grund, was zu tun, dann gibt es einen Grund, es nicht zu tun"
(Walter Scott)

Gruß Harald