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PSMA Prostata-spezifisches Membran-Antigen

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    PSMA Prostata-spezifisches Membran-Antigen

    PSMA Prostata-spezifisches Membran-Antigen
    Radiotracer und therapeutische Hoffnung

    PSMA Prostata-spezifisches Membran-Antigen ist ein Protein, genauer gesagt ein Typ-II-Membranprotein. Dieses PSMA Protein wird sehr spezifisch von Prostata-Epithelzellen exprimiert. Krebszellen in Prostatatumoren und in Prostatakrebsmestastasen weisen das PSMA Protein an ihrer Oberfläche auf. Ansonsten wird es im Körper eher selten exprimiert.
    " Initiale Studien zeigten eine signifikant erhöhte PSMA-Expression beim Prostata-Karzinom im Vergleich zum Prostata-Normalgewebe, außerdem die Assoziation einer hohen PSMAExpression mit fortgeschrittenem Tumorstadium, hormon-unabhängigem Tumorwachstum, Vorhandensein von Metastasen und frühem Rezidiv nach Therapie." (A. Petersen Diss Hamburg 2008)

    Wegen dieser Eigenschaften wird PSMA wieder neuerdings (in der Literatur schon seit langem beschrieben) als Radiotracer bei PET (Positronen-Emissionstomographie) eingesetzt, zum sensitiveren Staging von Prostatakrebstumoren. Durch diesen Tracer sollen die Grenzen zwischen Tumor und gesundem Gewebe besser erkennbar werden.
    Heidelberg hat seit 2011 den modifizierten neuen PSMA Tracer im Einsatz.
    http://www.klinikum.uni-heidelberg.d...he=1&tx_ttnews[tt_news]=6066&cHash=a307974ec8ea19e29f4cb324ee860354
    (Link muss leider manuell eingegeben werden, da die komplette Umwandlung durch den Forums Editor nicht möglich ist)

    "Gängige Radiopharmaka markieren in der Regel Stoffwechselveränderungen oder schnell wachsendes Gewebe. Zwar trifft das auf Tumoren zu – aber nicht nur auf diese und nicht auf alle Tumorbereiche. „Im Vergleich zu den Standardverfahren erreichen wir mit dem neuen radioaktiven Marker einen deutlich besseren Kontrast zwischen Tumor und gesundem Gewebe und können nun kleinere Metastasen oder Rezidive, also erneut gewachsene Tumoren, besser erkennen“, sagt Haberkorn. „Das verbessert die Therapieplanung.“ Seit 2011 setzt er das neue Kontrastmittel, bestückt mit dem nur wenige Stunden haltbaren radioaktiven Isotop Gallium-68, mit Erfolg in der Krebsdiagnostik ein."

    "Darüber hinaus ist PSMA ein vielversprechendes Ziel für die Therapie. Dazu wird das PSMA-bindende Radiopharmakon mit einem etwas stärker strahlendem Element, z.B. radioaktivem Jod-131, beladen. Die natürliche Funktion von PSMA unterstützt die therapeutische Wirkung: Das Eiweiß transportiert angelagerte Moleküle ins Zellinnere. So gelangt die Strahlung in die Tumorzellen und kann ihre zerstörerische Wirkung voll entfalten. Da nahezu ausschließlich Krebszellen das Radiopharmakon aufnehmen, wird nur in Tumoren eine schädliche Strahlendosis erreicht. „Diese selektive Anreicherung des radioaktiven Medikaments im Tumorgewebe erreichen wir derzeit mit nur wenigen gängigen Therapien“, so Haberkorn.
    Entwickelt wurde das Medikament von Kooperationspartnern einer amerikanischen Firma und erwies sich im Tierversuch als sehr erfolgreich: Mit einer ein- bzw. zweimaligen Gabe konnte das Tumorwachstum langanhaltend unter Kontrolle gebracht werden. Seit 2011 erhalten in Heidelberg erste Patienten mit fortgeschrittenem, therapieresistentem Prostatakarzinom das radioaktive Arzneimittel."

    ""Das Prostata-spezifische Membran-Antigen (PSMA) ist auch ein neues potenzielles Zielmolekül in der Therapie des Prostata-Karzinoms. In klinischen Phase-I-Studien wurden mit dem radioisotop-gekoppelten Antikörper J591 vielversprechende erste Ergebnisse erreicht, Phase-II-Studien, in denen die Wirksamkeit der Anti-PSMA-Therapie bei Prostata-Krebs weiter untersucht wird, werden zur Zeit durchgeführt." (Petersen A., Diss Hamburg 2008)

    In den Heidelberger Studienergebnissen und auch in anderen Studien zu PSMA, insbesondere in der Verwendung als Radiotracer, kommt ein überraschendes Ergebnis, das Anna Petersen in ihrer Diss 2008 erzielt hat, nicht zum Ausdruck, obwohl es sowohl für die Verwendung von PSMA als Radiotracer als auch als therapeutisches Instrument von großer Bedeutung zu sein scheint.

    "Eine PSMA-Expression konnte in mehr als 91,9 % der Karzinome beobachtet werden, in über 70 % in hohem Maße, und korrelierte
    mit fortgeschrittenem Tumorstadium (p=0,0006), hohem Gleason-Grad (p<0,0001) und
    HER2-Expression (p<0,0001). Wie aufgrund der Ergebnisse früherer Studien erwartet,
    hatten Tumoren mit einer starken PSMA-Expression eine signifikant schlechtere Prognose
    als Tumoren mit einer nur schwach ausgeprägten PSMA-Färbeintensität
    (p=0,0009). Eine
    kleine Untergruppe von 8,1 % der Prostatakarzinome zeigte überhaupt keine nachweisbare
    PSMA-Expression. Überraschenderweise hatten diese PSMA-negativen Tumoren eine
    ebenso schlechte Prognose wie die Tumoren mit starker PSMA-Expression. Eine signifikante
    Untergruppe der aggressiven Prostatakarzinome zeigte also keine PSMA-Expression."

    Die Anzahl der komplett PSMA-negativen Karzinome war bei pT4-Fällen am häufigsten (18,9 % vs. 5,9 % in pT3b).

    #2
    Vielen Dank Günter,
    für diese erweiterte Recherche zum PSMA. Ich möchte hier auch noch ein paar spontane Gedanken vortragen. Zuerst mal zu den Grundlagen, da bringe ich eine andere Dissertation, meine stammt von Herrn Grohs, aus dem Jahre 2005[1]. Er schreibt u.a.:

    Das Prostata spezifische Membranantigen (PSMA) Da eine Vielzahl peptidischer Rezeptoren auf menschlichen Krebszellen überexprimiert ist, stellen sie interessante Ziele für das Konzept modularer Liganden in der Krebsdiagnostik dar. Ein Beispiel für einen solchen peptidischen Rezeptor ist das auf der Oberfläche von Prostatakrebszellen vorkommende Prostata spezifische Membranantigen (PSMA), das nicht mit der oben erwähnten Serinprotease PSA zu verwechseln ist. PSMA wird sowohl in der gesunden Prostata als auch in Prostatakarzinomen in hohem Maße exprimiert. Die Expression von PSMA ist dabei jedoch mit 600000 bis 800000 Exemplaren pro Krebszelle in Prostatakarzinomen gegenüber normaler Prostata deutlich erhöht und spezifisch für das Prostatagewebe.


    Wozu wird PSMA so stark exprimiert? Krebszellen sind ja nicht blöd, die machen so was nicht ohne Grund. Untersucht man das PSMA erkennt man, dass es ein Bindungsmotiv für einen unbekannten Liganden besitzt. Dieses Bindungsmotiv wird z.B. von dem oben beschriebenen Tracern benutzt, aber dafür wird PSMA auf PCa Krebszellen sicher nicht überexprimiert! Neuronales Gewebe expimiert den PSMA ebenfalls in allerdings geringem Maße. Erinnern wir uns daran, dass die "Neuron Specific Enolase" (NSE) ein Marker für die Entstehung des kastrationsrefraktären PCas darstellt, frage ich mich, ob es hier einen Zusammenhang gibt? Verlaufsbeobachtungen lassen mich zunehmend vermuten, dass gerade NSE als Marker für die Entstehung des kastrationsrefraktären Stadiums gewertet werden sollte, eher als CGA oder CEA.

    In einer Beschreibung der Dänischen Firma DAKO[2] betreffend des angebotenen Anti-PSMA Clones wird aufgeführt, wo man eine PSMA Expression sonst noch gefunden hat.
    • Kleinhirn
    • Nieren
    • Leber
    • Nebenschilddrüse
    • Prostata
    • Speicheldrüse
    • Mandeln

    So selten ist die Expression des PSMA wohl nicht. Sensitivität erlangt der Tracer aber durch die oben beschriebene Überexpression auf PCa Zellen, verstärkt in fortgeschrittenen Stadien. Der Vorteil der neuen PSMA spezifischen Tracer ist die höhere Bindungskraft als das der schon lange bekannte Tracer des PROSTASCINT Verfahrens hatte. Die wurde erreicht, indem man dem Liganden um einen speziellen Seitenarm mit einer weiteren Bindungsstelle ergänzt hat. Sehr komplexe Biochemie, die ich auch nur ansatzweise verstehe. Wen das genauer interessiert kann sich bei Harald oder Konrad Bilder des Ulmer Symposiums beschaffen. Ich hatte es auf Video gebannt ~ 16GByte(!), mittlere Qualität.

    --------------------------------------------------------------------
    [1]: Grohs, Konformativ fixierte Dipeptidmimetika als Liganden für das krebsspezifische Membranprotein PSMA
    [2]: DAKO Densmark A/S, Monoclonal Mouse Anti-Human Prostate-Specific Membrane Antigen - Clone 3E6
    Who'll survive and who will die?
    Up to Kriegsglück to decide

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      #3
      PSMA

      Hallo Guenter, hallo Andi,

      gut; dass Ihr den Faden noch einmal aufgegriffen habt.

      Aller Eigensinn beruht darauf, daß der Wille sich an die Stelle der Erkenntnis gedrängt hat.
      Schopenhauer

      Herzliche Gruesse aus Agadir sendet Harald der Strandlauefer.

      Kommentar


        #4
        Hallo,

        vielleicht mag zur Erhellung des Themas meine persönliche Geschichte beitragen, die in diesem Thread bereits behandelt wurde. Bei PSA 3,7 unterzog ich mich in Heidelberg einem Gallium-PSMA-PET/CT, das 3 befallene Lymphknoten im Mediastinum anzeigte. Nach der radikalen mediastinalen Lymphadenektomie erwiesen sich ca. 20 (!) Lymphknoten als PCa-positiv. Darüberhinaus stieg mein PSA nach der OP unvermindert weiter an, so daß von weiteren Mikrometastasen oder Nicht-PSMA-Exprimierenden Metastasen ausgegangen werden muß, die vom PSMA-PET/CT nicht erfaßt wurden. Ein ernüchterndes Ergebnis, das sich mit den Erfahrungen vom Ulmer Symposium Anfang Oktober deckt, wenn ich Konrad und Harald richtig verstanden habe. Es KANN etwas anzeigen, muß aber nicht. In manchen Fällen ist das 11-Cholin-PET/CT überlegen, in manchen nicht. Das PSMA-PET/CT ist also entgegen der vollmundigen, von Gunterman zitierten Äußerungen der Heidelberger Internetseiten und entgegen der Aussagen von Dr. Afshar, dem dortigen Studienarzt, weit weniger sensitiv als man den Anschein erweckt. Ich halte auch die "vielversprechenden ersten Ergebnisse" einer Jod-131/PSMA-Therapie daher für sehr fragwürdig. Was soll mir eine Therapie helfen, von der ich nicht weiß, ob sie überhaupt im Zielgebiet landet?
        @Konrad, Andi und Harald: Meine LKs sind jetzt, nachdem das PSA weiter gestiegen war und ich eine weitere Runde SAB begonnen habe, zur Zweitbegutachtung bei einem renommierten Pathologen. Ich werde im Ursprungsthread weiter berichten.

        Gruß,
        Andreas

        Kommentar


          #5
          PSMA differenzierte Sichtweise

          Hallo Andreas,

          danke für deine kritischen Anmerkungen zu PSMA als Radiotracer und als Hoffnungsträger in der Therapie des Prostatakarzinoms.
          Sicherlich steckt hinter den Aussagen der Heidelberger zu PSMA auch Marketing. Auch Universitäten sind heute zur erfolgreichen Erlangung von Drittmitteln darauf angewiesen. Das Heidelberger Marketing ist gut, wie man hier im Forum immer wieder sieht, ihnen wurde das erste PET/MR zugeschrieben, obwohl sie es erst seit Ende April 2013 im Einsatz haben und was diese Innovation anbelangt, am Ende der Innovationsschlange stehen (München Nov. 2011, Essen, Leipzig, Tübingen, Bremen, Dresden, Erlangen). Auch wird der PSMA Radiotracer, wie manchmal hier im Forum behauptet, nicht nur in Heidelberg eingesetzt, sondern auch andere experimentieren mit ihm (z.B. München, Ulm, u.a.), weil sie sich eine höhere Sensitivität bei bestimmten Untersuchungsfragestellungen des Prostatakarzinoms erhoffen. Beim Einsatz von PSMA als Radiotracer haben die Heidelberger aber in Deutschland die längste Erfahrung.

          PSMA als Radiotracer
          Die von Harald eingestellte Folie aus einem Vortrag in Ulm, zeigt ein differenziertes Bild beim Vergleich von Cholin und PSMA als Tracer. Bei der Suche nach Nodalrezidiven im Becken (N1) scheint mit dem Tracer Ga68-PSMA-PP ein höherer Kontrast, und damit ein besseres Staging, erzielbar zu sein, im Vergleich zu C11-Cholin. Auch für Fernmetastasen (M1a,M1b) wird eine etwas höhere Nachweisrate einzelner Läsionen durch Ga68-PSMA-PP angegeben und der Läsionskontrast scheint bei Ga68-PSMA-PP deutlich höher zu sein. Der Tracer Vergleich stammt von Prof. Reske et al. und nicht aus Heidelberg.

          Meistens erhoffen sich Forumsmitglieder, wie auch du Andreas, eine Antwort auf die Frage, ob ein Nodalrezidiv vorliegt, das einer Operation oder Bestrahlung zugänglich ist. Für diese Fragestellung scheint der PSMA Tracer Vorteile zu besitzen.

          Andreas, nun zu deinem speziellen Fall, der ein ungünstiges Licht auf den PSMA Tracer zu werfen scheint. Wie bereits in meinem ersten Posting in diesem Thread ausgeführt, ist beim Einsatz des PSMA Tracers der Schweregrad der Erkrankung, also insbesondere Gleasonscore und T-Stadium, sowie die Vorgeschichte, insbesondere Einsatz der Antihormontherapie, zu beachten.
          Die von mir, in dem von dir verlinkten Thread, eingestellten Studien einer europäischen Forschergruppe zeigen sehr deutlich, dass nach Hormontherapie die Chancen für eine erfolgreiche Salvage Lymphadenektomie deutlich geringer sind.

          Während ohne Hormontherapie eine rezidivfreie 5 Jahres-Überlebensrate von 40% der Patienten erzielt werden konnte, betrug sie bei Patienten mit vorausgegangener Hormontherapie nur noch 15%. Auch die PSA-Antwort auf die Salvage Lymphknotenetkomie war bei Patienten, die auf Hormontherapie waren oder eine Hormontherapie hinter sich hatten, schlechter. Du hast bereits zwei ADT3 Therapien hinter dir. Die Voraussetzungen für eine Salvage Lymph Node Dissection (SLND) waren also nicht besonders gut. Dass die SLND nach Hormontherapie nicht besonders erfolgreich ist hängt auch mit der Bildgebung zusammen. Die Bildgebung wird durch Antihormontherapie erschwert.
          Ein wichtiger Punkt für mich, den ich auch im ersten Posting in diesem Thread ausgeführt habe, ist, dass manche Prostatakrebstumore und -metastasen wenig oder sogar gar kein PSMA exprimieren. Wie in der Diss von A.Petersen ausgeführt und durch spätere Untersuchungen auch bestätigt, ist dies gerade bei weit fortgeschrittenen Tumoren häufig der Fall. Der Erfolg einer SLND und die Entdeckungsmöglichkeiten von Metastasen durch bildgebende Verfahren hängen eng zusammen. Nach mehrfacher Hormontherapie scheint der PSMA Tracer nicht unbedingt die erste Wahl zu sein.

          PSMA als Hoffnungsträger einer PCa Therapie
          Zitat Andreas:" Ich halte auch die "vielversprechenden ersten Ergebnisse" einer Jod-131/PSMA-Therapie daher für sehr fragwürdig. Was soll mir eine Therapie helfen, von der ich nicht weiß, ob sie überhaupt im Zielgebiet landet?"
          Auch hier steckt natürlich etwas Marketing dahinter, es galt ja auch die Spende von 430.000,- € zu rechtfertigen. Die Verwendung von PSMA in der Prostatakrebstherapie ist keine Erfindung aus Heidelberg. Sie wird in den USA schon seit längerem versucht, auch mit anderen Jod Derivaten, wie J591. Es gibt eine Vielzahl von Publikationen dazu. Um dieses Posting nicht zu überlasten nur zwei Links:

          A single dose of (177)Lu-J591 was well tolerated with reversible myelosuppression. Accurate tumor targeting and PSA responses were seen with evidence of dose response. Imaging biomarkers seem promising.

          Clin Cancer Res. 2013 Sep 15;19(18):5182-91. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0231. Epub 2013 May 28.
          Phase II study of Lutetium-177-labeled anti-prostate-specific membrane antigen monoclonal antibody J591 for metastatic castration-resistant prostate cancer.
          Tagawa ST, et al.
          "Forty-seven patients who progressed after hormonal therapies (55.3% also received prior chemotherapy) received (177)Lu-J591. A total of 10.6% experienced =50% decline in PSA, 36.2% experienced =30% decline, and 59.6% experienced any PSA decline following their single treatment. One of 12 with measurable disease experienced a partial radiographic response (8 with stable disease). Sites of prostate cancer metastases were targeted in 44 of 47 (93.6%) as determined by planar imaging. All experienced reversible hematologic toxicity, with grade 4 thrombocytopenia occurring in 46.8% (29.8% received platelet transfusions) without significant hemorrhage. A total of 25.5% experienced grade 4 neutropenia, with one episode of febrile neutropenia. The phase I maximum tolerated dose (70 mCi/m(2)) resulted in more 30% PSA declines (46.9% vs. 13.3%, P = 0.048) and longer survival (21.8 vs. 11.9 months, P = 0.03), but also more grade 4 hematologic toxicity and platelet transfusions. No serious nonhematologic toxicity occurred. Those with poor PSMA imaging were less likely to respond."
          "A single dose of (177)Lu-J591 was well tolerated with reversible myelosuppression. Accurate tumor targeting and PSA responses were seen with evidence of dose response. Imaging biomarkers seem promising."

          Mehr als 50% PSA-Abfall war also nur bei 10,6% der Patienten zu beobachten. Bei diesem nicht unbedingt überzeugenden Ergebnis muss man aber beachten, dass die Patienten alle schon eine Hormontherapei und 55 % sogar schon eine Chemotherapie hinter sich hatten. Auch hier gilt wieder die Vermutung, dass die Behandlung an Tumoren erfolgte, die wenig oder sogar gar kein PSMA exprimieren. Die Strahlung die die Tumore und Metastasen von innen heraus vernichten soll, kann dann ihren Weg ins Ziel nicht finden und dein Einwand Andreas, ist berechtigt.
          Ein Problem des Einsatzes von PSMA gestützten Therapien ist das Anwendungsgebiet, weitgehend austherapierte Patienten. Ein früherer Einsatz könnte erfolgversprechender sein, solange aber nicht geklärt ist, ob ein Andocken an gesunden Gewebezellen, die auch PSMA exprimieren, vermieden werden kann, verbietet sich diese evtl. erfolgversprechendere Möglichkeit.
          In den USA schreitet die Entwicklung von Anti-PSMA Designer T Zellen fort. Es besteht die Hoffnung, dass diese zweite Generation PSMA orientierter Therapie erfolgreicher sein wird.
          Our results demonstrate that 2nd gen anti-PSMA designer T cells exhibit superior antitumor functions versus 1st gen, providing a rationale for advancing this improved agent toward clinical application in prostate cancer immunotherapy.

          Prostate. 2013 Oct 30. doi: 10.1002/pros.22749. [Epub ahead of print]
          Advanced generation anti-prostate specific membrane antigen designer T Cells for prostate cancer immunotherapy.
          Ma Q, Gomes EM, Lo AS, Junghans RP.
          "Our results demonstrate that 2nd generation anti-PSMA designer T cells exhibit superior antitumor functions versus 1st gen, providing a rationale for advancing this improved agent toward clinical application in prostate cancer immunotherapy."

          Gruß
          Günter

          Kommentar


            #6
            Es KANN etwas anzeigen, muß aber nicht.

            und für sowas muss man auch noch viel geld bezahlen

            wie immer bei neuartigen bildgebenden verfahren, darf man nicht die radiologen nach deren nutzen befragen

            ich erinnere mich an einen an bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankten sich bereits im endstadium befindlichen jungen mann, der laut pet-ct vollkommen gesund sein sollte
            die radiologen haben diese these bis zu seinem bitteren ende vertreten, obwohl der klinische zustand nur diese eine killerdiagnose zuliess

            Kommentar


              #7
              der guten Ordnung halber, weil nach 10 Monaten auf diesen
              Thread verwiesen wurde:

              PET/MRT wurde tatsächlich erstmals in Heidelberg mit
              PSMA-Liganden eingesetzt, am Krebsforschungszentrum,
              wobei die Patienten von der Uni her kommen und das
              Radiodiagnostikum noch von der PET-CT-Untersuchung
              mitbringen.
              Die Spende der Tschira-Stiftung betrifft aber die Uni, und
              die hat keinen PET/MRT-Scanner, sondern ein PET/CT-Gerät.
              Für eine Radiotherapie mit einem PSMA-Liganden ist das
              PET-Bild massgebend. Ob als Hintergrund ein CT oder ein MRT
              gewählt werde, ist dabei ebensowenig entscheidend,
              wie die Tapetenfarbe des PET-Raumes.

              "J591" ist kein "Derivat" des Elementes Iod.
              Elemente liegen in Isotopen vor, d.h. bei gleicher
              Anzahl Protonen im Kern und damit gleichen chemischen
              Eigenschaften, variiert die Anzahl der Neutronen, was sie
              dann mehr oder weniger stabil macht.
              591 Kernteilchen schwere Atome gibt es nicht.

              "J591" ist der in der zitierten Studie verwendete PSMA-Ligand,
              an den zur Diagnostik und zur Therapie jeweils Radio-Isotopen
              verschiedener Elemente angekoppelt wurden, also Ga68(?) bzw.
              Lu177.

              Klar ist: Wer in der PSMA-Diagnostik nur einen flauen uptake hat,
              wird auch in der PSMA-Therapie einen flauen Uptake haben,
              braucht es also gar nicht erst zu versuchen. Ganz egal, ob dies
              nun mit den a priori wenig geeigneten BetastrahlernLu177 und I131,
              Radium oder einem anderen Alphastrahler, einer PSMA-liierten
              Immuntherapie oder -Chemotherapie geschehe.
              Nach dem Prinzip "wer kein Rot sieht, kann keine Kirschen klauen".

              Hvielemi
              Meine Beiträge schreibe ich als CRPCa-betroffener Laie.

              [1] Mein PSA-Verlauf graphisch auf myprostate.eu
              [2] Meine PK-Historie auf Myprostate.eu
              [3] PSA-Verlaufsanalyse 2003-2013 nach Glättli (Was ist PSA-Alert?)
              [4] PSMA-PET/CT vom 04.07.2012: Paraaortale Lymphmetastase
              [5] PSMA-PET von 08.2016 vor PSMA-RLT, danach 03.2017, sowie 05.2017

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                #8
                Hallo Konrad,

                das zu lesen, tut einfach gut.

                Dieses Forum lebt von der Mischung von Laien- und Expertenwissen. Und gelegentlich wundert man sich, daß unter gstandenen Männern Keilereien entstehen, die eigentlich unter Erwachsenen nichts verloren haben.

                Winfried

                Kommentar

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