Hallo @all,
besonders Schwerbetroffene
wenn man den derzeitigen Wissenschaftsstand aufmerksam liest und sich einen Gesamtzusammenhang erschliesst, fallen einem Parallelen auf.
Diese jedoch werden nur ersichtlich, wenn man die - verhältnismäßig noch junge Entschlüsselung der menschlichen DNA - miteinfliessen läßt.
Diese Ausführung ist nicht die Abkehr von der etablierten Antiandrogenblockade, sondern soll die Einbindung der noch jungen genetischen und DNA Replikationwissenschaft berücksichtigen.
Lest selber.
Bedeutung des Androgenrezeptor-Gens beim Prostatakarzinom
Bei der Mehrzahl der Patienten mit einem Prostatakarzinom ist das Wachstum des Tumors
ein androgenabhängiger Prozess. Das AR-Gen ist auf dem Chromosom Xq12 (Wieacker et
al., 1987) lokalisiert und kodiert den Androgenrezeptor, durch welchen die Androgene
intrazellulär das Wachstum der Prostata und die Zelldifferenzierung regulieren. Die kurative
Therapie des Prostatakarzinoms ist die radikale Prostatektomie. Bei fortgeschrittenen
Prostatakarzinomen ist jedoch eine radikale Entfernung der Prostata oft nicht möglich. In
diesen Fällen ist die Antiandrogentherapie eine wichtige palliative Behandlungsmethode,
wobei allerdings 25 % der Prostatakarzinom-Patienten bereits primär nicht auf diese
Therapieform ansprechen.
Es ist möglich, dass Patienten, deren primäres Prostatakarzinom bereits zusätzliche XChromosomen einschließlich des AR-Gens besitzt, schlecht auf eine Antiandrogentherapie ansprechen könnten, und es zu einer erneuten Progression des Prostatakarzinoms kommt.
Bei hormonrefraktären Prostatakarzinomen wurden in bis zu 60 % der untersuchten
Karzinome zusätzliche X-Chromosomen gefunden (Visakorpi et al., 1995b; Bubendorf et al.,
1999; Koivisto et al., 1997; Gregory et al., 1998; Miyoshi et al., 2000; Kaltz-Wittmer et al.,
2000; Linja et al., 2001). Durch die Antiandrogentherapie, z.B. nach einer Orchiektomie, wird
die Androgen-Konzentration stark vermindert. Allerdings werden auch von der
Nebennierenrinde Androgene gebildet, die den AR aktivieren können. Da das
Prostatakarzinom in seinem Wachstum stark androgenabhängig ist, kann vermutet werden,
dass Prostatakarzinome mit einer Polysomie des X-Chromosoms möglicherweise einen
Wachstumsvorteil auch bei sehr geringen Androgenkonzentrationen aufweisen. Um diese
Theorie zu bestätigen, wäre es nötig, eine höhere Anzahl von Prostatakarzinomen zu
untersuchen, die bereits primär eine Antiandrogenresistenz zeigten.
Es ist zu vermuten, dass die zusätzlichen Kopien des AR-Gens zu einem schlechteren Ansprechen der Antiandrogentherapie führen können.
Weiterhin konnte im Rahmen einer Studie gezeigt werden, dass Prostatakarzinome in einem fortgeschrittenen pathologischen Stadium häufiger eine Aneuploidie des X-Chromosoms zeigen. Durch weitere FISH-Analysen mit einem Sondenmix für die Zentromere der Chromosomen X, Y und 18 konnte nachgewiesen werden, dass die Aneuploidie des X-Chromosoms nicht allein auf eine Tetraploidie des gesamten Chromosomensatzes zurückzuführen ist.
Was sagt uns dass?
Wir sollten an die DNA, die wissenschaftlichen Publikationen zur Redifferenzierung nutzen und obige Ansätze dabei berücksichtigen.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Schauen wir noch einmal zurück, wie bisher gelehrt und angewendet wurde.
1.1.1 Das kastrationsresistene Prostatakarzinom
Die hohe Mortalitätsrate beim Prostatakarzinom ist auf das kastrationsresistente
Prostatakarzinom („castrate-refractory prostate cancer“, CRPCa) zurückzuführen. Dieses
stellt eine besondere Herausforderung für die Therapie dar. Als kastrationsresistent
bezeichnet man ein Prostatakarzinom, das Progression zeigt, obwohl der Testosteron-
spiegel auf Kastrationsniveau gehalten bzw. reduziert wird. Die Entwicklung eines
hormonsensitiven und androgenabhängigen zu einem kastrationsresistenten Karzinom ist
ein komplexer multifaktorieller Prozess mit klonaler Selektion und Adaptation, während-
dessen sich eine große Zahl molekularer Mechanismen abspielen. Jedoch sind die genauenUrsachen für eine Hormonunabhängigkeit und Hormonresistenz bis dato nicht geklärt. Es scheinen jedoch unterschiedliche Pathomechanismen einen Beitrag zur Entstehung
kastrationsresistenter Zellpopulationen zu leisten. Viele davon betreffen den Androgen-
rezeptor bzw. seine Signalkaskade. Hierzu gibt es verschiedene Hypothesen.Die erste Möglichkeit besteht darin, dass sich Prostatakarzinomzellen an sehr
geringe Mengen von Androgenen anpassen können, was einerseits durch Amplifikation
des Androgenrezeptors oder andererseits durch eine höhere Empfindlichkeit des Rezeptorsfür Androgene (Adaptationstheorie) erfolgen kann. Die Adaptationstheorie geht im
Prostatakarzinom von homogenen hormonsensiblen Zellklonen aus. Diese adaptieren sichnach primärer Androgenblockade an ein androgenarmes Milieu und führen so zur Progres-sion. Hier könnte nur eine komplette Androgenblockade, der testikulären und adrenalenAndrogene, ein effizientes therapeutisches Verfahren darstellen (Labrie et al., 1982)Ebenso können im androgenarmen Milieu Amplifikationen des Androgenrezeptors dazu
führen, dass schon geringste Veränderungen des Androgenspiegels zu einer Rezeptorantwort, sprich einer Wachstumsstimulation und damit zum Tumorprogress führen können (Visakorpi et al., 1995a).
wird fortgesetzt.
Hans-J.
besonders Schwerbetroffene
wenn man den derzeitigen Wissenschaftsstand aufmerksam liest und sich einen Gesamtzusammenhang erschliesst, fallen einem Parallelen auf.
Diese jedoch werden nur ersichtlich, wenn man die - verhältnismäßig noch junge Entschlüsselung der menschlichen DNA - miteinfliessen läßt.
Diese Ausführung ist nicht die Abkehr von der etablierten Antiandrogenblockade, sondern soll die Einbindung der noch jungen genetischen und DNA Replikationwissenschaft berücksichtigen.
Lest selber.
Bedeutung des Androgenrezeptor-Gens beim Prostatakarzinom
Bei der Mehrzahl der Patienten mit einem Prostatakarzinom ist das Wachstum des Tumors
ein androgenabhängiger Prozess. Das AR-Gen ist auf dem Chromosom Xq12 (Wieacker et
al., 1987) lokalisiert und kodiert den Androgenrezeptor, durch welchen die Androgene
intrazellulär das Wachstum der Prostata und die Zelldifferenzierung regulieren. Die kurative
Therapie des Prostatakarzinoms ist die radikale Prostatektomie. Bei fortgeschrittenen
Prostatakarzinomen ist jedoch eine radikale Entfernung der Prostata oft nicht möglich. In
diesen Fällen ist die Antiandrogentherapie eine wichtige palliative Behandlungsmethode,
wobei allerdings 25 % der Prostatakarzinom-Patienten bereits primär nicht auf diese
Therapieform ansprechen.
Es ist möglich, dass Patienten, deren primäres Prostatakarzinom bereits zusätzliche XChromosomen einschließlich des AR-Gens besitzt, schlecht auf eine Antiandrogentherapie ansprechen könnten, und es zu einer erneuten Progression des Prostatakarzinoms kommt.
Bei hormonrefraktären Prostatakarzinomen wurden in bis zu 60 % der untersuchten
Karzinome zusätzliche X-Chromosomen gefunden (Visakorpi et al., 1995b; Bubendorf et al.,
1999; Koivisto et al., 1997; Gregory et al., 1998; Miyoshi et al., 2000; Kaltz-Wittmer et al.,
2000; Linja et al., 2001). Durch die Antiandrogentherapie, z.B. nach einer Orchiektomie, wird
die Androgen-Konzentration stark vermindert. Allerdings werden auch von der
Nebennierenrinde Androgene gebildet, die den AR aktivieren können. Da das
Prostatakarzinom in seinem Wachstum stark androgenabhängig ist, kann vermutet werden,
dass Prostatakarzinome mit einer Polysomie des X-Chromosoms möglicherweise einen
Wachstumsvorteil auch bei sehr geringen Androgenkonzentrationen aufweisen. Um diese
Theorie zu bestätigen, wäre es nötig, eine höhere Anzahl von Prostatakarzinomen zu
untersuchen, die bereits primär eine Antiandrogenresistenz zeigten.
Es ist zu vermuten, dass die zusätzlichen Kopien des AR-Gens zu einem schlechteren Ansprechen der Antiandrogentherapie führen können.
Weiterhin konnte im Rahmen einer Studie gezeigt werden, dass Prostatakarzinome in einem fortgeschrittenen pathologischen Stadium häufiger eine Aneuploidie des X-Chromosoms zeigen. Durch weitere FISH-Analysen mit einem Sondenmix für die Zentromere der Chromosomen X, Y und 18 konnte nachgewiesen werden, dass die Aneuploidie des X-Chromosoms nicht allein auf eine Tetraploidie des gesamten Chromosomensatzes zurückzuführen ist.
Was sagt uns dass?
Wir sollten an die DNA, die wissenschaftlichen Publikationen zur Redifferenzierung nutzen und obige Ansätze dabei berücksichtigen.
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Schauen wir noch einmal zurück, wie bisher gelehrt und angewendet wurde.
1.1.1 Das kastrationsresistene Prostatakarzinom
Die hohe Mortalitätsrate beim Prostatakarzinom ist auf das kastrationsresistente
Prostatakarzinom („castrate-refractory prostate cancer“, CRPCa) zurückzuführen. Dieses
stellt eine besondere Herausforderung für die Therapie dar. Als kastrationsresistent
bezeichnet man ein Prostatakarzinom, das Progression zeigt, obwohl der Testosteron-
spiegel auf Kastrationsniveau gehalten bzw. reduziert wird. Die Entwicklung eines
hormonsensitiven und androgenabhängigen zu einem kastrationsresistenten Karzinom ist
ein komplexer multifaktorieller Prozess mit klonaler Selektion und Adaptation, während-
dessen sich eine große Zahl molekularer Mechanismen abspielen. Jedoch sind die genauenUrsachen für eine Hormonunabhängigkeit und Hormonresistenz bis dato nicht geklärt. Es scheinen jedoch unterschiedliche Pathomechanismen einen Beitrag zur Entstehung
kastrationsresistenter Zellpopulationen zu leisten. Viele davon betreffen den Androgen-
rezeptor bzw. seine Signalkaskade. Hierzu gibt es verschiedene Hypothesen.Die erste Möglichkeit besteht darin, dass sich Prostatakarzinomzellen an sehr
geringe Mengen von Androgenen anpassen können, was einerseits durch Amplifikation
des Androgenrezeptors oder andererseits durch eine höhere Empfindlichkeit des Rezeptorsfür Androgene (Adaptationstheorie) erfolgen kann. Die Adaptationstheorie geht im
Prostatakarzinom von homogenen hormonsensiblen Zellklonen aus. Diese adaptieren sichnach primärer Androgenblockade an ein androgenarmes Milieu und führen so zur Progres-sion. Hier könnte nur eine komplette Androgenblockade, der testikulären und adrenalenAndrogene, ein effizientes therapeutisches Verfahren darstellen (Labrie et al., 1982)Ebenso können im androgenarmen Milieu Amplifikationen des Androgenrezeptors dazu
führen, dass schon geringste Veränderungen des Androgenspiegels zu einer Rezeptorantwort, sprich einer Wachstumsstimulation und damit zum Tumorprogress führen können (Visakorpi et al., 1995a).
wird fortgesetzt.
Hans-J.