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Archiv verlassen und diese Seite im Standarddesign anzeigen : Glukokortikoide in der Tumortherapie eher kontraproduktiv



Carola-Elke
04.05.2006, 00:36
Hallo liebe Betroffene,

oft wird innerhalb einer notwendigen Chemotherapie bei hormonrefraktärem PCa zusätzlich Hydrokortison verabreicht, um die Nebenwirkungen zu reduzieren.
Welche Auswirkungen Kortison allerdings auf den Tumor, der ja mithilfe der Chemo bekämpft werden soll, haben kann, ist inzwischen untersucht und veröffentlicht worden.

Es sieht so aus, als seien Glukokortikoide in der Tumortherapie eher kontraproduktiv:

http://www.aerzteblatt.de/v4/news/news.asp?id=24011

Ein Denkanstoss, der vielleicht in der Praxis zu wenig Beachtung erfährt. Es wäre schön, wenn uns Praktiker ein wenig über ihre Beobachtungen berichten würden und vor allem Alternativen zum Kortison nennen könnten.

Da keine eigene Chemotherapieabteilung existiert, gehört dieser Beitrag sicher unter diese allgemeine Therapie-Rubrik, obwohl er für ADT-Anwender (im Rahmen einer ADT5 z.B.) genauso von Interesse sein dürfte.

Viele Grüsse,

Carola-Elke

Günter Feick
07.05.2006, 09:05
Hallo Carola-Elke,

noch im alten Forum, in diesem Jahr, gab es einen Beitrag von Dr. Eichhorn, in dem er schilderte, daß er Hydrokortison nicht mehr verwenden würde in Kombination mit Ketokonazol. Die Gründe erachtete er als zu weitreichend, um sie im Rahmen seines Beitrages erläutern zu wollen.

Es würde mich interessieren, ob seine Therapieänderung auf den selben Beobachtungen basieren, wie die im Artikel der Ärztezeitung benannten Einschätzungen.

Günter Feick

Dr.F.E.
08.05.2006, 05:59
Lieber Herr Feick !

Wenn unter der maximalen Androgendeprivation das PSA kontinuierlich ansteigt spricht man von einem androgen-unabhängigen Prostatakarzinom. Wir raten dazu in dieser Situation die Therapie umzustellen, Im allgemeinen setzen wir das Antiandrogen ab ( meistens Casodex ) warten aber nicht auf das Anti - Androgen Entzugsphänomen ( AAWR ) sondern beginnen mit Ketokonazol und Hydrocortison. Dr. Strum hat mich aber kürzlich auf Literatur aufmerksam gemacht ( siehe unten - vielleicht kann das jemand übersetzen ) nach der einige Cortisonpräparate den mutierten ( ! ) Androgenrezeptor stimulieren. Triamcinolon tut das nicht. Deshalb geben wir jetzt statt Hydrocortison z.B. Delphicort 4 mg 1-0-1 mit Ketokonazol.
Warum überhaupt Cortison ? Ketokonazol blockiert die Nebennierenrinde total. Damit wird auch keine Anpassungsreaktion des Organismus auf Stress mehr möglich ( Cortison ist ein Stresshormon ). Deshalb, auch um allergische Reaktionen zu vermeiden, gibt man in diesem Kontekt Cortison.

Viele Grüße !

Dr.F.E.

Krishnan AV, Zhao XY, Swami S, et al: A glucocorticoid-responsive mutant
androgen receptor exhibits unique ligand specificity: therapeutic
implications for androgen-independent prostate cancer. Endocrinology
143:1889-900, 2002. PMID 11956172

The cortisol/cortisone-responsive AR (AR(ccr)) has two mutations (L701H and
T877A) that were found in the MDA Pca human prostate cancer cell lines
established from a castrated patient whose metastatic tumor exhibited
androgen-independent growth. Cortisol and cortisone bind to the AR(ccr) with
high affinity. In the present study, we characterized the structural
determinants for ligand binding to the AR(ccr). Our data revealed that many
of the C17, C19, and C21 circulating steroids, at concentrations that are
found in vivo, functioned as effective activators of the AR(ccr) but had
little or no activity via the wild-type AR or Gralpha. Among the synthetic
glucocorticoids tested, dexamethasone activated both Gralpha and AR(ccr),
whereas triamcinolone was selective for Gralpha. In MDA Pca 2b cells, growth
and prostate-specific antigen production were stimulated by potent AR(ccr)
agonists such as cortisol or 9alpha-fluorocortisol but not by triamcinolone
(which did not bind to or activate the AR(ccr)). Of the potential
antagonists tested, bicalutamide (casodex) and GR antagonist RU38486 showed
inhibitory activity. We postulate that corticosteroids provide a growth
advantage to prostate cancer cells harboring the promiscuous AR(ccr) in
androgen-ablated patients and contribute to their transition to
androgen-independence. We predict that triamcinolone, a commonly prescribed
glucocorticoid, would be a successful therapeutic agent for men with this
form of cancer, perhaps in conjunction with the antagonist casodex. We
hypothesize that triamcinolone administration would inhibit the
hypothalamic-pituitary-adrenal axis, thus suppressing endogenous
corticosteroids, which stimulate tumor growth. Triamcinolone, by itself,
would not activate the AR(ccr) or promote tumor growth but would provide
glucocorticoid activity essential for survival.

Günter Feick
08.05.2006, 08:07
Sehr geehrte Herr Dr. Eichhorn,

vielen Dank für Ihr mit uns Teilen dieser Information. Vielleicht werden wir auch einmal von Ihnen hören können, welche Resultate die Anwendung des Studieergebnisses in Ihrer Praxis erreichen konnte. Und wie so oft, habe ich eine weitere Frage an Sie, mit der Bitte um Ihren Rat -

Würden Sie eine Combo von Triamcinolone mit dem Antagonisten Casodex, gleich zu Beginn einer Antiandrogentherapie befürworten, analog zu einer in dieser Studie geäußerten Vorstellung?

Eine Übesetzung des von Ihnen kommunizierten Studienabstraktes befindet sich am Ende dieses Beitrags.

Mit Gruß und Dank

Günter Feick


Krishnan AV, Zhao XY, Swami S, et al: Ein glucocorticoid empfänglicher Androgenrezeptor weist bestimmtes Ligand spezifisches Verhalten auf: therapeutische Hinweise für androgenunabhängigen Prostatakrebs (PCa). Endocrinology 143:1889-900, 2002. PMID 11956172

Der auf Cortisol/Cortison reagierende Androgenrezeptor (AR(ccr)) besitzt zwei Variationen (L701H und T877A), die in den humanen MDA PCa Zelllinien gefunden wurden, welche von kastrierten Patienten stammten, deren metastasische Tumoren androgenunabhängig wuchsen. Cortisol und Cortison verbinden sich mit dem Androgenrezeptor AR(ccr)) mit hoher Affinität. In dieser Studie charakterisierten wir die strukturell bestimmenden Faktoren der Liganden, die sich mit dem AR (ccr) verbinden. Unsere Daten ergaben, dass viele der C17, C19 und C21 in vivo zirkulierenden Steroiden effektiv aktivierend auf den AR (ccr) einwirken, aber wenig oder keine Aktivität durch den Wildtyp AR oder Gralpha haben. Von den geprüften synthetischen Glucocorticoiden, aktivierte Dexamethasone sowohl Gralpha als auch AR(ccr), wohingegen Triamcinolone nur Gralpha stimulierte. Die 2b Zellen im MDA PCa wuchsen und die PSA Produktion wurde gefördert durch potente AR(ccr) Agonisten, wie Cortisol oder 9alpha-Fluorcortisol, jedoch nicht durch Triamcinolone, welches den AR (ccr) nicht stimulierte, bzw. sich nicht mit ihm verband.

Von den potentiellen von uns geprüften Antagonisten zeigten Bicalutamit (Casodex) und der GR Antagonist RU38486 hemmende Aktivität. Wir nehmen an, dass Corticosteriode eine Wachstumsvorteil bedeuten, für PCa Zellen mit dem promisken AR(ccr) und beitragen zur Androgenunabhängigkeit bei androgenbehandelten Patienten. Wir schätzen, dass Triamcinolone, ein häufig verschriebenes Glucocorticoid, ein erfolgreiches Mittel ist, für Männer mit dieser Art von Krebs, welches eventuell anzuwenden ist in Kombination mit dem Antagonisten Casodex.

Unser Hypothese ist, dass Triamcinolone auf die Hypothalamus-Hirnanhangdrüse-Nebennieren Achse einwirkt und dadurch die endogene Corticosteroide unterdrückt, welche das Tumorwachstum stimulieren. Triamcinolone alleine würde den AR(ccr) nicht aktivieren, oder Tumorwachstum fördern, jedoch die glucocorticoide Aktivität herstellen, die überlebenswichtig ist.

HWLPORTA
08.05.2006, 09:57
Hallo Herr Feick,
liebe Mitstreiter,

Zum Thema Glukokortikoid habe ich als PCa-Betroffener (PSA~4-5; GS 3+4=7/IIb) wesentliche Erfahrung über nunmehr 4 1/2 Jahre. Denn die vorhandene sec.chronisch-progrediente MS (EDSS= 6.5; GdB 90 a.G.) wurde insgesamt 65 x mit 40 mg des Glukokortikoids Triamcinolon-Acetonid (Volon-A, TCA) als intrathekale Injektion in den Liquorkanal behandelt. Diese rein symptomatische MS-Behandlung wurde seit Oktober 2001 vor-stationär alle 6-8 Wochen ohne Nebenwirkungen durchgeführt.

Da parallel hierzu die Behandlung des lokalen PCa`s nach wait-and-see, + Lycopin, MCP, Granatapfelkonzentrat und Doxazosin mit annähernd konstanten PSA-Werten zwischen 3.7 und 4.8 läuft, ist in diesem Fall ein negativer Einfluß des Glukokortikoids TCA auf die PSA-Entwicklung bzw. die PCa-Progredienz nicht erkennbar.

Freundliche Grüße
HWL

Dr.F.E.
08.05.2006, 11:37
Lieber Herr Feick !

Ich würde die ADT3 nicht gleich mit Triamcinolon kombinieren wollen. Allerdings würde mich interessieren ob beim androgen-unabhänigen PCA also während der ADT3 das PSA weiter ansteigt wenn man Triamcinolon dazugibt. Das lässt sich wahrscheinlich relativ schnell und einfach feststellen.

mfg

Dr. F. Eichhorn

Günter Feick
14.05.2006, 11:55
Liebe Mitstreiter,

ich bitte Euch um Mitteilung hier im Forum oder in meinen Briefkasten, falls Ihr während oder nach einer Hormon- oder Chemotherapie ein Cortison- oder Cortisolpräparat erhalten habt.

Meine Bitte gründet sich auf -

1. Die Mitteilung des Deutschen Krebsforschunszentrums, Frau Prof. Herr, zu beobachteten, ungünstigen Wirkungen der Glukokortikoide bei soliden Tumoren, wie dem PCa.

2. Auf den von Herrn Dr. Eichhorn vor wenigen Tagen hier ins Forum gebrachten Abstrakt einer Studie zu Nebenwirkungen von Cortison-/Cortisol Präparaten nach Hormonblockade. In dieser Studie konnte gezeigt werden, daß ein Glukokortikoid, Name Triamcinolon, ein günstigeres Nebenwirkungsprofil hat, hinsichtlich unerwünschter Aktivierung der Androgenrezeptoren, als anderen Produkte dieser Wirkstoffklasse. Eine weitere Studie, Phase 2 (am Menschen) wurde hierzu von der Stanford Universitätsklinik mittlerweile beendet und im letzten Jahr auf der Tagung der Amerikanischen Gesellschaft für Onkologie vorgestellt. Eine Übersetzung folgt in den nächsten Tagen.

Mein Bestreben ist es ein paar Beobachtungen mittels dieses Forums zusammenzutragen, welche die in den Studien beobachteten negativen und im Falle von Triamcinolon, günstigeren Nebenwirkungen der Cortison-/Cortisol Präparate evtl. bestätigen könnten.

Günter Feick