. Clin Cancer Res 2014 15. Juni; 20 (12): 3198-210. doi: 10,1158 / 1078-0432.CCR-13-3296. Epub 2014 16. April.
Niclosamid hemmt Androgen-Rezeptor-Varianten Ausdruck und überwindet Enzalutamid Widerstand in Kastration-resistentem Prostatakrebs
Zusammenfassung
ZWECK:
Enzalutamid, der zweiten Generation Anti-Androgen, wurde vor kurzem für die Behandlung von Kastration-resistentem Prostatakrebs (CRPC) bei Patienten, die nicht mehr auf Docetaxel reagieren genehmigt. Trotz dieser Fortschritte, die vorübergehende Atempause bieten, Beständigkeit gegen Enzalutamid häufig auftritt. Androgenrezeptor (AR) Spleißvarianten wie AR-V7 haben kürzlich gezeigt, dass kastrationsresistentem Wachstum und Widerstands fahren Enzalutamid. Diese Studie wurde entworfen, um Inhibitoren der AR-Varianten zu identifizieren und testen die Fähigkeit, Widerstand zu überwinden, um Enzalutamid.
EXPERIMENTELLES DESIGN:
Das Wirkstoff-Screening wurde unter Verwendung von Luciferase-Aktivitäts-Assay, um die Aktivität der AR-V7 nach Behandlung mit den Verbindungen in der Prestwick chemischen Bibliothek, die ungefähr 1.120 FDA zugelassene Medikamente enthält zu bestimmen. Die Wirkungen der identifizierten Inhibitoren auf AR-V7 Aktivität und Enzalutamid Empfindlichkeit wurden in CRPC und Enzalutamid beständigen Prostatakrebszellen in vitro und in vivo aufweist.
ERGEBNISSE:
Niclosamid, ein FDA-zugelassenen antihelminthische Medikament wurde als potenter AR-V7-Inhibitor in Prostatakrebszellen identifiziert. Niclosamid deutlich AR-V7-Protein-Expression von Proteinabbau durch ein Proteasom-abhängigen Stoffwechselweg herunterreguliert. Niclosamid ebenfalls gehemmt AR-V7 Transkriptionsaktivität und reduziert die Rekrutierung von AR-V7 auf die PSA-Promotor. Niclosamid gehemmt Prostatakrebszellwachstum in vitro und Tumorwachstum in vivo. Ferner ist die Kombination von Niclosamid und Enzalutamid führte zu einer signifikanten Hemmung der Enzalutamid resistenten Tumorwachstum, was darauf hindeutet, dass Niclosamid verbessert Enzalutamid Therapie und windet Enzalutamid Widerstand CRPC Zellen.
FAZIT:
Niclosamid wurde als neuartige Inhibitor AR Varianten identifiziert. Unsere Ergebnisse bieten präklinischen Validierung Niclosamid als ein vielversprechender Hemmstoff der AR-Varianten zu behandeln, entweder alleine oder in Kombination mit aktuellen Antiandrogen Therapien bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs, insbesondere solche beständig Enzalutamid.
© 2014 American Association for Cancer Research.
Niclosamid hemmt Androgen-Rezeptor-Varianten Ausdruck und überwindet Enzalutamid Widerstand in Kastration-resistentem Prostatakrebs
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EXPERIMENTELLES DESIGN:
ERGEBNISSE:
FAZIT:
© 2014 American Association for Cancer Research.
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