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    Immuntherapie

    Hallo Zusammen,

    (Anmerkung, ich bin keine Fachkraft und beschaeftige mich nur umstandshalber mit der Thematik Prostatakrebs. Wenn ich etwas falsch ausdruecke oder wiedergebe (gibt es leider manchmal) ungeniert berichtigen).

    Nach dem Provenge (sipuleucel T) Debakel schien es mir relativ ruhig um die Immuntherapie geworden zu sein. Dann stiess ich aber vor nicht allzu langer Zeit auf Folgendes:

    ‘This is unprecedented in medicine,’ says researcher after more than half of terminally ill patients experienced complete remission in clinical trials


    Die in dem Artikel (ja, *kein* Paper) beschriebenen Ergebnisse beziehen sich auf acute lymphoblastic leukaemia (ALL), dass heist, sie sind nur bedingt anwendbar auf PC. Die Tatsache, dass ich kein Paper finden konnte (mittlerer Suchaufwand) ist auch nicht sehr erquicklich. Trotzdem, die Tatsache, dass anscheinend mehr als 50 % der unheilbar Kranken nach der Behandlung mit modifizierten T Zellen eine komplette Remission erlebten ist fuer mich ein Beacon der Hoffnung, dass vielleicht mein Sohn, nicht an PC sterben wird.

    (Ich verzichte darauf den Artikel auf Deutsch zu uebersetzen, wenn das so Usus ist, oder so erwartet wird, bitte melden, - dann erledige ich das innerhalb der naechsten Woche(n)

    Nach diesem Lichtblick habe ich dann wieder etwas intensiver nach PC und Immunotherapie gesucht und bin auf das hier gestossen:


    (Uebersetzung unten)

    A Phase 2 Randomized Controlled Trial of Personalized Peptide Vaccine Immunotherapy with Low-dose Dexamethasone Versus Dexamethasone Alone in Chemotherapy-naive Castration-resistant Prostate Cancer

    Results and limitations

    Overall, 37 patients received peptide vaccinations and 35 received dexamethasone alone. The primary end point was PSA PFS, which was significantly longer in the vaccination group than in the dexamethasone group (22.0 vs 7.0 mo; p = 0.0076). Median OS was also significantly longer in the vaccination group (73.9 vs 34.9 mo; p = 0.00084). The relatively small number of patients enrolled is the major limitation of the study.
    Conclusions

    PPV immunotherapy was well tolerated and associated with longer PSA PFS and OS in men with chemotherapy-naive CRPC. A larger phase 3 study is needed to confirm our findings.
    Eine randomerisierte kontrollierte Studie der Immuntherapie von Patienten mit kastrationsresistentem PC, die noch nicht mit einer Chemotherapie behandelt wurden mit personalisiertem Peptidimpfstoff + tief dosiertem Dexamethasone gegenueber der Gabe von Dexamethason alleine

    Ergebnisse und Begrenzung
    Insgesamt erhielten 37 Patienten den Peptidimpfstoff + Dexamethason und 35 erhielten nur Dexamethason. Der primaere Endpunkt war das PSA progressionsfreie Ueberleben (kein weiterer PSA Anstieg), welches signifikant laenger in der Impfgruppe (22 vs 7 Monate, p=0.0076) war. Das mediane "Gesamtueberleben" war in der Impfgruppe mit 73.9 Monaten ebenfalls signifikant groesser als in der "nur Dexamethason Gruppe" (34.9 Monate p= 0.00084).

    Schlussfolgerungen
    Die PPV Immuntherapie wurde gut vertragen und war mit einer laengeren PSA Progressionsfreien Zeit sowie einem laengeren Gesamtueberleben verbunden. Eine groessere Phase 3 Studie wird benoetigt ,um diese Resultate zu bestaetigen.


    Sorry fuer die schlechte Uebersetzung (es ist Samstag Abend, es gibt noch anderes als PC im Leben). Ich empfand den Lichtblick nur so interessant, dass ich ihn schnell teilen wollte.

    Eva
    Schwierigkeit finden und damit besser werden.

    #2
    Hallo eca

    Da hast Du ja bemerkenswerte Nachrichten aus Japan gefunden.

    Auf 37 Patienten im Studienzeitraum nur 10 statt mit Placebo 25 Krebstote
    klingt wirklich gut, zumal viele Patienten mit hohen GS und CRPC.
    Immuntherapie, das scheint offensichtlich, ist das, was in Zukunft
    bei Krebs an die Stelle von Stahl und Strahl treten wird und unsere
    mühevollen jahrelangen Hormontherapien werden auch verschwinden.
    Aber kaum mehr für die Masse der heutigen Patientengeneration.

    Die 27 die das Verum bekommen haben und überlebten, seien
    beglückwünscht, ebenso die 500, die nun in einer Phase-III-Studie
    drankommen.

    Tiefere Lektüre folgt morgen. Mehr kommentiert wohl besser LowRoad,
    der das nicht nur besser verstehen sondern auch besser einordnen kann.

    Konrad
    Meine Beiträge schreibe ich als CRPCa-betroffener Laie.

    [1] Mein PSA-Verlauf graphisch auf myprostate.eu
    [2] Meine PK-Historie auf Myprostate.eu
    [3] PSA-Verlaufsanalyse 2003-2013 nach Glättli (Was ist PSA-Alert?)
    [4] PSMA-PET/CT vom 04.07.2012: Paraaortale Lymphmetastase
    [5] PSMA-PET von 08.2016 vor PSMA-RLT, danach 03.2017, sowie 05.2017

    Kommentar


      #3
      Zitat von Hvielemi Beitrag anzeigen
      ...Mehr kommentiert wohl besser LowRoad...
      Liebe Weggefährten,
      wie beauftragt habe ich mir das mal angeschaut. Es geistert schon eine Weile durch die Fachmedien, so wurde es als Abstract von Dr. Uemura auf dem GU Cancer Symposium 2014 in San Francisco vorgestellt. Dann kam es im Nature-Urology, und jetzt ist es im Fulltext frei verfügbar. Worum geht es?

      Ausgehend vom Jahr 2008, und da erinnern wir uns - es gab noch kein Abiraterone (Zytiga®), Enzalutamide (Xtandi®), Alpharadin (Xofigo®) und/oder Cabazitaxel (Jevtana®) - wurden 72 Männer mit einer metastasierten kastrationsresistenten Erkrankung eingeschlossen. Das waren alles Männer, die schon bei der Primärdiagnose eine metastasierte Erkrankung aufwiesen, und deshalb ausschließlich mit einer Testosteronentzugstherapie (ADT) behandelt wurden.

      Die Standardtherapien damals in Japan bei Versagen der primären ADT war Dexamethasone. Docetaxel (Taxotere®)wurde erst im September 2008 in Japan zugelassen, war also zur Zeit des Studiendesigns noch keine alternative Option zu Dexamethasone. Allerdings kam es in den Folgejahren dann auch zu Behandlungen der Studienteilnehmer mit Docetaxel (siehe unten).

      Alle Patienten mussten über eine gewisse Immunkompetenz verfügen, die anhand eines Nachweises bestimmter HLA-Proteine des humanen Leukozytenantigen-Systems bestand. "Bei Menschen wird der MHC als HLA-System bezeichnet, weil man die Moleküle mit spezifischen Antikörpern auf der Oberfläche von Leukozyten, den weißen Blutkörperchen) nachweisen kann, nicht aber auf Erythrozyten (roten Blutkörperchen)" [Wiki].

      37 der 72 Männer bekamen alle 2 Wochen eine Injektion zielend auf assoziierte HLA-Proteine zusammen mit 1mg Dexamethasone pro Tag. Die Kontrollgruppe (35 Männer) bekam nur das Dexamethasone.

      Sehr schön an dieser randomisierten Phase-II Studie ist, dass es nicht nur Zweitlinienendpunkte wie das Progressionsfreie-Überleben (PFS), sondern auch valide Daten zum Gesamtüberleben (OS) gibt.



      1. Prostate-specific antigen (PSA) progression-free surviva
      2. Time to initiation of chemotherapy
      3. Overall survival


      Das sieht ziemlich spektakulär aus. Ein PSA Abfall um ≥50% nach 12 Wochen war bei 60% der Impfpatienten und 54% der Dexamethasone only Patienten nachweisbar – kein großer Unterschied. Da Immuntherapien bekanntlich recht langsam wirken, ist dieses primäre Ansprechen wohl vom Dexamethasone verursacht. Allerdings dauerte es im Impf-Arm 22 Monate bis der PSA Wert wieder anstieg, und im Dexa-Only Arm nur 7 Monate, was etwa mit den bekannten Daten für eine Behandlung mit Glucocorticoiden übereinstimmt.

      Was mich dabei etwas wundert ist, weshalb man ein Glucocorticoid zusammen mit einer Immuntherapie verwendet, sind Corticoide doch geeignet die Immunreaktion des Körpers zu unterdrücken? Die Autoren spekulieren nun auf eine eigene unterstützende Wirkung von Dexamethasone:

      … The longer acting dexamethasone could elicit more effective suppression of adrenocorticotropic hormone, and as a result, it shows higher antitumor activity. Dexamethasone is reported to have an antiangiogenic effect in vivo and also has the effect of reducing expression of androgen receptors.
      "Das länger wirkende Dexamethason könnte eine effektiveren Unterdrückung von ACTH hervorzurufen , und als Ergebnis eine höhere Antitumor –Aktivität zeigen. Von Dexamethason wird berichtet, dass es eine anti-angiogene Wirkung in vivo hat und auch die Expression des Androgen-Rezeptors verringert."

      Langfristige Cortisonbehandlung kann durchaus seine Tücken haben, besonders wenn man die sogenannte Cushing-Schwelle überschreitet, welche beim Dexamethasone allerdings bei 1.5mg/Tag liegt, also etwas höher als die in der Studie verabreichten 1mg/Tag. Trotzdem ist mir etwas unwohl bei der Vorstellung eine Immuntherapie mit einem Glucocorticoid zu verbinden. Andererseits wird beschrieben, dass alle Männer im Dexa-Only Arm, die einen Progress hatten in den Impf-Arm gewechselt sind – ohne nachhaltige Wirkung! Kommt es doch auf die frühe Kombination von Immuntherapie und Dexamethasone an, oder verschafft das Dexamethasone nur den notwendigen zeitlichen Spielraum, damit die Immuntherapie zur vollen Wirkung kommen kann? Was bedeuten würde, es gäbe bei entstehender Kastrationsresistenz ein relativ kleines zeitliches Therapiefenster für Immuntherapien!?

      Was bringt es uns für die Praxis?
      Nun, man könnte es als eigene Therapie ohne große Forschung übernehmen. Die Testverfahren und Impfstoffe sind verfügbar. Erstattungstechnisch sieht es aber mau aus, denn vor einer allgemeinen Zulassung müsste in einer Phase-III Studie die Wirksamkeit erneut belegt werden. Ein komplizierter und teurer Prozess, der wahrscheinlich nicht beschritten wird. Es wäre also eine individuelle Off-Label Therapie. Ob es derartige Angebote an irgendwelchen Spezialkliniken schon gibt, entzieht sich meiner Kenntnis.
      Who'll survive and who will die?
      Up to Kriegsglück to decide

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        #4
        Hallo lieber Andi,
        Was bringt es uns für die Praxis?
        Nun, man könnte es als eigene Therapie ohne große Forschung übernehmen. Die Testverfahren und Impfstoffe sind verfügbar. Erstattungstechnisch sieht es aber mau aus, denn vor einer allgemeinen Zulassung müsste in einer Phase-III Studie die Wirksamkeit erneut belegt werden. Ein komplizierter und teurer Prozess, der wahrscheinlich nicht beschritten wird. Es wäre also eine individuelle Off-Label Therapie. Ob es derartige Angebote an irgendwelchen Spezialkliniken schon gibt, entzieht sich meiner Kenntnis
        Ich muss mich gerade mit dem Thema GIST beschäftigen und bin dir sehr dankbar.

        Winfried

        Kommentar


          #5
          Lieber Lowroad
          Wau, das waere als Einsteller wohl mein Job gewesen. Danke, spart mir doch einige Stunden, Tage, Wochen

          Ueber "In the dexamethasone arm, all patients received peptide vaccinations after disease progression" (Im DexamethasonArm erhielten alle Patienten nach Fortschreiten der Erkrankung die Pepidimpfung) und "Despite the fact that the patients in the dexamethasone arm were allowed to cross over the treatment, considerable longer survival was observed in the vaccination arm" (Obwohl alle Patienten des Dexamethason Arms die Behandlung wechseln konnten, wurde deutlich laengeres Gesamtueberleben im ImpfArm beobachtet) habe ich mich auch gewundert, toent es doch so, als waere diese "Immuntherapie" extrem zeitsensitiv. Das aber schon mit dem ersten Fortschreiten der Krankheit die Impfung keine ?!? (toent so!) "Wirkung" mehr haben soll, ist auch verwirrlich. Dann haetten ja zufaellig all die Teilnehmer der Studie, die von der Impfung profitierten, im genau gleichen Krankheitsstadium stecken muessen, ohne vorhergehende Progression der Krankheit, Und das kann ich mir nicht gut vorstellen.

          Anyway, schade dass ich eure Aufmerksamkeit nur auf einen alten Hut (bereits 2014 vorgestellt) lenken konnte (note to self: Studien blicken in der Zeit immer zurueck). Noch schader ist, dass anscheinend kein (finanzkraeftiger) Hersteller Interesse an einer Zulassung (und damit einer Phase III Studie) hat. Die Ergebnisse die ich gesehen habe, hielt ich fuer ausreichend wertvoll. Aber ich bin ja auch nur eine Hoffende und sicher nicht Aktionaer.

          @Lowroad Die Gabe von Dexamethason mit dem Impfstoff ist vielleicht durch die "Ethikkommission" zu erklaeren, wenn Dexamethason State of the Art war. Ich kann mir gut vorstellen, dass es bedeutend leichter ist, eine Studie genehmigt zu bekommen, in der alle Patienten die "optimale" Therapie erhalten.

          Aber dann kommt ja noch der Killersatz: "However, it would seem unlikely that this treatment protocol delayed receiving effective subsequent therapy with other agents and had an impact on survival". (Wie dem auch sei, es scheint extrem unwahrscheinlich, dass dieses Behandlungskonzept den Erhalt von effektiven weiterfuehrenden Therapie mit anderen Produkten verzoegerte und einen Einfluss auf das Ueberleben hatte).
          Da bin ich sprachlos.


          Eva
          Schwierigkeit finden und damit besser werden.

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            #6
            Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen
            Liebe Weggefährten,
            wie beauftragt habe ich mir das mal angeschaut.
            Danke, lieber Andi.

            Es klang ganz toll, aber wenn man es ins Umfeld einordnet damals
            ohne diese neuen bewilligten Medikamente, die wir heute bekommen,
            ist es wohl nicht mehr attraktiv für BigPharma.
            Wir sehen aber, dass Immuntherapien möglich sind und irgendwann auch
            besser werde, als unsere heutige Zweitlinien-Hormontherapien.
            Diesmal noch nicht ...

            Mir fehlt das Wissen, einen solchen Artikel einzuordnen
            (und derzeit auch die Konzentration. Liegt das womöglich an meiner
            praktischen Studienteilnahme mit VT464? Ich werde demnächst berichten)

            Dieser Tage bleib ich zwangsweise beim Smalltalk.

            Carpe diem!
            Konrad
            Meine Beiträge schreibe ich als CRPCa-betroffener Laie.

            [1] Mein PSA-Verlauf graphisch auf myprostate.eu
            [2] Meine PK-Historie auf Myprostate.eu
            [3] PSA-Verlaufsanalyse 2003-2013 nach Glättli (Was ist PSA-Alert?)
            [4] PSMA-PET/CT vom 04.07.2012: Paraaortale Lymphmetastase
            [5] PSMA-PET von 08.2016 vor PSMA-RLT, danach 03.2017, sowie 05.2017

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              #7
              Guten Morgen llieber Winfried,

              GIST - bis eben für mich böhmische Dörfer, aber - hier -

              Ist es das, womit Du Dich aktuell beschäftigst?

              "Es gibt Leute, die halten Unternehmer wie einen räudigen Wolf, den man totschlagen müsse; andere meinen, der Unternehmer sei eine Kuh, die man ununterbrochen melken kann. Nur ganz wenige sehen in ihm das Pferd, das den Karren zieht"
              (Winston Churchill)

              Herzliche Grüße

              Harald

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                #8
                Lieber Harald,

                ja - GIST wird meine Zukunft bestimmen
                Gastrointestinale Stromatumoren (GIST): Bindegewebstumoren im Verdauungstrakt
                Ich will diesen Thread jedoch nicht weiter stören. Nur soviel, durch eine Vorsorge-Untersuchung wurde ein Frühstadium des Tumors entdeckt und erfolgreich operiert.

                Euch allen, die sich uneigennützig mit ihren - durch die Persönlichkeit gewichteten - Beiträgen hier im Krebsforum beteiligen, bin ich dankbar. Mein Sensoren wurden aktiviert und trainiert.



                Winfried

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                  #9
                  Lieber Winfried,
                  ich wünsche dir von ganzem Herzen, dass du mit der Operation das Thema wieder etwas entspannter betrachten kannst, und der Blick auf die Endlichkeit des Lebens, der vielen von uns hier immer präsent ist, dir erspart bleibt!


                  Liebe Eva,
                  ich deute den Satz: "However, it would seem unlikely that this treatment protocol delayed receiving effective subsequent therapy with other agents and had an impact on survival. In this study, the treatment rates of abiraterone and enzalutamide were low. Thus this study was done mostly before these agents were approved in Japan." dahingehend, dass eine derartige Immuntherapie andere Folgetherapien nicht kompromittiert, was eher positive gemeint wäre – kein Killersatz!?

                  Big-Pharma wird hier nicht einsteigen, da es seine Investitionen nicht wieder erlösen könnte, da grundsätzlich nicht patentierte, oder patentfähige Substanzen eingesetzt wurden.

                  Bezüglich Dexamethasone sei mir noch ein Hinweis auf einen alten Thread gestattet.
                  Who'll survive and who will die?
                  Up to Kriegsglück to decide

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                    #10
                    Wenn ich mich recht erinnere wurde diese Studie vor Jahren auch in Freiburg durchgeführt. Einschlusskriterium war HLA 2 positiv, welches als Transportgen fungiert.
                    Ich lies mich gleich über meinen Hausarzt im Labor testen und war leider HLA 2 negativ.

                    Schade, schade....

                    vielleicht kommt ja Provenge wieder irgendwann in greifbare Nähe.

                    ( z.B. Wenn Andi endlich zum Vorsitzenden des BPS gewählt wird.)

                    klausi

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                      #11
                      @lowroad
                      Ja, ich sehe was Du meinst und was der Studienauthor vermutlich sagen wollte...

                      Mich hat es etwas verwirrt, da es im Originaltext heisst:

                      "Although all the patients with PSA progression in the dexamethasone arm received vaccination therapy with the same protocol after disease progression, clinical benefits were not often seen as described in the results. However, it would seem unlikely that this treatment protocol delayed receiving effective subsequent therapy with other agents and had an impact on survival." - Wenn ich trotz Wechseln der Studienarme bei Krankheitsfortschritt eine dreimal laengere progressionsfreie Zeit im Impfarm feststelle, gekoppelt mit einem doppelt so langem Ueberleben, dann hat das Studienprotokoll durchaus einen Einfluss auf das Ueberleben. Aber das ist Haarspalterei und bringt nix. Deine Interpretation ist sicher die Richtige

                      Wenn ich Entrepreneur waere, waere es wohl Zeit die Herstellungsverfahren zu optimieren und ggf. patentieren zu lassen. (Aber das ist ja wirklich zynisch, wenn ein vielleicht signifikant wirksame Therapie nicht erforscht wird, da es finanziell fragwuerdig ist. Welcome to the desert of the real)

                      Interessant ist, was @meni.li so schoen einwirft. Es handelt sich um eine Studie mit einem sehr spezifischen Einschlusskriterium (HLA 2 positiv). Damit wird es fraglich, in wie weit man die Daten auf einen allgemeinen Patientensatz extrapolieren kann und welche Aussagekraft die Daten noch haben. (Bah und damit zerschiesse ich mir meinen schoenen Leuchtturm der Hoffnung...)

                      Eva



                      Schwierigkeit finden und damit besser werden.

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                        #12
                        R 0 "aeusserst knapp"

                        Liebe Eva,

                        ich zitiere aus dem Profil des den du beschreibenden Einen

                        pT3a, pN0(0/20), V0, L0, Pn1, R0. (Anmerkung: in dem Pathologie Report hiess es "aeusserst knapp R0").
                        und frage ins Forum, welche Bedeutung hat das "aeusserst knapp"?

                        Wurde das im weiteren Verlauf noch mal angesprochen?

                        Winfried

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                          #13
                          @Winfried W.Rellok

                          Ich habe keine Daten, kann nur spekulieren. Sorry. Kein hinreichend wertvoller Input von mir.

                          (Ich meine aber ich hätte (ein älteres) paper von Epstein gelesen, in dem gesagt wird, dass die Distanz zwischen Schnittrand und Krebs nicht von Bedeutung ist.)
                          Schwierigkeit finden und damit besser werden.

                          Kommentar


                            #14
                            Hallo,

                            habe eben dies noch im Radio gehört.

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                              #15
                              Zitat von Rewolf Beitrag anzeigen
                              habe eben dies noch im Radio gehört.
                              https://www.aktuelles.uni-konstanz.d...ionen/2016/24/
                              Ich hab das notiert. Konstanz ist nicht weit, und eine Phase-I-Studie
                              könnte mir ein einem oder zwei Jahren schon zupass kommen.

                              Carpe diem!
                              Konrad
                              Meine Beiträge schreibe ich als CRPCa-betroffener Laie.

                              [1] Mein PSA-Verlauf graphisch auf myprostate.eu
                              [2] Meine PK-Historie auf Myprostate.eu
                              [3] PSA-Verlaufsanalyse 2003-2013 nach Glättli (Was ist PSA-Alert?)
                              [4] PSMA-PET/CT vom 04.07.2012: Paraaortale Lymphmetastase
                              [5] PSMA-PET von 08.2016 vor PSMA-RLT, danach 03.2017, sowie 05.2017

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