IAD vs. CAD in men with hormone-sensitive, metastatic prostate cancer[1]
Intermittierende vs. kontinuierliche Hormonentzugstherapie bei hormon-sensitivem, metastasiertem Prostatakrebs
Die von Maha Hussein auf dem ASCO Meeting vorgetragenen Studie (S9346/INT-0162 trial) hat bei der Öffentlichkeit viel Aufsehen gesorgt, werden doch ein paar ganz erstaunliche Sachverhalte mit entspr. Evidenz aufgezeigt. Hormonsensive metastasierte PCA Patienten mit akzeptablem Gesundheitsstatus und einem PSA Wert >5ng/ml wurden für 7 Monate mit einer ADT2 (Goserelin + Bicalutamide) behandelt. Patienten, die nach 6 und 7 Monaten einen PSA Wert von <=4ng/ml wurden randomisiert in einen kontinuierlichen ADT Arm, bzw. einen intermittierenden ADT Arm. Das mittlere Gesamtüberleben lag bei:
5.8 years from randomization for the 759 patients randomized to CADT (dauerhafte ADT)
5.1 years from randomization for the 770 patients randomized to IADT (intermittierende ADT)
Ein erkennbarer Einfluss auf das Überleben hatte die Ausbreitung der Erkrankung.
For the men with extensive disease, suggesting that IAD is not inferior to CAD
For the men with minimal disease, indicating that IAD is actually inferior to CAD
Besonders dieses letzte Statement verblüfft etwas, da zumindest ich bisher angenommen hatte, dass gerade bei fortgeschrittener Erkrankung einen dauerhafte ADT evt. Vorteile, wohingegen bei geringem Erkrankungsstatus eine IADT gleichwertig sei. Aber so sind die Fakten!
Ist diese knapp 20 Jahre alte Studie noch zeitgemäß? Wo liegen meine Bedenken:
1. die Hormonblockade wurde nur 7 Monate durchgeführt, obwohl wir wissen, dass erst ab ca. 12 Monaten ein wirklicher Zelltod einsetzt: "...CONCLUSIONS: Continuous ADT for =10 months after PSA reached < 0.2 ng/ml induced serious prostate cancer cell damage in most patients (> 80%) and may be sufficient to treat localized prostate cancer." [3]
2. Testosteronunterdrückung, bzw. DHT wurde nicht gemessen, um ggf. Versagen der Testosteronunterdrückung auszuschliessen, obwohl wir wissen, dass gerade ein niedriger
Testosteronspiegel prognostisch wichtig ist: "In the current report the lowest testosterone castration level with clinical relevance in medically castrated patients..."[4]
3. In einem 2006 veröffentlichtem Paper kommt Maha Hussain zu der Erkenntnis, dass ein PSA NADIR von zumindest 4ng/ml prognostisch bedeutsam, aber ein PSA-NADIR von <=0,2ng/ml "had less than one fifth the ROD [risk of death] as patients with a PSA of more than 4 ng/mL..."[5] Die Frage die sich daraus stellt ist, ob Pts., die diesen PSA-NADIR nicht erreichen, nicht evt. von einer aggressiveren Therapie profitieren könnten? Die kombinierte Hormontherapie wurde mit Goserelin (Zoladex®) und Bicalutamide (Casodex®) durchgeführt was eigentlich erfreulich ist, jedoch wurde zu jener Zeit eine Bicalutamide Dosis von 50mg als ausreichend angesehen, heute geht man evt. auch darüber hinaus wenn der PSA NDIR sich nicht entspr. einstellt.
4. Nur 50.5% aller Patienten erreichte einen PSA NADIR von <=4ng/ml nach 6 und 7 Monaten, was extrem gering erscheint und den zumeist wohl weit fortgeschrittenen Zustand dieser Pts. charakterisiert.
5. Es ist nicht definiert, bei welchem PSA Wert in der Off Phase ein ADT Wiedereinstieg durchgeführt wurde. In einer indirekten Veröffentlichung wird von 20ng/ml berichtet.[10] Früher Wiedereinstieg könnte Vorteile haben.
6. Hering berichtete, dass selbst bei metastasierten Pts. Gleichwertigkeit zwischen IADT und CADT besteht: "Conclusion: In the period studied, IHT was as effective as continuous hormonal treatment but afforded a better quality of life..."[8]
7. Miller & Steiner berichteten 2007 über eine "Randomised prospective study" IADT vs CADT mit Wiedereinstieg bei PSA >=10ng/ml. Es gibt wieder einen geringen Gesamtüberlebensvorteil für die CADT: 53,8 Monate vs. 51,4Monate. Der Unterschied ist aber deutlich kleiner als bei Husseins 9346 Studie! Ob das an der früheren Wiederaufnahme der ADT liegt (10ng/ml vs. 20ng/ml)?
8. Langenhuijsen hat für eine Niederländische Phase-III Studie folgendes geschrieben: "Conclusions: This study shows a longer time to clinical progression or PSA escape in the CAS arm compared to IAS. No difference in QOL was observed. The overall survival was similar for both groups."[7]
9. Eine, aus heutiger Sicht realitätsnähere Studie wurde 2011 von Cuthbert & Warde[6] vorgestellt. Hier wurde mit einer IADT bzw. CADT nach Versagen aggressiver Primär-Therapien mit kurativer Intention begonnen. Das mittlere Gesamtüberleben war mit 8.8 bzw 9.1 Jahre (IADT vs. CADT) in etwas gleich.
Fazit:
Bei metastasiertem nicht mehr kurativ anzugehendem PCA, wird bei Anwendung einer Hormontherapie (ADT2) die dauerhafte Verabreichung wahrscheinlich leichte Überlebensvorteile bieten. Wird mit ADT nach Versagen kurativer Therapien begonnen, kann eine IADT gleichwertig sein. Dabei könnte es von Vorteil sein, den Therapieverlauf an biologischen Endpunkten auszurichten und die ON-OFF Phasen entsprechend einzustellen.
Weiterhin ist nicht abschliessend geklärt, ob modernere Medikamente wie Abiraterone, Enzalutamid oder div. Formen der Immuntherapie im androgen-sensitivem Setting vorteilhaft wären, speziell bei Immunthearpien erscheint dies gut vorstellbar.
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[1]: IAD vs. CAD in men with hormone-sensitive, metastatic prostate cancer
[3]: Fujimoto, Duration of androgen deprivation therapy with maximum androgen blockade for localized prostate cancer.
[4]: Morote, Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy
[5]: Maha Hussain, Absolute Prostate-Specific Antigen Value After Androgen Deprivation Is a Strong Independent Predictor of Survival in New Metastatic Prostate Cancer
[6]: Cuthbert&Warde: A phase III randomized trial of intermittent versus continuous androgen suppression for patients with PSA progression after radical therapy
[7]: Langenhuijsen, INTERMITTENT ANDROGEN SUPPRESSION IN PATIENTS WITH ADVANCED PROSTATE CANCER: AN UPDATE OF THE TULP SURVIVAL DATA
[8]: HERING, METASTATIC ADENOCARCINOMA OF THE PROSTATE: COMPARISON BETWEEN CONTINUOUS AND INTERMITTENT HORMONAL TREATMENT
[9]: Miller & Steiner: Randomised prospective study of intermittent versus continuous androgen suppression in advanced prostate cancer. J Clin Oncol. 2007
[10]: Ulf Tunn, Can Intermittent Hormone Therapy Fulfil its Promise?
Intermittierende vs. kontinuierliche Hormonentzugstherapie bei hormon-sensitivem, metastasiertem Prostatakrebs
Die von Maha Hussein auf dem ASCO Meeting vorgetragenen Studie (S9346/INT-0162 trial) hat bei der Öffentlichkeit viel Aufsehen gesorgt, werden doch ein paar ganz erstaunliche Sachverhalte mit entspr. Evidenz aufgezeigt. Hormonsensive metastasierte PCA Patienten mit akzeptablem Gesundheitsstatus und einem PSA Wert >5ng/ml wurden für 7 Monate mit einer ADT2 (Goserelin + Bicalutamide) behandelt. Patienten, die nach 6 und 7 Monaten einen PSA Wert von <=4ng/ml wurden randomisiert in einen kontinuierlichen ADT Arm, bzw. einen intermittierenden ADT Arm. Das mittlere Gesamtüberleben lag bei:
5.8 years from randomization for the 759 patients randomized to CADT (dauerhafte ADT)
5.1 years from randomization for the 770 patients randomized to IADT (intermittierende ADT)
Ein erkennbarer Einfluss auf das Überleben hatte die Ausbreitung der Erkrankung.
For the men with extensive disease, suggesting that IAD is not inferior to CAD
For the men with minimal disease, indicating that IAD is actually inferior to CAD
Besonders dieses letzte Statement verblüfft etwas, da zumindest ich bisher angenommen hatte, dass gerade bei fortgeschrittener Erkrankung einen dauerhafte ADT evt. Vorteile, wohingegen bei geringem Erkrankungsstatus eine IADT gleichwertig sei. Aber so sind die Fakten!
Ist diese knapp 20 Jahre alte Studie noch zeitgemäß? Wo liegen meine Bedenken:
1. die Hormonblockade wurde nur 7 Monate durchgeführt, obwohl wir wissen, dass erst ab ca. 12 Monaten ein wirklicher Zelltod einsetzt: "...CONCLUSIONS: Continuous ADT for =10 months after PSA reached < 0.2 ng/ml induced serious prostate cancer cell damage in most patients (> 80%) and may be sufficient to treat localized prostate cancer." [3]
2. Testosteronunterdrückung, bzw. DHT wurde nicht gemessen, um ggf. Versagen der Testosteronunterdrückung auszuschliessen, obwohl wir wissen, dass gerade ein niedriger
Testosteronspiegel prognostisch wichtig ist: "In the current report the lowest testosterone castration level with clinical relevance in medically castrated patients..."[4]
3. In einem 2006 veröffentlichtem Paper kommt Maha Hussain zu der Erkenntnis, dass ein PSA NADIR von zumindest 4ng/ml prognostisch bedeutsam, aber ein PSA-NADIR von <=0,2ng/ml "had less than one fifth the ROD [risk of death] as patients with a PSA of more than 4 ng/mL..."[5] Die Frage die sich daraus stellt ist, ob Pts., die diesen PSA-NADIR nicht erreichen, nicht evt. von einer aggressiveren Therapie profitieren könnten? Die kombinierte Hormontherapie wurde mit Goserelin (Zoladex®) und Bicalutamide (Casodex®) durchgeführt was eigentlich erfreulich ist, jedoch wurde zu jener Zeit eine Bicalutamide Dosis von 50mg als ausreichend angesehen, heute geht man evt. auch darüber hinaus wenn der PSA NDIR sich nicht entspr. einstellt.
4. Nur 50.5% aller Patienten erreichte einen PSA NADIR von <=4ng/ml nach 6 und 7 Monaten, was extrem gering erscheint und den zumeist wohl weit fortgeschrittenen Zustand dieser Pts. charakterisiert.
5. Es ist nicht definiert, bei welchem PSA Wert in der Off Phase ein ADT Wiedereinstieg durchgeführt wurde. In einer indirekten Veröffentlichung wird von 20ng/ml berichtet.[10] Früher Wiedereinstieg könnte Vorteile haben.
6. Hering berichtete, dass selbst bei metastasierten Pts. Gleichwertigkeit zwischen IADT und CADT besteht: "Conclusion: In the period studied, IHT was as effective as continuous hormonal treatment but afforded a better quality of life..."[8]
7. Miller & Steiner berichteten 2007 über eine "Randomised prospective study" IADT vs CADT mit Wiedereinstieg bei PSA >=10ng/ml. Es gibt wieder einen geringen Gesamtüberlebensvorteil für die CADT: 53,8 Monate vs. 51,4Monate. Der Unterschied ist aber deutlich kleiner als bei Husseins 9346 Studie! Ob das an der früheren Wiederaufnahme der ADT liegt (10ng/ml vs. 20ng/ml)?
8. Langenhuijsen hat für eine Niederländische Phase-III Studie folgendes geschrieben: "Conclusions: This study shows a longer time to clinical progression or PSA escape in the CAS arm compared to IAS. No difference in QOL was observed. The overall survival was similar for both groups."[7]
9. Eine, aus heutiger Sicht realitätsnähere Studie wurde 2011 von Cuthbert & Warde[6] vorgestellt. Hier wurde mit einer IADT bzw. CADT nach Versagen aggressiver Primär-Therapien mit kurativer Intention begonnen. Das mittlere Gesamtüberleben war mit 8.8 bzw 9.1 Jahre (IADT vs. CADT) in etwas gleich.
Fazit:
Bei metastasiertem nicht mehr kurativ anzugehendem PCA, wird bei Anwendung einer Hormontherapie (ADT2) die dauerhafte Verabreichung wahrscheinlich leichte Überlebensvorteile bieten. Wird mit ADT nach Versagen kurativer Therapien begonnen, kann eine IADT gleichwertig sein. Dabei könnte es von Vorteil sein, den Therapieverlauf an biologischen Endpunkten auszurichten und die ON-OFF Phasen entsprechend einzustellen.
Weiterhin ist nicht abschliessend geklärt, ob modernere Medikamente wie Abiraterone, Enzalutamid oder div. Formen der Immuntherapie im androgen-sensitivem Setting vorteilhaft wären, speziell bei Immunthearpien erscheint dies gut vorstellbar.
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[1]: IAD vs. CAD in men with hormone-sensitive, metastatic prostate cancer
[3]: Fujimoto, Duration of androgen deprivation therapy with maximum androgen blockade for localized prostate cancer.
[4]: Morote, Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy
[5]: Maha Hussain, Absolute Prostate-Specific Antigen Value After Androgen Deprivation Is a Strong Independent Predictor of Survival in New Metastatic Prostate Cancer
[6]: Cuthbert&Warde: A phase III randomized trial of intermittent versus continuous androgen suppression for patients with PSA progression after radical therapy
[7]: Langenhuijsen, INTERMITTENT ANDROGEN SUPPRESSION IN PATIENTS WITH ADVANCED PROSTATE CANCER: AN UPDATE OF THE TULP SURVIVAL DATA
[8]: HERING, METASTATIC ADENOCARCINOMA OF THE PROSTATE: COMPARISON BETWEEN CONTINUOUS AND INTERMITTENT HORMONAL TREATMENT
[9]: Miller & Steiner: Randomised prospective study of intermittent versus continuous androgen suppression in advanced prostate cancer. J Clin Oncol. 2007
[10]: Ulf Tunn, Can Intermittent Hormone Therapy Fulfil its Promise?
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