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Thema: Kontroversen in der Uro-Onkologie 2018 - Programm online

  1. #11
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    Hallo Harald,

    das Symphosium ist heute um 14.00 Uhr zu Ende gegangen. Da könnte ich gerne berichten was es gestern Abend zu Essen gab.

    Es gab diesmal viele Informationen zu Nieren- und Blasenkrebs und etwas weniger zu Prostatakrebs. Aber diese Vorträge waren schon sehr interessant.

    Die Vorträge wurden diesmal auf eine riesige Leinwand projiziert. Teilweise mit einem Video des Referenten. Ich könnte mir vorstellen, dass dies aufgezeichnet wurde und demnächst Webcasts der Vorträge verfügbar sind.

    Gruß

    Georg

  2. #12
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    Prof. Kurt Miller von der Charite in Berlin hatte übernommen, über Immuntherapien beim Prostatakarzinom zu referieren. Er ist offenbar für die Firma Roche beratend tätig und dort speziell bei der Entwicklung von Atezolizumab/Tecentriq, einem LD-L1 Inhibitor.

    Eingangs sprach er die Immuntherapie mit Provenge/Sipuleucel-t an. Diese Therapie wurde im Jahre 2010 zur Behandlung von Prostatakrebs zugelassen. Sie ist sehr teuer und jetzt nur noch in den USA verfügbar. Dort wird sie aber relativ selten eingesetzt. Die Zulassungsstudie konnte nur 4,1 Monate Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigen. In Europa wurde die Zulassung von Provenge vom Anbieter zurückgezogen.

    Ein CTLA-4 Inhibitor, der in den USA für Prostatakrebs zugelassen werden sollte, war Ipilimumab/Yervoy. Man konnte in der Zulassungsstudie eine leichte Wirkung dieses Medikaments erkennen, diese war aber nicht ausreichend signifikant um eine Zulassung zu erreichen. Es fehlte aber nicht viel, um diese Signifikanz zu zeigen.

    Anmerkung:
    Derzeit sind in Deutschland vor allem folgende immunonkologische Medikamente zugelassen, in Klammern sind die Anwendungsgebiete angegeben:

    Ipilimumab/Yervoy (Melanom/schwarzer Hautkrebs)
    Nivolumab/Opdivo (Melanom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Nierenzellkarzinom, Hodgkin-Lymphom, Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs, Urothelkarzinom)
    Pembrolizumab/Keytruda (Melanom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Hodgkin-Lymphom, Urothelkarzinom)
    Atezolizumab/Tecentriq (Urothelkarzinom/Blasenkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs)
    Avelumab/Bavencio (Merkelzellkarzinom)

    Diese Medikamente werden laufend für weitere Anwendungsgebiete zugelassen und es kommen neue Medikamente hinzu. Meist ist die Anwendung auf spezielle Krankheitsstadien beschränkt.
    Die Medikamente können erhebliche Nebenwirkungen haben und besitzen nur eine zeitlich begrenzte Wirkung gegen den Tumor.


    Prof. Miller zeigte dann folgende Graphik, die die Anzahl der Mutationen angibt, die bei den verschiedenen Tumorarten auftritt. Je mehr Mutationen, desto besser die Reaktion auf Immuntherapie. Wie man sieht, zeigt der Prostatakrebs nur eine vergleichsweise geringe Anzahl an Mutationen und spricht aus diesem Grund nur schlecht auf Immuntherapien an. (DOI: 10.1126/science.aab4082)



    Ähnlich wie bei anderen Tumorerkrankungen muss man davon ausgehen, dass nur ein Teil der Patienten von einer Immuntherapie profitieren wird. Wie kann man diese Subgruppen nun ermitteln? Man muss dazu genetische Marker finden, an Hand deren man dies Subgruppen selektieren kann oder man muss versuchen in Kombination mit anderen Medikamenten den Tumor in die Richtung zu bringen, dass er auf eine Immuntherapie anspricht.

    Prof. Miller stellte dazu beispielhaft die Entwicklung von Pembrolizumab/Keytruda dar. Dabei hatte man festgestellt, dass es für die Wirkung des Medikaments nicht darauf ankommt, in welchem Organ sich der Tumor gebildet hat, sondern welche speziellen Biomarker der Patient hatte. Bei Pembrolizumab war dies eine ausgeprägte Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder ein Mangel an DNA-Mismatch-Reparaturproteinen (dMMR). Die amerikanische FDA lässt solche Medikamente zu unter der Bedingung, dass der Patient diese speziellen Biomarker aufweist. In Europa ist dies derzeit nicht der Fall, hier wird weiter organbezogen zugelassen.

    Die folgende Graphik zeigt, wie das Tumorvolumen auf eine Immuntherapie mit Pembrolizumab/Keytruda reagiert. Das Volumen wurde dabei bildgebend ermittelt. Bei Tumoren, die einen Mangel an DNA-Mismatch-Reparaturproteinen (in der Graphik: mismatch repair-deficient) haben, reduzierte sich das Tumorvolumen (rechts). Bei den Tumoren, die diesen Mangel nicht haben, wuchs das Tumorvolumen trotz der Immuntherapie weiter. (DOI: 10.1056/NEJMoa1500596)



    Anmerkung:
    PD-L1 (Programmed Death Ligand 1) ist ein Schutzmechanismus der Tumorzelle, um der körpereigenen Abwehr durch T-Zellen zu entkommen. Dieser Ligand bindet an den entsprechenden PD-1 Rezeptor auf der Oberfläche von T-Zellen, inaktiviert diese dadurch und verhindert so das die Tumorzellen von den T-Zellen zerstört werden.




    PD-1 Hemmer wie Nivolumab und Pembrolizumab, blockieren dagegen den PD-1-Rezeptor auf der Oberfläche der T-Zellen und verhindern so, dass der PD-L1 Ligand an den PD-1 Rezeptor der T-Zelle binden kann und so die Tumorzelle inaktiviert.
    Die PD-L1 Hemmer wie Atezolizumab/Tecentriq oder Avelumab blockieren dagegen den von der Tumorzelle produzierten PD-L1 Ligand.


    Eine Monotherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor bzw. LD-1 oder LD-L1 Inhibitor zeigt meist wenig Wirksamkeit. Prof. Miller zeigte dazu entsprechende Studien von Pembrolizumab, Nivolumab und Avelumab. Bei Pembrolizumab konnte bei einigen wenigen Patienten ein gutes Ansprechen beobachtet werden, bei Nivolumab gar kein Ansprechen und bei Avelumab wurden noch keine Ergebnisse veröffentlicht, aber es kommt hier offenbar auch bei einigen Patienten zu einer weiteren Progression. Er sah daher die Zukunft in Kombinationstherapien.

    Man hat eine solche Kombinationstherapie in einer Studie mit 28 Patienten durchgeführt, die Xtandi/Enzalutamid weiter erhielten, obwohl sie resistent dagegen geworden waren. Von diesen Patienten sprachen jedoch 19% sehr gut auf Pembrolizumab an. Teilweise ging der PSA Wert von 2502 auf 0,01 ng/ml zurück! Prof. Miller stellte dann sehr kurz mögliche Erklärungen dafür vor, aber dies seien nur erste Hypothesen.

    Dann ging er auf Atezolizumab ein, also die von der Firma Roche unter dem Namen Tecentriq vertriebene Substanz. Die Firma Roche hat sich entschlossen nach einer Phase Ia Studie sofort eine Phase III Studie namens IMbassador 250 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03016312) aufzusetzen, in der die Wirkung dieses Medikaments bei Prostatakrebs geprüft werden soll. Es soll dabei die Kombination von Atezolizumab und Xtandi/Enzalutamid mit einer alleinigen Xtandi/Enzalutamid Therapie verglichen werden. Es gibt aber noch weitere Phase I und II Studien in denen Atezolizumab in anderen Kombinationen, aber auch als Monotherapie getestet wird. Dies sind überwiegend sogenannte Basket-Studien (Diese Studien erforschen den Einfluss eines Arzneistoffs auf eine Mutation, die bei verschiedenen Krebsformen auftritt.)

    Anmerkung:
    Als Alternative zur Bestimmung der Expression von PD-1 und PD-L1 wird zunehmend die Tumormutationslast (tumor mutational burden) als besser geeigneter Biomarker für die Sensitivität von Tumoren gegen Immuncheckpoint-Inhibitoren bewertet. Man will damit beurteilen, wie stark die Wirkung (Response-Rate) eines immunonkologischen Medikaments auf eine Tumorart ist. Die Tumormutationslast ist die Menge an Mutationen im Erbgut, die ein Tumor im Laufe seiner Entwicklung anhäuft.

    Prof. Miller stellte folgende Graphik vor, die die Korrelation der Response-Raten von Immuntherapie mit der Tumormutationslast darstellt. (DOI: 10.1056/NEJMc1713444)



    Es zeigt sich, dass bei Prostatakrebs offenbar leider nur eine niedrige Wirkung von Immuntherapie zu erwarten ist.

    Prof. Miller wartet nun auf die Ergebnisse der erwähnten IMbassador 250 Studie, hätte aber gerne gesehen, wenn hierbei molekulare Untersuchungen der Patienten vorgesehen worden wären um dann Subgruppen ermitteln zu können, bei denen die Therapie besonders gut anspricht.

    Georg

  3. #13
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    Da Franz einen Thread zu Cabazitaxel begonnen hat, möchte ich zu Cabazitaxel aus Magdeburg berichten.

    Im Januar 2018 gab es in Magdeburg einen Vortragsblock: "Das metastasierte Prostatakarzinom, Drittlinientherapie: Cabazitaxel vs. PSMA-Lutetium"



    In diesem Vortragsblock wurde diskutiert, welche Therapie nach einer Docetaxel-Therapie als Drittlinientherapie eingesetzt werden sollte.

    Man kann dann einmal Cabazitaxel für eine weitere Chemotherapie anwenden. Prof. Pfister aus Köln hatte übernommen, für seinen Chef Prof. Heidenreich den Vortrag über Cabazitaxel zu halten.



    Er gliederte seinen Vortrag in drei Ziele, die mit einer palliativen Drittlinientherapie erreicht werden sollen:
    a) Verlängerung des Überlebens
    b) Symptomverbesserung
    c) Verbesserung der Lebensqualität

    Er wollte im Rahmen seines Vortrags dann aufzeigen, dass diese Ziele mit einer Cabazitaxel-Therapie erreicht werden können.

    Anfangs zeigte er diese Graphik aus der Zulassungsstudie von Cabazitaxel (Tropic-Studie, DOI 10.1016/S0140-6736(10)61389-X), die zeigt, dass Cabazitaxel ein deutlich verlängertes Überleben erreicht als im Vergleich Mitoxantrone. Heute wäre der Vergleich mit Docetaxel wichtiger.



    Dann stellte er drei Härtefall-Studien vor und erläuterte, dass die in diesen Studien festgestellten Nebenwirkungen geringer waren, als in der Zulassungsstudie. Er bezog sich dabei vor allem auf die Nebenwirkungen Blutarmut/Anämie und Neutroprenie.

  4. #14
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    Dann zeigte er die Graphik aus der Metaanlyse von Maines (DOI 10.1016/j.critrevonc.2015.07.013 ) Danach hatten die Patienten, die ein Behandlung mit Cabazitaxel bekamen eine längeres Überleben als die Patienten, die nur mit Hormontherapie behandelt wurden.



    Damit konnte er also zeigen, dass Cabazitaxel des Überleben verlängern kann.

    Mit der folgenden Graphik (aus DOI 10.1093/annonc/mdt194) zeigte er, dass die Schmerzen des Patienten mit Cabazitaxel im Vergleich zu Mitoxantrone verbessert wurden. Allerdings sind dies nur einige Prozent. Beide Medikamente verbessern die Schmerzsituation temporär bis zum Progress des Tumors um etwa 20%.



    Ferner wurde in der britischen Härtefallstudie (DOI 10.1111/bju.13069) die Lebensqualität der Patienten mit Hilfe von Fragebogen erfasst. Vor allem bei Patienten mit starken Schmerzen trat eine Verbesserung durch Cabazitaxel ein.

    Auch in einer weiteren Studie von Hofheinz (DOI 10.1111/bju.13658) konnte festgestellt werden, dass sich die Schmerzsituation und damit die Lebensqualität der Patienten mit Cabazitaxel verbesserte. Also kann Cabazitaxel die Schmerzsituation dieser Patienten verbessern.

    Hinsichtlich des dritten Ziels, der Lebensqualität, ergab sich nur eine sehr leichte Verbesserung.

    Prof. Pfister wies abschließend darauf hin, dass sowohl die europäische wie die deutsche Leitlinie das Cabazitaxel empfehlen. Dagegen sei die Lu177 Therapie nur nach einer erfolgten Chemotherapie einsetzbar (Punkt 6.45). Insofern wären die Therapien nicht direkt vergleichbar.

    Wie Prof. Pfister eingangs sagte, wollte er mit dem Vortrag die Stange für das Cabazitaxel hochhalten.

    In der anschließenden Diskussion wurde erwähnt, dass 70% der Patienten nicht auf Cabazitaxel reagieren.

  5. #15
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    Danach berichtete Prof. Amthauer über die Lu177 Radioligandentherapie. Er stellte eingangs die PSMA Therapie kurz vor. Dies ist aber wohl den meisten Forumsmitgliedern schon bekannt.



    Dann legte er folgende Folie auf, in der die Voraussetzungen, damit eine Lu177 Therapie angewendet werden darf zusammenfasst. Dies ist der DGN (Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin) Empfehlung zur Lu177 Therapie entnommen worden:



    In dem Bild wird myelosuppressive Therapie erwähnt. Damit ist eine Chemotherapie oder Bestrahlung von Knochenmetastasen gemeint.

    Die folgende Folie beschreibt das Therapieschema einer Lu177 Therapie entsprechend der DGN Empfehlung:



    Wie man sieht, werden anfangs üblicherweise zwei Injektionen oder Zyklen angewendet und dann die Wirkung der Therapie kontrolliert. Abhängig von dem Ergebnis wird die Therapie fortgesetzt oder vorläufig beendet.

    Prof. Amthauer ging auch auf die Nebenwirkungen einer Lu177 Therapie ein. Diese sind in dieser Tabelle dargestellt:



    Wie man sieht sind die hauptsächlich auftretenden Nebenwirkungen:
    Leukopenie – Verringerung der weißen Blutkörperchen.
    Anämie – Blutarmut, Mangel an roten Blutkörperchen
    Thrombozytopenie - ein Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten) im Blut
    De-Ritis-Quotient (AST elevation) – ein erhöhter Leberwert

    Die Belastung der Speicheldrüsen ist danach nicht so hoch wie vielfach befürchtet. Anmerkung: siehe dazu auch diese Studie.
    PSMA-Targeted Radionuclide Therapy and Salivary Gland Toxicity

  6. #16
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    Die Wirkung einer Lu177 Therapie ist meist ein sehr deutlicher PSA Abfall und bildgebend kann man eine drastische Reduzierung der Tumorherde erkennen. Insgesamt kann man feststellen, dass zwei Drittel der Patienten auf die Lu177 Therapie ansprechen.

    Prof. Amthauer zeigte dann an Hand dieser Studie mit einer sehr kleinen Patientengruppe an der Charite, dass diese Patienten nach der Lu177 Therapie ein Gesamtüberleben von über 18 Monaten zeigten und eine Zeit bis zum Wiederanstieg des PSA Wertes von fast 8 Monaten.



    Er verglich diese Ergebnisse dann mit der Zulassungsstudie für Cabitaxel (Tropic-Studie). Dort zeigte Cabizataxel nur bei 39 % der Patienten überhaupt ein Ansprechen und dagegen einen Wiederanstieg des PSA Wertes nach 8,8 Monaten.

    Schließlich wies er auf die Ergebnisse einer Metaanalyse hin, die Lu177 mit Cabazitaxel verglichen hatte.
    Anmerkung:
    Dies ist eine Analyse, die die Daten mehrerer veröffentlichter Studien zu einer Studie zusammenfasst. Dies ist in der Regel etwas problematisch, da die zugrundeliegenden Studien in der Regel nicht einfach zu vergleichen sind.



    Wie sich daraus ergibt, konnte diese Metaanalyse bessere Ergebnisse für die Lu177 Therapie zeigen.

    Auf der letzten Folie hatte Prof. Amthauer die wichtigsten Punkte seines Vortrages zusammengefasst:



    Die Lu177 Radioligandentherapie sieht danach sehr vielversprechend aus. Es gibt aber noch keine langfristigen, prospektiven Studien dazu. Aktuell läuft jedoch die VISION Studie. Damit soll in den USA die Zulassung der PSMA Therapie erreicht werden.

  7. #17
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    Anschließend sollte Prof. Keilholz aus Berlin den Schiedsrichtervortrag halten. Er ging die Folien der Referenten nochmal durch und gab dazu seine Bewertungen ab.



    Bei der Cabazitaxel Therapie wies er auf die Grad 1-2 Nebenwirkungen hin, die den Patienten durchaus belasten. So tritt in 64% der Fälle Durchfall auf, und zwar dauerhaft während der Behandlung, in 55% der Fälle Erschöpfung und in 46% der Fälle Übelkeit. Auch die leichte Verbesserung der Lebensqualität könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Patienten, denen die Therapie am meisten zugesetzt hatte, diese abgebrochen hatten und nur noch die verbleibenden Patienten befragt wurden.

    Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Mitoxantrone ist wohl gegeben, aber ob die Reduzierung der Schmerzen in Relation zu den Nebenwirkungen ins Gewicht fällt ist zumindest fraglich. Auch ob die Ergebnisse hinsichtlich der Lebensqualität zutreffen, fand Prof. Keilholz fraglich.

    Bei der Lu177 Therapie sah er positiv, dass die Patienten zwischen den Zyklen längere Therapiepausen haben wo sie in Ruhe gelassen werden. Er sprach in diesem Zusammenhang den Begriff Twist an: treatment without symptoms and therapy. Der Patient kann sich also bei zufriedenstellendem Befinden von der permanenten Behandlung mit Chemo und Xofigo etwas erholen, was auch die Lebensqualität verbessert.

    Er kritisierte dann, dass die PSMA Therapie den PSA Wert senken könne, dies sei aber kein Beweis für ihre Wirksamkeit im Hinblick auf ein verlängertes Gesamtüberleben. Dagegen bewertete er positiv, dass nur 25% der Patienten, die eine Lu177 Therapie machen, trotzdem während der Therapie eine Progression zeigen. Mit anderen Worten: bei 75% der Patienten hat die Therapie eine positive Wirkung. Abschließend sagte er, die von Prof. Amthauer vorgestellte Metaanalyse sei wenig aussagekräftig, da sie auf sehr unterschiedlichen Studien fußen würde.

    Vor der anschließenden Diskussion wurde ein TED-Frage an die Zuhörer gestellt. Dabei sagten 51%, wenn sie oder ihr Lebenspartner betroffen wäre, so würden Sie die Lu177 Therapie gegenüber einer Therapie mit Cabazitaxel vorziehen.

    Im Rahmen der Diskussion fragte Prof. Schostak die Zuhörer, ob sie eine Nichteignung für eine Chemotherapie bestätigen würden, wenn der Patient eine weitere Chemo ablehnen würde. Dazu war offenbar die Mehrheit der anwesenden Ärzte bereit.

    Prof. Keilholz erwähnte in diesem Zusammenhang, dass es hier letztlich um die Reihenfolge der Therapien ginge. Die Patienten hätten im Fall der Drittlinientherapie bereits Chemotherapie mit Docetaxel hinter sich. Da wäre es für viele Patienten besser, eine relativ nebenwirkungsarme Lu177 Therapie durchzuführen und erst danach eventuell eine weitere Chemotherapie mit Cabazitaxel durchzuführen.

    Herr Prof. Amthauer erwähnte dann, dass in der Regel die Krankenkassen eine Lu177 Therapie erstatten, wenn die Vorbedingungen der DGN Empfehlung eingehalten werden. Die Lu177 Therapie wäre dahingehend eine Ausnahme, dass die Krankenkassen trotz fehlender Leitlinienempfehlung und ohne prospektive Studien bereit sind die Kosten dieser vielversprechenden Therapie zu übernehmen.

  8. #18
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    Hallo Georg, wie wird die Bedingung "Nachgewiesene PSMA-Expression des überwiegenden Anteils der Tumormanifestationen" nachgeprüft?
    Ich hatte mich kürzlich mit PSMA beschäftigt mit dem Ziel, die immer wieder auftauchende Behauptung, 10-15% der Patienten (oder Tumore?) seien PSMA-negativ, zu verifizieren; und dann auch, welche Charakteristika diese PCa haben. Bisher konnte ich nur herausfinden, dass genau die Zellen in der Bildgebung auftauchen, die der Ligand bindet, die anderen nicht. Deren Existenz kann man dann doch nur aufgrund von Läsionen im CT oder MRT erahnen (oder wegen klinischen Symptomen vermuten).

  9. #19
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    Zitat Zitat von Georg_ Beitrag anzeigen
    In der anschließenden Diskussion wurde erwähnt, dass 70% der Patienten nicht auf Cabazitaxel reagieren.
    Georg,
    was wurde als mögliche Ursache für das nicht reagieren auf Cabazitaxel genannt?

    Franz

  10. #20
    Harald_1933 Gast
    Hallo Franz,

    auch von mir noch mal was zum Thema: https://www.esanum.de/i/fachbereichs...statakarzinoms

    Harald

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