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Thema: 2018 ASCO Meeting Abstracts

  1. #51
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    Zitat Zitat von Georg_ Beitrag anzeigen
    ...tumorspezifische Überleben verbesserte.
    Hallo Georg,
    was will uns die retrospektive Datenanalyse von Steuber und Kollegen sagen? Das es sich lohnt bei fitten Patienten nach Operation und Salvage RT ein PET Scan durchzuführen, und wenn nur wenige Beckenlymphknoten befallen sind, diese gezielt anzugehen? Nun, das ist mittlerweile eigentlich Standard of Care. Kaum ein Arzt wird sich der Behandlung dieser bei der Salvage Therapie "vergessenen" Lymphknoten entziehen, liegt hierin ja schließlich der praktisch letzte Versuch den Patienten zu heilen. Wenn man unfitten, ältere Patienten, genauso wie Patienten mit zu vielen oder weiter entfernt liegenden befallenen Lymphknoten dieses so nicht anbietet, das sich dann ein statistisch geringeres krankheitsspezifisches Überlebenszeit einstellt, ist ebenfalls eine Binsenweisheit und kaum der Diskussion würdig. (Übrigens wird hier ja erst NACH Salvage/Adjuvanter Therapie so verfahren, nicht anstatt, wie Du es bekanntlich vorziehst!)

    Was hat das nun aber mit Piet Ost und seiner Definition von Oligometastatatischer Erkrankung zutun, der ja meint, es käme mehr auf die genetischen Eigenschaften an, als die Lokalisation? Das zeigt doch nur, dass, wie Ost es formuliert, es sein kann, dass man über oligometastatische Stadien redet, und eigentlich Jeder eigene Vorstellungen davon hat. Wenig hilfreich dann alles in einen Topf zu schmeißen.

    Steuber verweist ebenfalls auf die Studie von Ost, die zwar eine Verzögerung der ADT gezeigt hat, wenn man diese denn an PSA Schwellwerte binden will, aber auch nicht mehr. Ob das alles langfristig für jeden Patienten vorteilhaft ist, bleibt weiterhin unklar.

    Georg, ich verstehe Deinen Wunsch nach Reduktion der Metastasenlast, und Deine Angst vor der ADT. Aber Angst ist halt kein wissenschaftlich belastbares Kriterium zur Therapiesteuerung. Versuche doch bitte, zumindest Dritten gegenüber, das alles etwas sachlicher zu formulieren.
    prepare for the unexpected and expect to be unprepared

  2. #52
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    Dexamethasone in pretreated men with metastatic castration-resistant PCA

    Hintergrund:
    Kortikosteroide zeigen Aktivität bei Männern mit mCRPC. Frühere Daten deuteten darauf hin, dass Dexamethason (D) einen PSA-Abfall induzieren kann, wenn es bei Männern mit mCRPC nach der Progression mit auf die AR-Achsen-gerichtete Arzneimittel und/oder Prednison (P) eingesetzt wird.

    Methoden:
    Wir untersuchten prospektiv bei 43 Männern mit mCRPC mit einer PSA-Progression und stabiler klinischer Erkrankung den Wechseln von Prednison zu Dexamethason oder eine Dexamethason Ergänzung. Basis Eigenschaften der Patienten, Zeit bis zur Kastrationsresistenz (TTCRPC), Reaktion auf vorherige Behandlung, PSA-Reaktion während Dexamethason 0,5mg/Tag und biochemisches progressionsfreies Überleben (bPFS) nach Dexamethason Einleitung wurden aufgezeichnet. Die Ergebnisse wurden unter Verwendung des Fisher-Exakt-Tests zum Vergleichen von Variablen bewertet.
    Ergebnisse:
    Daten von 43 Patienten wurden prospektiv gesammelt: 29 (67%) wurden zuvor mit Abirateron (Zytiga®) + Prednison, 11 Patienten (26%) mit Enzalutamid (Xtandi®) und 3 Patienten (7%) mit anderen Varianten behandelt. Bei der Progression wechselten 27 Patienten (63%) von Prednison auf Dexamethason, während die Therapie mit Abirateron fortgeführt wurde. Neun (21%) stoppten ihre vorherige Behandlung und begannen mit Dexamethason alleine und 7 (21%) erhielten Dexamethason als Ergänzung zu Enzalutamid. Das mediane Alter betrug 75 Jahre und der mediane bPFS bei einer früheren Behandlung betrug 17 Monate. Nach Beginn mit Dexamethason zeigten 28% der Patienten eine PSA-Abnahme von ≥30% und der mittlere Ansprechzeitraum bis zur PSA Progression betrug 4 Monate. Insgesamt war die Ansprechzeit auf einen Dexamethason Wechsel statistisch nicht unterschiedlich in Abhängigkeit der vorhergehenden Ansprechzeit unter Abirateron oder Enzalutamid. Es zeigte sich jedoch, dass einige Patienten mit langanhaltendem Ansprechen (≥6 Monate bei 26% und ≥12 Monate bei 12%) bei Wechsel auf oder Ergänzung mit 0.5mg Dexamethason pro Tag auch zuvor schon ein zumindest 6 monatiges Ansprechen auf Abirateron oder Enzalutamid gezeigt hatten. Zwei Patienten zeigten primär kein Ansprechen auf Abirateron/Enzalutamid und auch nicht bei einem Wechsel auf bzw. eine Ergänzung mit Dexamethason.

    Schlussfolgerungen:
    Dexamethason allein oder in Kombination mit der Weiterführung von auf die Adrogen-Achse gerichteten Wirkstoffen hat Aktivität bei Männern mit mCRPC, wobei lange Ansprechzeiten nur unter den Patienten mit auch zuvor schon lang anhaltender Reaktion auf die primäre ADT einschließlich Zeitlinienmedikamenten wie Abirateron oder Enzalutamid beobachtet wurde.



    Eigene Anmerkungen:
    Dexamethason, eines meiner Lieblingsthemen, deshalb hier nochmal ein kurzes Review. Erstaunlich ist doch, dass so ein billiges Mittel wie Dexamethason (~20€/100 Tabletten) in einer praktisch lächerlichen Dosierung von 0.5mg/Tag fast die gleiche Reaktion auslösen kann, wie die teuren Zweitlinienmedikamente Abirateron und/oder Enzalutamid. Leider kann es nur die Reaktion auslösen, garantiert ist dies nicht – man muss es wohl ausprobieren. Eine Ergänzung oder ein Wechsel auf Dexamethason erscheint aber nur sinnvoll, wenn auch schon zuvor eine deutliche Reaktion mit der primären und Zweitlinien ADT erreicht werden konnte. Wer praktisch nicht oder nur kurz (<6 Monate) auf Abirateron anspricht, und das ist nicht selten, braucht es auch mit Dexamethason nicht zu versuchen – so die Schlussfolgerung hier, und das ist die eigentlich neue Erkenntnis.

    Die klinische Erkenntnis, dass Dexamethason Wirksamkeit entfalten kann ist schon lange bekannt, wie hier beschrieben in einer kleinen Arbeit aus Japan. Bekanntlich reagieren Japaner besser auf die Hormonentzugstherapie (ADT) als Europäer oder Amerikaner, was auch für das bessere Ansprechen von 62% der Patienten auf 0.5 bis 2mg Dexamethason/Tag mitverantwortlich sein könnte. Allerdings war zur Zeit der Studie, im Jahre 2000, weder Abirateron noch Enzalutamid klinisch verfügbar.

    Weshalb Dexamethason beim Prostatakrebs überhaupt wirksam ist, auch im Vergleich zu anderen Glukokortikoiden wie beispielsweise Prednison, ist unbekannt. Welcher genetische Zusammenhang besteht bei den Langzeitansprechern? Für mich wäre das eine spannende Frage, die bisher aber praktisch keinerlei Forschungsaktivität auslösen konnte – leider.
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  3. #53
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    Zitat Zitat von LowRoad
    Weshalb Dexamethason beim Prostatakrebs überhaupt wirksam ist, …..... ist unbekannt.
    Ich denke man könnte das so erklären: der Tumor löst zur Unterstützung seines Wachstums eine Entzündungsreaktion aus, die er offenbar benötigt:

    By 2000, there were already clues that the tumor-associated inflammatory response had the unanticipated, paradoxical effect of enhancing tumorigenesis and progression, in effect helping incipient neoplasias to acquire hallmark capabilities. In the ensuing decade, research on the intersections between inflammation and cancer pathogenesis has blossomed, producing abundant and compelling demonstrations of the functionally important tumor-promoting effects that immune cells—largely of the innate immune system—have on neoplastic progression (DeNardo et al., 2010, Grivennikov et al., 2010, Qian and Pollard, 2010, Colotta et al., 2009). Inflammation can contribute to multiple hallmark capabilities by supplying bioactive molecules to the tumor microenvironment, including growth factors that sustain proliferative signaling, survival factors that limit cell death, proangiogenic factors, extracellular matrix-modifying enzymes that facilitate angiogenesis, invasion, and metastasis, and inductive signals that lead to activation of EMT and other hallmark-facilitating programs (DeNardo et al., 2010, Grivennikov et al., 2010, Qian and Pollard, 2010, Karnoub and Weinberg, 2006–2007). [1]

    Dexamethason ist stark entzündungshemmend und hemmt so diese vom Tumor benötigte Entzündungsreaktion.

    Georg

    [1] Hanahan and Weinberg - Hallmarks of Cancer: The Next Generation
    (9778mal zitiert auf PubMed)

  4. #54
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    Bei Brustkrebs gilt der Heilungsprozeß nach Operation als Auslöser für Metastasierung: http://www.wbur.org/commonhealth/201...surgery-spread
    Dort wird der gleiche Prozeß wie bei DeNardo et al beschrieben: die Entzündungsreaktion nach Chirurgie aktiviert bereits vorher disseminierte Krebsszellen.
    Übertragen auf Prostata könnte das erklären, wieso so viele R0 Resektionen auch niedriggradiger PCa nach relativ kurzer Zeit von einem Rezidiv gefolgt werden.

  5. #55
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    Zitat Zitat von Georg_ Beitrag anzeigen
    ...Entzündungsreaktion...
    Georg,
    das ist eine uralte Therorie, die zu Zeiten, als noch nicht viel Verständnis Krebs gegenüber vorhanden war, die Runde machte. Basierend auf den Beobachtungen der Chirurgen, die rund um den Tumor ein entzündliches Milieu sahen, wurde versucht dies durch Entzündungshemmer zu begegnen. Kortison Präparate waren ein Ansatz, COX-2 Inhibitors kamen später noch dazu. Das hatte aber alles nur marginale Wirkung auf den Tumor und erklärt auch nicht, warum ausgerechnet Dexamethason und nicht auch Prednison Wirkung hat. Natürlich ist Dexamethason deutlich potenter als beispielsweise Prednison, man spricht von einem Faktor von 6 bis 7, aber auch 5mg Prednison sind beim PCA praktisch wirkungslos, 0.5mg Dexamethason können aber schon eine starke Wirkung auslösen. Dosen über 5mg Dexamethason pro Tag sind dann eher wieder kontraproduktiv! Ich persönlich glaube, dass die "Wunde die nicht heilen will" Theorie zumindest beim Prostatakrebs nicht die Basis der Wirkung von Dexamethason ist.

    Ein paar weiterführende Gedanken:
    Schaut man sich die Struktur von Testosteron und Dexamethason an, fallen schon Gemeinsamkeiten auf:





    Der Androgenrezeptor (AR) und der Glucocorticoidrezeptor (GR), in Form von Homodimeren, vermitteln die physiologischen Funktionen von Androgenen bzw. Glucocorticoiden. AR und GR sind Mitglieder der Steroidhormonrezeptor-Superfamilie, deren Mitglieder als Liganden-abhängige Transkriptionsfaktoren wirken. Dabei löst der aktivierte AR bekanntlich Progression aus, wogegen der GR eher die Progression blockiert. Leider verlieren PCA Zellen den GR, den sie im nicht malignen Stadien noch besessen hatten. Baut man den GR wieder künstlich in PCA Zellen ein, kann man mit Glucocorticoiden in Petrischalen eine Wachstumshemmung bewirken. Ob das aber der Grund für die Wirkung von Dexamethason beim manchen fortgeschrittenen PCAs ist, bleibt eine offene Frage.

    Eine andere Theorie besagt, dass Dexamethason den mutierten AR besetzen könnte, wie ein Antiandrogen. Von Antiandrogenen ist aber bekannt, dass es einen Entzugseffekt gibt, der Eintritt, wenn man das Medikament nach Versagen absetzt. Dieser Effekt konnte bei Dexamethason nicht, oder nur in insignifikanter Größenordnung nachgewiesen werden.

    ...Withdrawal responses to antiandrogens, progestins, and various estrogens are not uncommon in CRPC suggesting that under certain circumstances a wide variety of compounds interacting with steroid receptors can stimulate cancer growth in patients. After a careful literature search, we are unable to find a single reported case of a pure glucocorticoid withdrawal response...
    Theorien gibt es viele, aber so richtig schlüssig erscheinen sie mir alle nicht. Merkwürdig finde ich, dass es nur rudimentäre Forschung in dieser Hinsicht gibt hätte man doch hier Hinweise auf irgendeine Wirkung beim Prostatakrebs, die man vielleicht durch Weiterentwicklung in ein neues Medikament überführen könnte.
    prepare for the unexpected and expect to be unprepared

  6. #56
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    n'Bisschen Plausibilität

    Zitat Zitat von MartinWK Beitrag anzeigen
    Übertragen auf Prostata könnte das erklären, wieso so viele R0 Resektionen auch niedriggradiger PCa nach relativ kurzer Zeit von einem Rezidiv gefolgt werden.
    Nein!
    Es wird oft übersehen, dass wir vom Krebs immer nur ein weit fortgeschrittenes Stadium sehen,
    das Jahre oder gar Jahrzehnte brauchte, um zu diagnostizierbarer Grösse heranzuwachsen.
    Gestreute inaktive Zellen bräuchten viele Teilungen, bis sie nach der "Aktivierung" durch die RPE
    zu nachweisbaren Rezidiven heranwachsten würden.
    Nach zwanzig Teilungszyklen lägen erst etwa eine Million Zellen vor, also eine Micrometastase oder
    Micro-Lokalrezidiv von grad mal 1mmØ. Die produzieren vielleicht 0.001ng/ml PSA.
    Nun rechne, wie lange eine einzelne Zelle niedriggradigen PCa mit einer Verdoppelungszeit von vielen
    Monaten bräuchte, um dieses immer noch nicht nachweisbare Stadium zu erreichen!
    Ein frühes Rezidiv nach R0-Resektion eines niedriggradigen PSa ist so nicht herbeizureden.
    Da müssen also bei der RPE nennenswerte Mengen Tumormasse im Körper verblieben sein.

    In weiteren zehn Teilungszyklen wären diese Micrometastasen dann herangewachsen zu 1 Mia Zellen
    bzw. nachweisbaren Knollen von je 1cmØ mit der tausendfachen PSA-Produktion, also je 1ng/ml.
    Doch auch dies bräuchte Bei einer PSA-VZ von drei Monaten immerhin zweieinhalb Jahre bzw.
    siebeneinhalb seit der "Aktivierung" einer solchen einzelnen Schläferzelle.


    Konrad

  7. #57
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    Martin,

    eine mögliche Erklärung für das Wachstum von Metastasen nach Operation des Primärtumors ist auch Angiostatin:

    "Durch seine inhibierende Wirkung auf die Angiogenese wirkt Angiostatin hemmend auf das Tumorwachstum und die Entstehung von Metastasen. Der Tumor selbst produziert zwar Angiostatin, jedoch wird dessen Wirkung durch andere, die Angiogenese fördernde, Substanzen überdeckt und der Tumor kann weiter wachsen. Wird der Haupttumor operativ entfernt, so fällt die Wirkung des Angiostatins auf mögliche Metastasen aus, so dass es nicht selten ist, dass es nach einer Tumorresektion zu einem Wachstum von Metastasen kommt."

    Georg

  8. #58
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    Konrad, deine Zahlen stimmen. Nur einen Sinn ergibt es nicht. Wenn ich meine VZ von ca. 3 Jahren zurückrechne vom erstmalig gemessenen PSA 2,9 in 2010 unter Annahme eines Basis-PSA von 1,0, den ich ohne PCa irgendwann mal hatte, dann hätte ich 2007 1,95, 2004 1,48, usw. gehabt. 1977 dann 1,00093 und wäre dann bei dem von dir beschriebenen Mikro-PCa mit 1mm Durchmesser. 1977 war ich 19 und hatte schon 20 Teilungszyklen hinter mir? Wo ist da der Fehler?

  9. #59
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    Zitat Zitat von MartinWK Beitrag anzeigen
    Konrad, deine Zahlen stimmen.
    Nur einen Sinn ergibt es nicht.
    Wo ist da der Fehler?
    Uuhh, hmm, kopfkratz, ähem...

    War bei der Ermittlung der PSA-VZ auch noch Entzündliches im Spiel?
    Die BPH hast Du ja schon mal rausgenommen, etwa entsprechend
    der blauen Linie in Anhang [3].

    Es ist schon so, dass eine VZ von drei Jahren von der Pubertät bis
    ins hohe Alter reichen sollte, also eigentlich ein Fall für AS wäre.

    Auch kann sich die VZ im Verlaufe der Jahre ändern, aber eigentlich
    nie verlangsamen, denn unveränderte Krebszellen behalten ihre VZ bei,
    und eine Zelle unter Millionen, die sich langsamer teilt, fällt ausser Betracht.
    Schneller wachsende Zellen hingegen nehmen rasch überhand, wie mein
    PSA-Verlauf in [1] und [3] zeigt. Das kann bei Dir aber nicht mitgespielt
    haben.

    Nein, ich kann keine plausible Lösung anbieten.

    Konrad
    Meine Beiträge schreibe ich als CRPCa-betroffener Laie.

    [1] Mein PSA-Verlauf graphisch auf myprostate.eu
    [2] Meine PK-Historie auf Myprostate.eu
    [3] PSA-Verlaufsanalyse 2003-2013 nach Glättli (Was ist PSA-Alert?)
    [4] PSMA-PET/CT vom 04.07.2012: Paraaortale Lymphmetastase
    [5] PSMA-PET von 08.2016 vor PSMA-RLT, danach 03.2017, sowie 05.2017

  10. #60
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    Also mein PCa war zwar nicht tastbar, aber laut MRT und Biopsie ausreichend groß. Man könnte zunächst sagen, dass hier der PSA-Wert nicht mit der Verdoppelungszeit zusammenhängt. Also ein PSA-negatives PCa mit hoher VZ. Allerdings wird das dann für den großen Teil der heutzutage diagnostizierten PCa gelten: die z.B. unter myprostate.eu oder hier im Forum angegebenen VZ passen sonst nicht mit den Pathologiebefunden nach RPE zusammen (Größe des PCa).
    Im Übrigen besteht die beschriebene Diskrepanz auch bei Metastasen. Hier liegt ja zunächst nur eine Zelle vor. Bis daraus ein Kügelchen von 10mm Durchmesser wird, sind 30 VZ vergangen. Selbst bei einer sehr niedrigen VZ von 23 Tagen (in der Literatur gelegentlich als untere Grenze angenommen) sind das immer noch fast 2 Jahre. Dieses Kügelchen hat 0,5ml Volumen und sollte PSA ab 0,75 aufwärts exprimieren.
    Die medizinische Literatur sagt dazu: "...daß ein palpatorisch erfaßbarer Tumor von 1cm Größe fast ausnahmslos länger als 10 Jahre besteht." https://books.google.de/books?id=u-e...page&q&f=false
    Genau das hattest du ja gesagt: "Es wird oft übersehen, dass wir vom Krebs immer nur ein weit fortgeschrittenes Stadium sehen, das Jahre oder gar Jahrzehnte brauchte, um zu diagnostizierbarer Grösse heranzuwachsen."
    Die Metastasen sind demnach bei biochemischem Rezidiv in den ersten Jahren nach RPE schon (lange) vor RPE vorhanden gewesen (sofern kein Lokalrezidiv). Das deckt sich auch mit den bekannten Langzeitstatistiken, die vor allem in den ersten Jahren wenig Unterschied zwischen RPE, RT und AS anzeigen: die Beseitigung des Primärtumors verhindert zwar die weitere Aussaat von CTCs, die dann in 8-20 Jahren zu Rezidiven geführt hätten, doch sind in etlichen Fällen schon vorher Metastasen vorhanden. Auch eine komplette Entfernung aller Lymphknoten (soweit möglich) scheint - wenn ich mich an eine andere Diskussion im Forum erinnere - wenig zu verbessern.

    Die von mir zitierte Hypothese bei Brustkrebs sagt: "The other, alternative mechanism involves an effect on somehow stimulating already seeded metastases at distant sites..." Hier wird nicht auf einzelne Zellen, sondern auf bereits bestehende Metastasen abgehoben. Diese werden dann innerhalb von 1-2 Jahren sichtbar.

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