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2018 ASCO Meeting Abstracts

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    #46
    Liebe Daniela,
    Dank für die Deine Worte. Das ist ja auch ein Thema, was Euch gerade direkt betrifft. So will ich denn das Transcript von Dr. Ost folgen lassen, aber möchte anmerken, dass dies einen Einblick in die Sichtweise der Ärzte gibt, die an vorderster Front der Erkenntnis stehen, die aber keine Handlungsanweisung definieren können.
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      #47
      Piet Ost, MD, Three or Fewer Prostate Cancer Metastases

      Warum sind Sie Arzt geworden?

      Dr. Piet Ost:
      Das war eher zufällig. Ich wollte eigentlich Pilot werden, aber wegen eines medizinischen Problems mit meinen Augen durfte ich nicht fliegen. Ich hatte schon immer ein großes Interesse an wissenschaftlich fundierten Erkenntnissen, bei dem man mit dem Stand der Wissenschaft beginnen und von dort aus aufbauen kann. Ich fand die evidenzbasierte Medizin von Anfang an interessant. Also begann ich einen alternativen Plan und wurde Arzt.

      Zunächst schrieb ich mich an der medizinischen Fakultät ein, interessierte mich immer mehr um Patienten als um reine Wissenschaft, indem ich evidenzbasierte Medizin anwandte. Wie können wir das machen? Wo sind die großen Wissenslücken?

      In der medizinischen Ausbildung wurde mir klar, dass es so viele unbeantwortete Fragen gibt, die Patienten täglich stellen. Als Ärzte sagen wir ihnen, was wir momentan wissen, aber dass es viele Dinge gibt, die wir immer noch nicht wissen oder nicht vollständig verstehen. Dieser Kommunikationsprozess hat mir sehr geholfen, mit Patienten zu sprechen. Sie haben mir dabei geholfen, nach meinem Abschluss in diesem Prozess zu wachsen. Es ist ein ständig lernender Prozess.


      Können Sie oligometastatischen Prostatakrebs definieren?

      Dr. Ost:
      Zuerst mal, wenn ihr Ärzte über oligometastatische Erkrankungen sprechen, ist es sehr wichtig, sie zu fragen, was sie damit meinen? Wenn wir durch die Literatur schauen, gibt es mehrere Definitionen.

      Manche Mediziner verwenden oligometastatisch, während andere Oligo-Rezidive, synchrone Metastasen oder Metastasen mit geringem Volumen als Sprachregelung verwenden. Viele von diesen meinen wahrscheinlich dasselbe, aber es gibt keine einheitliche Definition.

      1995 definierten Hellman und Weichselbaum zunächst Oligometastasen als Metastasen in Anzahl und Lage. Diese Tumore haben nicht die volle Fähigkeit entwickelt metastatisches Wachstum auszulösen. Es könnte eine Eigenschaft der Metastasen sein - oder des Samens - oder es könnte im Zusammenhang mit dem Gewebe stehen - der Umgebung, in der die Metastasen zu wachsen begannen. Das ist die biologische Definition. Die ist für Kliniker aber nicht sehr hilfreich.

      Was ist begrenzt? Ist das eine bestimmte Anzahl? Wenn sie durch die Literatur schauen, definieren viele Kliniker es als bis zu drei metastatische Läsionen mit nicht mehr als zwei verschiedenen beteiligten Organen. Das ist wahrscheinlich die am häufigsten verwendete Definition, aber es gibt Alternativen. Einige sagen, dass es nur eine Metastase sein sollte, während andere sagen, es können auch fünf oder sogar, im Falle von Hirnmetastasen, 10 sein. Manche sagen, dass zwischen der Erstdiagnose und dem Auftreten von Metastasen eine gewisse Zeit liegen muss. In der Literatur herrscht viel Verwirrung. Wenn Sie einen Artikel lesen, müssen sie sich immer die zugrunde liegende Definition ansehen.

      Wenn Ärzte miteinander reden und wenn Patienten miteinander sprechen, verwenden sie alle das Wort oligometastatisch, aber es könnte sein, dass sie von einer anderen Krankheit sprechen.


      Gibt es eine Einschränkung, wo diese Metastasen lokalisiert sind - zum Beispiel nur im Beckenbereich?

      Dr. Ost:
      Momentan denke ich, dass dies nicht so ist. Es ist eher ein spezieller biologischer Phänotyp. Es ist uns egal, wo die Metastasen auftreten. Zum Beispiel hatten wir Patienten mit einzelnen Lungenmetastasen zum Zeitpunkt des Rezidivs, bei denen wir diese Lungenmetastasen entfernten, und damit blieben diese Patienten für viele Monate oder sogar Jahre krankheitsfrei.

      Normalerweise, wenn Sie einen Patienten mit Lungenmetastasierung haben, sind dies viszerale Metastasen, und die damit verbundene Prognose wäre sehr schlecht, egal was man macht. Es scheint aber eine kleine Untergruppe von Patienten mit einer begrenzten Anzahl von Metastasen, sogar viszeralen Metastasen, zu geben, die immer noch von der Entfernung oder Bestrahlung der Metastasen profitieren. Wir haben mehrere dieser Fälle bereits dokumentiert. Es geht nicht um den Ort. Es hat etwas mit der Biologie der Metastasen zu tun, und das ist das große Problem momentan.

      Wenn wir heute eine bestimmte oligometastatische oder auf Metastasen gerichtete Therapie für einen Patienten vorschlagen, wissen wir nicht, ob die Metastasen, die wir sehen und behandeln, die einzigen sind, oder ob wir drei Monate danach 20 neue Metastasen finden werden. Das wissen wir am Anfang nicht. Das zeigt uns, dass die Bildgebung noch lange nicht perfekt ist, denn manchmal sehen wir nur die Spitze des Eisbergs.

      Wenn wir die Verteilung oder das Muster von Metastasen bei rezidivierendem Prostatakrebs mit einer Cholin-PET/CT oder einer PSMA-PET/CT-Bildgebung betrachten, sehen wir, dass sich bei der Mehrheit der Patienten nach vorheriger lokaler Behandlung, Metastasen zuerst in den Lymphknoten zeigen, hauptsächlich in den Beckenlymphknoten. Wenn wir uns alle Patienten ansehen, die wir jetzt untersucht haben, hatten 70% Lymphknotenrezidive, 25% Knochenmetastasen und 5% Viszerale Metastasen. Wenn wir alle diese Rezidive betrachten, sind zwei Drittel dieser Rückfälle oligometastatisch, also nicht mehr als drei Metastasen nachweisbar.

      Wir glauben nicht, dass es eine echte Beschränkung auf die Organe gibt. Wie es sich entwickelt, ist tatsächlich ein genetischer Fingerabdruck der Krankheit. Wenn Sie anfangen, wissen Sie nicht, ob es eine echte Oligometastase ist. Wir können zu diesem Zeitpunkt nicht vorhersagen, wie sich die Krankheit entwickeln wird.


      Wie behandeln Sie normalerweise Oligometastasen? Mit Bestrahlung oder Operation? Wie entscheiden sie, was am besten geeignet ist?

      Dr. Ost:
      Wir beraten unsere Patienten immer zuerst über die Standardoptionen. Bei Patienten mit Metastasen in der Primärdiagnostik hat sich die Landschaft dramatisch verändert, wo wir jetzt den Testosteronentzug (ADT) plus Taxotere® (Docetaxel) oder ADT plus Zytiga® (Abirateron) als Behandlungsstandard einführen. Wir wissen immer noch nicht, ob die Behandlung des Primärtumors zusammen mit einer auf die Metastasen gerichteten Therapie hilfreich sein könnte.

      In Situationen mit einer anfänglichen oligometastatischen Erkrankung sagen wir unseren Patienten, dass der Standard der Behandlung eine systemische Therapie mit diversen Medikamenten ist, während die Ergänzung jeglicher auf die Metastasen gerichteter Therapien ein großes Fragezeichen bedeutet. Wir raten dazu dies nicht außerhalb der klinischen Studie durchzuführen.

      Die Situation ist in der Rezidiv Situation etwas anders. Dabei gibt es einen Graubereich. Zum Beispiel sagten die älteren Daten, dass der Beginn der ADT für ein reines PSA-Rezidiv nach Primärtherapien [+ Salvage Option] nicht empfohlen wird; Es ist besser abzuwarten und eine verzögerte ADT zum Zeitpunkt der symptomatischen Progression durchzuführen.

      Jetzt mit der sehr sensiblen Bildgebung sehen wir die Metastasen beim PSA-Rezidiv viel früher. Was sollen wir damit machen? Sagen wir immer noch, die Standardtherapie ist abwarten, ADT oder etwas ganz anderes?

      Da eine neue Bildgebung diesen Graubereich geschaffen hat, sehen wir auf einmal einen Boom bei diesen oligometastatischen Patienten. Daher haben wir uns entschlossen, eine klinische Studie in unserer Umgebung durchzuführen.

      In unserer im Journal of Clinical Oncology (JCO)
      veröffentlichten Arbeit randomisierten wir unsere Patienten. Eine Gruppe bekam eine Überwachung während des Beginns der ADT, und die andere Gruppe hatte eine Operation oder Strahlentherapie, gefolgt von einer Überwachung. In dieser Studie fanden wir heraus, dass eine Operation oder Strahlentherapie die weitere Progression zu einer polymetastatischen Erkrankung besser verzögert, als nur Patienten zu beobachten.

      Wir haben jetzt eine Alternative bei der Beratung von Patienten: auf die Metastasen ausgerichtete Therapie mit Operation oder Strahlentherapie. Wir wissen, dass dieses Verfahren sehr sicher ist, da wir keine Toxizität von Grad 2 oder höher festgestellt haben, was für Männern mit Prostatakrebs positiv ist. Wir können Ihnen etwas ohne eine ganze Menge Toxizität anbieten. Wir müssen Ihnen noch sagen, dass dies eine Phase-II-Studie war. Der Endpunkt war Zeit bis zur Progression. Ich bin mir immer noch nicht sicher, ob eine Therapie, die auf Metastasen gerichtet ist, langfristig die Krankheit verändert, so dass sie im Vergleich zur sofortigen ADT oder Überwachung länger leben werden. Es ist noch zu früh, um es zu abschließend zu bewerten. Wir versuchen, unsere Patienten entsprechend dieser verschiedenen Optionen zu beraten


      Was sind die Nebenwirkungen nach solchen Behandlungen? Wenn jemand eine Bestrahlung bekommen hat und er danach ein oligometastatisches Rezidiv entwickelt, wird mehr Strahlung problematisch sein, weil die ursprüngliche Strahlung das Gewebe vorbelastet hat?

      Dr. Ost:
      Die Antwort ist eigentlich nein. Wir haben die primäre Prostata behandelt und schließen das lokale Rezidiv aus. Typischerweise sehen wir oligometastatische Rezidive außerhalb des bisherigen Radiotherapiefeldes. Es hängt von der Lokalisation ab.

      Zum Beispiel, wenn Sie ein Beckenknoten Rezidiv sehen und dieser Patient noch nie eine Operation im Becken hatte, beraten wir sie über die verschiedenen Möglichkeiten. Wir können eine Salvage Lymphknotenentnahme durchführen und den verdächtigen Knoten entfernen. Wir können eine erweiterte Lymphknotenresektion durchführen, was die Entfernung aller anderen Knoten in diesen Bereichen des Beckens bedeutet. Oder wir können uns einfach für eine stereotaktische Strahlentherapie (SBRT) an diesen verdächtigen Knoten entscheiden. Natürlich, wenn Sie uns fragen, was das Beste ist, ist die Antwort, wir wissen es nicht. Aber es gibt einen Unterschied in den Nebenwirkungen.

      Wenn wir eine SBRT an einigen Knoten durchführen, sehen wir selten eine wesentliche Toxizität. Wir sehen niemals Toxizitäten Grad 2 oder Grad 3. Wir sehen nur Toxizitäten des Grades 1, was leichte Darmbeschwerden während einer oder zwei Wochen bedeutet. Auch das ist sehr selten. Wir sehen das auch nur bei etwa einem von zehn Patienten. Es ist also ziemlich selten, irgendwelche Nebenwirkungen mit SBRT für Prostatakrebs bei den kleinen Volumenmetastasen zu sehen.

      Die Situation ist ein wenig anders bei der Salvage Lymphknotenresektion. Dort müssen Sie operiert werden, also müssen Sie unter Vollnarkose. Es wird Zeit benötigen, sich davon zu erholen. Normalerweise haben Sie einige potentielle postoperative Komplikationen, wie etwa Lymphknoten- und Wundleckagen sowie Wundheilungsstörungen. Es gibt andere kleine Komplikationen, aber die schwerwiegenderen Komplikationen sind Infektion oder wo die Naht nicht gehalten hat, und diese erfordern direkte Intervention. Von ernsten Lymphödemen wurde ebenfalls berichtet. Wir sehen diese nicht bei einer SBRT.

      Wir beraten unsere Patienten über die Vor- und Nachteile beider Ansätze. Wenn sie wissen wollen, welcher Ansatz onkologisch am besten ist, dann wissen wir das immer noch nicht. Das ist eigentlich das Thema einer Studie, die wir in Europa starten werden, um herauszufinden, welche die beste Option ist.


      Wann wird diese Studie geöffnet?

      Dr. Ost:
      Wir hoffen, in den nächsten zwei Monaten in Belgien, in der Schweiz und in Italien zu öffnen. Wir sind bereit, Daten dem Ethikkomitee zu unterbreiten.




      Eigene Anmerkungen:
      Piet Ost ist also eher der Meinung es wäre unerheblich, ob es sich um Lymphknoten oder beispielsweise Knochenmetastasen handelt, es käme auf die genetischen Eigenschaften an. Die Praxis scheint dem zu widersprechen, allerdings nur, wenn man die Beckenlymphknoten mit einbezieht, die bekanntlich auch im Setting als N1 bezeichnet werden. Weiter entfernt liegende Lymphknotenmetastasen sind, wie Knochenmetastasen M1.

      Man sollte deshalb vielleicht die um die Prostata liegenden Läsionen (Beckenlymphkotenmetastasen) gesondert von oligometastatischen Läsionen sehen. Piet Ost meint ja, dass es bei oligometastatischen Läsionen egal wäre, wo sie anzutreffen sind, es dürften halt nur nicht zu viele sein, und sie müssten spezielle gentische Eigenschaften besitzen. Das bedeutet, dass es wirklich nur diese wenigen Metastasen gibt, was in den Beckenlymphknoten ungewöhnlich wäre.

      Wären es also wirklich nur bis zu 3 Läsionen, die per SBRT oder Operation entfernt werden, und es kommen keine nach, dann ist das eine echte oligometastatische Situation. Kommen immer wieder welche nach, egal wie viele, dann ist das definitiv keine oligometastatische Situation, und wiederholte auf die Metastasen gerichtete Therapien wären wissenschaftlich kaum zu begründen. Zumindest gäbe es dazu keinerlei Studiendaten.
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        #48
        Danke Andi, immer wieder. Für uns alle
        LG!
        Daniela

        http://de.myprostate.eu/?req=user&id=637&page=report

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          #49
          Als Patient möchte man seine Metastasen loswerden. Egal, ob nachgewiesen werden konnte, dass dies das Überleben verlängert oder nicht. Als Betroffener kann man sich nur schwer vorstellen, dass es besser ist seine Metastasen einfach zu behalten und deren Wachstum zu verfolgen.

          Ost hatte Schwierigkeiten Teilnehmer für seine Studie zu finden, da ein großer Teil der Patienten sich nicht randomisieren ließ sondern darauf bestand die Metastasen entfernt zu bekommen. Dies hat er dann auch gemacht, also nicht nur in Studien wie er hier im Interview angibt.

          Hinsichtlich der Zahl der Metastasen muss man bedenken, dass Ost kein PSMA PET/CT hat und daher ein Cholin PET/CT verwendet. Wenn man drei Metastasen mit einem Cholin PET/CT feststellt, so wird man meist fünf oder sechs mit einem PSMA PET/CT feststellen. Also hängt die Frage, ob ein Patient oligometastatisch ist, davon ab, wie empfindlich die Bildgebung ist? Daher denke ich, kann man die Ergebnisse der von Ost durchgeführten Studie auf eine größere Anzahl an Metastasen übertragen wenn sie mit einem PSMA PET/CT oder MRT festgestellt werden. Mit Biomarkern zwischen oligo- und polymetastatisch zu unterscheiden ist momentan noch nicht durchführbar. Ich selbst glaube, dies wird auch nie mit hinreichender Sicherheit möglich sein.

          Letztlich ist die metastasengerichtete Therapie keine kurative Therapie sondern kann nur den Progress des Tumors aufhalten. Es kommen natürlich Einzelfälle vor, die sehr lange therapiefrei leben können. Das ist die große Ausnahme. Soll man eine Therapie nicht durchführen, wenn sie nur einem Teil der behandelten Patienten hilft? Das ist doch bei fast allen Krebstherapien so.

          Wenn nach einer Behandlung wieder neue Metastasen auftauchen, so kann man diese erneut operieren oder mit SBRT bestrahlen. Das wären dann wohl, wie Ost erwähnt, Oligo-Rezidive und ich würde dann noch nicht die Flinte ins Korn werfen. Es gibt ja die Studie von Decaestecker, in der die Patienten bis zu viermal bestrahlt wurden, solange nicht mehr als drei Metastasen neu auftraten. In der Studie konnte der Progress bei einem großen Teil der Patienten mit dieser Therapie verzögert werden.
          Diese Studie hatte keine Kontrollgruppe, aber man kann sich daran orientieren. Ein Arzt wartet ab, bis die Leitlinie geändert wird. Das werden in diesem Fall weit über 10 Jahre sein. Der Patient kann solange nicht warten. Wie Ost schildert, kommt es bei der Metastasenbestrahlung kaum zu Nebenwirkungen.

          Georg

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            #50
            Ergänzend möchte ich auf die retrospektive Studie von Prof. Steuber von der Martini-Klinik aufmerksam machen. Darin wurde festgestellt, dass eine metastasengerichtete Therapie mit einer anschließenden Hormontherapie bei Tumorprogress im Vergleich zu einer leitliniengerechten Hormontherapie das tumorspezifische Überleben verbesserte.

            Georg

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              #51
              Zitat von Georg_ Beitrag anzeigen
              ...tumorspezifische Überleben verbesserte.
              Hallo Georg,
              was will uns die retrospektive Datenanalyse von Steuber und Kollegen sagen? Das es sich lohnt bei fitten Patienten nach Operation und Salvage RT ein PET Scan durchzuführen, und wenn nur wenige Beckenlymphknoten befallen sind, diese gezielt anzugehen? Nun, das ist mittlerweile eigentlich Standard of Care. Kaum ein Arzt wird sich der Behandlung dieser bei der Salvage Therapie "vergessenen" Lymphknoten entziehen, liegt hierin ja schließlich der praktisch letzte Versuch den Patienten zu heilen. Wenn man unfitten, ältere Patienten, genauso wie Patienten mit zu vielen oder weiter entfernt liegenden befallenen Lymphknoten dieses so nicht anbietet, das sich dann ein statistisch geringeres krankheitsspezifisches Überlebenszeit einstellt, ist ebenfalls eine Binsenweisheit und kaum der Diskussion würdig. (Übrigens wird hier ja erst NACH Salvage/Adjuvanter Therapie so verfahren, nicht anstatt, wie Du es bekanntlich vorziehst!)

              Was hat das nun aber mit Piet Ost und seiner Definition von Oligometastatatischer Erkrankung zutun, der ja meint, es käme mehr auf die genetischen Eigenschaften an, als die Lokalisation? Das zeigt doch nur, dass, wie Ost es formuliert, es sein kann, dass man über oligometastatische Stadien redet, und eigentlich Jeder eigene Vorstellungen davon hat. Wenig hilfreich dann alles in einen Topf zu schmeißen.

              Steuber verweist ebenfalls auf die Studie von Ost, die zwar eine Verzögerung der ADT gezeigt hat, wenn man diese denn an PSA Schwellwerte binden will, aber auch nicht mehr. Ob das alles langfristig für jeden Patienten vorteilhaft ist, bleibt weiterhin unklar.

              Georg, ich verstehe Deinen Wunsch nach Reduktion der Metastasenlast, und Deine Angst vor der ADT. Aber Angst ist halt kein wissenschaftlich belastbares Kriterium zur Therapiesteuerung. Versuche doch bitte, zumindest Dritten gegenüber, das alles etwas sachlicher zu formulieren.
              Who'll survive and who will die?
              Up to Kriegsglück to decide

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                #52
                Dexamethasone in pretreated men with metastatic castration-resistant PCA

                Hintergrund:
                Kortikosteroide zeigen Aktivität bei Männern mit mCRPC. Frühere Daten deuteten darauf hin, dass Dexamethason (D) einen PSA-Abfall induzieren kann, wenn es bei Männern mit mCRPC nach der Progression mit auf die AR-Achsen-gerichtete Arzneimittel und/oder Prednison (P) eingesetzt wird.

                Methoden:
                Wir untersuchten prospektiv bei 43 Männern mit mCRPC mit einer PSA-Progression und stabiler klinischer Erkrankung den Wechseln von Prednison zu Dexamethason oder eine Dexamethason Ergänzung. Basis Eigenschaften der Patienten, Zeit bis zur Kastrationsresistenz (TTCRPC), Reaktion auf vorherige Behandlung, PSA-Reaktion während Dexamethason 0,5mg/Tag und biochemisches progressionsfreies Überleben (bPFS) nach Dexamethason Einleitung wurden aufgezeichnet. Die Ergebnisse wurden unter Verwendung des Fisher-Exakt-Tests zum Vergleichen von Variablen bewertet.
                Ergebnisse:
                Daten von 43 Patienten wurden prospektiv gesammelt: 29 (67%) wurden zuvor mit Abirateron (Zytiga®) + Prednison, 11 Patienten (26%) mit Enzalutamid (Xtandi®) und 3 Patienten (7%) mit anderen Varianten behandelt. Bei der Progression wechselten 27 Patienten (63%) von Prednison auf Dexamethason, während die Therapie mit Abirateron fortgeführt wurde. Neun (21%) stoppten ihre vorherige Behandlung und begannen mit Dexamethason alleine und 7 (21%) erhielten Dexamethason als Ergänzung zu Enzalutamid. Das mediane Alter betrug 75 Jahre und der mediane bPFS bei einer früheren Behandlung betrug 17 Monate. Nach Beginn mit Dexamethason zeigten 28% der Patienten eine PSA-Abnahme von ≥30% und der mittlere Ansprechzeitraum bis zur PSA Progression betrug 4 Monate. Insgesamt war die Ansprechzeit auf einen Dexamethason Wechsel statistisch nicht unterschiedlich in Abhängigkeit der vorhergehenden Ansprechzeit unter Abirateron oder Enzalutamid. Es zeigte sich jedoch, dass einige Patienten mit langanhaltendem Ansprechen (≥6 Monate bei 26% und ≥12 Monate bei 12%) bei Wechsel auf oder Ergänzung mit 0.5mg Dexamethason pro Tag auch zuvor schon ein zumindest 6 monatiges Ansprechen auf Abirateron oder Enzalutamid gezeigt hatten. Zwei Patienten zeigten primär kein Ansprechen auf Abirateron/Enzalutamid und auch nicht bei einem Wechsel auf bzw. eine Ergänzung mit Dexamethason.

                Schlussfolgerungen:
                Dexamethason allein oder in Kombination mit der Weiterführung von auf die Adrogen-Achse gerichteten Wirkstoffen hat Aktivität bei Männern mit mCRPC, wobei lange Ansprechzeiten nur unter den Patienten mit auch zuvor schon lang anhaltender Reaktion auf die primäre ADT einschließlich Zeitlinienmedikamenten wie Abirateron oder Enzalutamid beobachtet wurde.



                Eigene Anmerkungen:
                Dexamethason, eines meiner Lieblingsthemen, deshalb hier nochmal ein kurzes Review. Erstaunlich ist doch, dass so ein billiges Mittel wie Dexamethason (~20€/100 Tabletten) in einer praktisch lächerlichen Dosierung von 0.5mg/Tag fast die gleiche Reaktion auslösen kann, wie die teuren Zweitlinienmedikamente Abirateron und/oder Enzalutamid. Leider kann es nur die Reaktion auslösen, garantiert ist dies nicht – man muss es wohl ausprobieren. Eine Ergänzung oder ein Wechsel auf Dexamethason erscheint aber nur sinnvoll, wenn auch schon zuvor eine deutliche Reaktion mit der primären und Zweitlinien ADT erreicht werden konnte. Wer praktisch nicht oder nur kurz (<6 Monate) auf Abirateron anspricht, und das ist nicht selten, braucht es auch mit Dexamethason nicht zu versuchen – so die Schlussfolgerung hier, und das ist die eigentlich neue Erkenntnis.

                Die klinische Erkenntnis, dass Dexamethason Wirksamkeit entfalten kann ist schon lange bekannt, wie hier beschrieben in einer kleinen Arbeit aus Japan. Bekanntlich reagieren Japaner besser auf die Hormonentzugstherapie (ADT) als Europäer oder Amerikaner, was auch für das bessere Ansprechen von 62% der Patienten auf 0.5 bis 2mg Dexamethason/Tag mitverantwortlich sein könnte. Allerdings war zur Zeit der Studie, im Jahre 2000, weder Abirateron noch Enzalutamid klinisch verfügbar.

                Weshalb Dexamethason beim Prostatakrebs überhaupt wirksam ist, auch im Vergleich zu anderen Glukokortikoiden wie beispielsweise Prednison, ist unbekannt. Welcher genetische Zusammenhang besteht bei den Langzeitansprechern? Für mich wäre das eine spannende Frage, die bisher aber praktisch keinerlei Forschungsaktivität auslösen konnte – leider.
                Who'll survive and who will die?
                Up to Kriegsglück to decide

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                  #53
                  Zitat von LowRoad
                  Weshalb Dexamethason beim Prostatakrebs überhaupt wirksam ist, …..... ist unbekannt.
                  Ich denke man könnte das so erklären: der Tumor löst zur Unterstützung seines Wachstums eine Entzündungsreaktion aus, die er offenbar benötigt:

                  By 2000, there were already clues that the tumor-associated inflammatory response had the unanticipated, paradoxical effect of enhancing tumorigenesis and progression, in effect helping incipient neoplasias to acquire hallmark capabilities. In the ensuing decade, research on the intersections between inflammation and cancer pathogenesis has blossomed, producing abundant and compelling demonstrations of the functionally important tumor-promoting effects that immune cells—largely of the innate immune system—have on neoplastic progression (DeNardo et al., 2010, Grivennikov et al., 2010, Qian and Pollard, 2010, Colotta et al., 2009). Inflammation can contribute to multiple hallmark capabilities by supplying bioactive molecules to the tumor microenvironment, including growth factors that sustain proliferative signaling, survival factors that limit cell death, proangiogenic factors, extracellular matrix-modifying enzymes that facilitate angiogenesis, invasion, and metastasis, and inductive signals that lead to activation of EMT and other hallmark-facilitating programs (DeNardo et al., 2010, Grivennikov et al., 2010, Qian and Pollard, 2010, Karnoub and Weinberg, 2006–2007). [1]

                  Dexamethason ist stark entzündungshemmend und hemmt so diese vom Tumor benötigte Entzündungsreaktion.

                  Georg

                  [1] Hanahan and Weinberg - Hallmarks of Cancer: The Next Generation
                  (9778mal zitiert auf PubMed)

                  Kommentar


                    #54
                    Bei Brustkrebs gilt der Heilungsprozeß nach Operation als Auslöser für Metastasierung: http://www.wbur.org/commonhealth/201...surgery-spread
                    Dort wird der gleiche Prozeß wie bei DeNardo et al beschrieben: die Entzündungsreaktion nach Chirurgie aktiviert bereits vorher disseminierte Krebsszellen.
                    Übertragen auf Prostata könnte das erklären, wieso so viele R0 Resektionen auch niedriggradiger PCa nach relativ kurzer Zeit von einem Rezidiv gefolgt werden.

                    Kommentar


                      #55
                      Zitat von Georg_ Beitrag anzeigen
                      ...Entzündungsreaktion...
                      Georg,
                      das ist eine uralte Therorie, die zu Zeiten, als noch nicht viel Verständnis Krebs gegenüber vorhanden war, die Runde machte. Basierend auf den Beobachtungen der Chirurgen, die rund um den Tumor ein entzündliches Milieu sahen, wurde versucht dies durch Entzündungshemmer zu begegnen. Kortison Präparate waren ein Ansatz, COX-2 Inhibitors kamen später noch dazu. Das hatte aber alles nur marginale Wirkung auf den Tumor und erklärt auch nicht, warum ausgerechnet Dexamethason und nicht auch Prednison Wirkung hat. Natürlich ist Dexamethason deutlich potenter als beispielsweise Prednison, man spricht von einem Faktor von 6 bis 7, aber auch 5mg Prednison sind beim PCA praktisch wirkungslos, 0.5mg Dexamethason können aber schon eine starke Wirkung auslösen. Dosen über 5mg Dexamethason pro Tag sind dann eher wieder kontraproduktiv! Ich persönlich glaube, dass die "Wunde die nicht heilen will" Theorie zumindest beim Prostatakrebs nicht die Basis der Wirkung von Dexamethason ist.

                      Ein paar weiterführende Gedanken:
                      Schaut man sich die Struktur von Testosteron und Dexamethason an, fallen schon Gemeinsamkeiten auf:





                      Der Androgenrezeptor (AR) und der Glucocorticoidrezeptor (GR), in Form von Homodimeren, vermitteln die physiologischen Funktionen von Androgenen bzw. Glucocorticoiden. AR und GR sind Mitglieder der Steroidhormonrezeptor-Superfamilie, deren Mitglieder als Liganden-abhängige Transkriptionsfaktoren wirken. Dabei löst der aktivierte AR bekanntlich Progression aus, wogegen der GR eher die Progression blockiert. Leider verlieren PCA Zellen den GR, den sie im nicht malignen Stadien noch besessen hatten. Baut man den GR wieder künstlich in PCA Zellen ein, kann man mit Glucocorticoiden in Petrischalen eine Wachstumshemmung bewirken. Ob das aber der Grund für die Wirkung von Dexamethason beim manchen fortgeschrittenen PCAs ist, bleibt eine offene Frage.

                      Eine andere Theorie besagt, dass Dexamethason den mutierten AR besetzen könnte, wie ein Antiandrogen. Von Antiandrogenen ist aber bekannt, dass es einen Entzugseffekt gibt, der Eintritt, wenn man das Medikament nach Versagen absetzt. Dieser Effekt konnte bei Dexamethason nicht, oder nur in insignifikanter Größenordnung nachgewiesen werden.

                      ...Withdrawal responses to antiandrogens, progestins, and various estrogens are not uncommon in CRPC suggesting that under certain circumstances a wide variety of compounds interacting with steroid receptors can stimulate cancer growth in patients. After a careful literature search, we are unable to find a single reported case of a pure glucocorticoid withdrawal response...
                      Theorien gibt es viele, aber so richtig schlüssig erscheinen sie mir alle nicht. Merkwürdig finde ich, dass es nur rudimentäre Forschung in dieser Hinsicht gibt hätte man doch hier Hinweise auf irgendeine Wirkung beim Prostatakrebs, die man vielleicht durch Weiterentwicklung in ein neues Medikament überführen könnte.
                      Who'll survive and who will die?
                      Up to Kriegsglück to decide

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                        #56
                        n'Bisschen Plausibilität

                        Zitat von MartinWK Beitrag anzeigen
                        Übertragen auf Prostata könnte das erklären, wieso so viele R0 Resektionen auch niedriggradiger PCa nach relativ kurzer Zeit von einem Rezidiv gefolgt werden.
                        Nein!
                        Es wird oft übersehen, dass wir vom Krebs immer nur ein weit fortgeschrittenes Stadium sehen,
                        das Jahre oder gar Jahrzehnte brauchte, um zu diagnostizierbarer Grösse heranzuwachsen.
                        Gestreute inaktive Zellen bräuchten viele Teilungen, bis sie nach der "Aktivierung" durch die RPE
                        zu nachweisbaren Rezidiven heranwachsten würden.
                        Nach zwanzig Teilungszyklen lägen erst etwa eine Million Zellen vor, also eine Micrometastase oder
                        Micro-Lokalrezidiv von grad mal 1mmØ. Die produzieren vielleicht 0.001ng/ml PSA.
                        Nun rechne, wie lange eine einzelne Zelle niedriggradigen PCa mit einer Verdoppelungszeit von vielen
                        Monaten bräuchte, um dieses immer noch nicht nachweisbare Stadium zu erreichen!
                        Ein frühes Rezidiv nach R0-Resektion eines niedriggradigen PSa ist so nicht herbeizureden.
                        Da müssen also bei der RPE nennenswerte Mengen Tumormasse im Körper verblieben sein.

                        In weiteren zehn Teilungszyklen wären diese Micrometastasen dann herangewachsen zu 1 Mia Zellen
                        bzw. nachweisbaren Knollen von je 1cmØ mit der tausendfachen PSA-Produktion, also je 1ng/ml.
                        Doch auch dies bräuchte Bei einer PSA-VZ von drei Monaten immerhin zweieinhalb Jahre bzw.
                        siebeneinhalb seit der "Aktivierung" einer solchen einzelnen Schläferzelle.


                        Konrad
                        Meine Beiträge schreibe ich als CRPCa-betroffener Laie.

                        [1] Mein PSA-Verlauf graphisch auf myprostate.eu
                        [2] Meine PK-Historie auf Myprostate.eu
                        [3] PSA-Verlaufsanalyse 2003-2013 nach Glättli (Was ist PSA-Alert?)
                        [4] PSMA-PET/CT vom 04.07.2012: Paraaortale Lymphmetastase
                        [5] PSMA-PET von 08.2016 vor PSMA-RLT, danach 03.2017, sowie 05.2017

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                          #57
                          Martin,

                          eine mögliche Erklärung für das Wachstum von Metastasen nach Operation des Primärtumors ist auch Angiostatin:

                          "Durch seine inhibierende Wirkung auf die Angiogenese wirkt Angiostatin hemmend auf das Tumorwachstum und die Entstehung von Metastasen. Der Tumor selbst produziert zwar Angiostatin, jedoch wird dessen Wirkung durch andere, die Angiogenese fördernde, Substanzen überdeckt und der Tumor kann weiter wachsen. Wird der Haupttumor operativ entfernt, so fällt die Wirkung des Angiostatins auf mögliche Metastasen aus, so dass es nicht selten ist, dass es nach einer Tumorresektion zu einem Wachstum von Metastasen kommt."

                          Georg

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                            #58
                            Konrad, deine Zahlen stimmen. Nur einen Sinn ergibt es nicht. Wenn ich meine VZ von ca. 3 Jahren zurückrechne vom erstmalig gemessenen PSA 2,9 in 2010 unter Annahme eines Basis-PSA von 1,0, den ich ohne PCa irgendwann mal hatte, dann hätte ich 2007 1,95, 2004 1,48, usw. gehabt. 1977 dann 1,00093 und wäre dann bei dem von dir beschriebenen Mikro-PCa mit 1mm Durchmesser. 1977 war ich 19 und hatte schon 20 Teilungszyklen hinter mir? Wo ist da der Fehler?

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                              #59
                              Zitat von MartinWK Beitrag anzeigen
                              Konrad, deine Zahlen stimmen.
                              Nur einen Sinn ergibt es nicht.
                              Wo ist da der Fehler?
                              Uuhh, hmm, kopfkratz, ähem...

                              War bei der Ermittlung der PSA-VZ auch noch Entzündliches im Spiel?
                              Die BPH hast Du ja schon mal rausgenommen, etwa entsprechend
                              der blauen Linie in Anhang [3].

                              Es ist schon so, dass eine VZ von drei Jahren von der Pubertät bis
                              ins hohe Alter reichen sollte, also eigentlich ein Fall für AS wäre.

                              Auch kann sich die VZ im Verlaufe der Jahre ändern, aber eigentlich
                              nie verlangsamen, denn unveränderte Krebszellen behalten ihre VZ bei,
                              und eine Zelle unter Millionen, die sich langsamer teilt, fällt ausser Betracht.
                              Schneller wachsende Zellen hingegen nehmen rasch überhand, wie mein
                              PSA-Verlauf in [1] und [3] zeigt. Das kann bei Dir aber nicht mitgespielt
                              haben.

                              Nein, ich kann keine plausible Lösung anbieten.

                              Konrad
                              Meine Beiträge schreibe ich als CRPCa-betroffener Laie.

                              [1] Mein PSA-Verlauf graphisch auf myprostate.eu
                              [2] Meine PK-Historie auf Myprostate.eu
                              [3] PSA-Verlaufsanalyse 2003-2013 nach Glättli (Was ist PSA-Alert?)
                              [4] PSMA-PET/CT vom 04.07.2012: Paraaortale Lymphmetastase
                              [5] PSMA-PET von 08.2016 vor PSMA-RLT, danach 03.2017, sowie 05.2017

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                                #60
                                Also mein PCa war zwar nicht tastbar, aber laut MRT und Biopsie ausreichend groß. Man könnte zunächst sagen, dass hier der PSA-Wert nicht mit der Verdoppelungszeit zusammenhängt. Also ein PSA-negatives PCa mit hoher VZ. Allerdings wird das dann für den großen Teil der heutzutage diagnostizierten PCa gelten: die z.B. unter myprostate.eu oder hier im Forum angegebenen VZ passen sonst nicht mit den Pathologiebefunden nach RPE zusammen (Größe des PCa).
                                Im Übrigen besteht die beschriebene Diskrepanz auch bei Metastasen. Hier liegt ja zunächst nur eine Zelle vor. Bis daraus ein Kügelchen von 10mm Durchmesser wird, sind 30 VZ vergangen. Selbst bei einer sehr niedrigen VZ von 23 Tagen (in der Literatur gelegentlich als untere Grenze angenommen) sind das immer noch fast 2 Jahre. Dieses Kügelchen hat 0,5ml Volumen und sollte PSA ab 0,75 aufwärts exprimieren.
                                Die medizinische Literatur sagt dazu: "...daß ein palpatorisch erfaßbarer Tumor von 1cm Größe fast ausnahmslos länger als 10 Jahre besteht." https://books.google.de/books?id=u-e...page&q&f=false
                                Genau das hattest du ja gesagt: "Es wird oft übersehen, dass wir vom Krebs immer nur ein weit fortgeschrittenes Stadium sehen, das Jahre oder gar Jahrzehnte brauchte, um zu diagnostizierbarer Grösse heranzuwachsen."
                                Die Metastasen sind demnach bei biochemischem Rezidiv in den ersten Jahren nach RPE schon (lange) vor RPE vorhanden gewesen (sofern kein Lokalrezidiv). Das deckt sich auch mit den bekannten Langzeitstatistiken, die vor allem in den ersten Jahren wenig Unterschied zwischen RPE, RT und AS anzeigen: die Beseitigung des Primärtumors verhindert zwar die weitere Aussaat von CTCs, die dann in 8-20 Jahren zu Rezidiven geführt hätten, doch sind in etlichen Fällen schon vorher Metastasen vorhanden. Auch eine komplette Entfernung aller Lymphknoten (soweit möglich) scheint - wenn ich mich an eine andere Diskussion im Forum erinnere - wenig zu verbessern.

                                Die von mir zitierte Hypothese bei Brustkrebs sagt: "The other, alternative mechanism involves an effect on somehow stimulating already seeded metastases at distant sites..." Hier wird nicht auf einzelne Zellen, sondern auf bereits bestehende Metastasen abgehoben. Diese werden dann innerhalb von 1-2 Jahren sichtbar.

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