Nichts hilft....Verzweifelung pur

[Georg_]

Die findest Du in diesem Dokument auf Seite 306.

[MartinWK]

Erstmal vielen Dank, Georg, für den Link.

Bei 51 Patienten wurden zirkulierende Tumorzellen (CTCs) analysiert und mit PSMA-gezielter Bildgebung (über 99m-Tc-EC0652) sowie der Standard-Bildgebung mit CT und Knochenscan verglichen. Nur 41/51 der Patienten hatten vorhandene CTCs im Blut und nur bei 19 (37,2%) konnten PSMA-positive CTCs nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten wurde PSMA (Prostataspezifisches Membranantigen) aber auch nur auf 33% der CTCs nachgewiesen. Zugleich hatten alle Patienten mit nachweisbaren CTCs PSMA-positive Läsionen in der Bildgebung.

Ganz so ist es nicht. Der englische Text enthält einige Fehler. Es gab 51 Patienten, für 41 gab es verwertbare Blutproben vor der Behandlung/bei Bildgebung. Von den 41 enthielten 80,4% CTCs (nicht wie fälschlich geschrieben 41 von 51). Nach der Behandlung gab es 38 verwertbare Blutproben, davon 84,2% CTC positiv. Die 38 rekrutieren sich nicht notwendig ais dem 41 der ersten Messung, die Mengen können teilweise disjunkt sein.
Die 41 CTC+ (vor Behandlung) enthielten 19 mit PSMA+ (46%), 17 der 32 CTC+ (nach Behandlung) waren PSMA+ (53%) - das wird im Original sehr lax formuliert. Daher auch die Folgerung: "The majority of pts with CTCs had PSMA-CTCs."
Eine andere Studie aus der gleichen Ecke zeigt ähnliche Zahlen, diesmal korrekt aufgeschrieben:

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.272

Es bleibt jeweils die Frage, warum bei ca. 50% der Patienten mit PSMA+ Metastasen (durch Bildgebung nachgewiesen) keine entsprechenden CTCs gefunden wurden. Es sind ja offenbar genügend PSMA+ Zellen vorhanden (in den Metastasen). Liegt das am Meßverfahren? Oder gibt es andere Faktoren, die in vielen Fällen ein Streuen der Zellen verhindern?

Wichtiger ist die Erkenntnis, dass bei den Patienten mit PSMA+ CTCs nur 33% der CTCs positiv waren: "Heterogenität". Es gibt also fast immer Krebsszellen, an die Radionukleide oder Chemotherapeutika mit PSMA-Bindung nicht direkt andocken werden. Soweit diese einzeln zirkulieren, wird eine entsprechende Therapie sie nicht erreichen und ein Rezidiv ist programmiert.

[Georg_]

...und ein Rezidiv ist programmiert

So weit ich gelesen habe, ist dies bisher nach einer PSMA Therapie immer so gewesen. Darum ärgern mich die Bilder in den Artikel etwas, bei denen nach der Behandlung keine Metastasen mehr auf dem PSMA PET/CT Bild zu sehen sind. Das Kontroll-PSMA PET/CT sechs Monate nach diesem Bild wird nie dargestellt. Vereinfacht gesagt, spätestens nach einem Jahr sind neue Metastasen im PSMA PET/CT sichtbar. Das sagte mir auch Prof. Amthauer.

Georg

[Hans-J.]

Hallo Martin,

und Danke an Georg, der mit dem Link eingesprungen ist. Ich hatte einen schönen Nachmittag in fröhlicher Skatrunde verbracht.

Dein Zitat:
[QUOTE= Soweit diese einzeln zirkulieren, wird eine entsprechende Therapie sie nicht erreichen und ein Rezidiv ist programmiert.[/QUOTE]

Um jedoch CTC' bzw. DTC's zu einem Rezidiv anwachsen werden zu lassen, müssen bestimmte Prozesse angestoßen werden.
Zuerst dürfte wohl ein weiterer Tumor absiedeln.

Per Definition handelt es sich dabei um Zellen des Primärtumors oder aus Metastasen, die den Zellverband verlassen haben und sich nun in der Blutzirkulation befinden. Sobald diese aus dem vaskulären System austreten und danach in anderen Organen zu finden sind, handelt es sich um disseminierte Tumorzellen (DTCs). Welche Gewebe diese nun bevorzugt besiedeln, hängt vorwiegend von den Oberflächeneigenschaften der Tumorzellen, also bestimmten Rezeptoren,und jenen der Zellen des Zielorgans ab. Dieser großteils noch unbekannte Mechanismus wird als Homing der Tumorzellen bezeichnet und ist Thema intensiver Forschung.

Anschließend müssen sich diese DTCs an ihre neue Umgebung adaptieren und proliferieren, um eine Kolonie in Form einer Metastase zu bilden.

dieser kurzer Auszug ist kopiert aus nachfolgendem Link als Quelle.

http://www.biomed-austria.at/fachartikel/Zirkulierende%20Tumorzellen_S9-12.pdf

Wohltuend deine klare Analyse hier noch lesen zu dürfen. Vor allen Dingen das Querlesen zur Objektivierung .
Hast du noch eine Idee für Katrins Vater mit der Oberschenkelmetastase?

Gruss
Hans-J.

[MartinWK]

Hallo Hans-J.,
da bereits eine Metastasierung durch vermutlich die gleichen Zellen wie als CTCs gefunden vorliegt kann man annehmen, dass diese Zellart im Körper schnell erneut eine Nische findet und/oder das Immunsystem ungenügend reagiert.
Ansonsten würde ich Georgs Ideen folgen.

[Georg_]

... schnell erneut eine Nische findet ...

So schnell geht das nicht. Die Metastasierung wird als ein sehr uneffektiver Prozess beschrieben. Zum Beispiel hier heißt es: "... metastasis is an extremely inefficient process." Es kann daher lange dauern, bis aus zirkulierenden Tumorzellen sichtbare Metastasen entstehen.

Georg

[MartinWK]

Metastasierung ist uneffektiv, weil viele Patienten nie oder sehr spät Metastasen bekommen. Wenn aber solche schon bestehen und CTCs nachgewiesen werden (ich beziehe mich auf metastasierte kastrationsresistente Fälle wie in der Studie), die entweder noch vom Primärtumor stammen (der metastasiert hat) oder aus den Metastasen selbst, dann haben diese Zellen eine Fähigkeit entwickelt, im Patientenorganismus sich einzunisten und/oder der Organismus hat sich verändert (ist "geschwächt" oder was auch immer) und erleichtert die Metastasierung. Für diese Patienten ist Metastasierung dann "effektiv". PSMA-negative CTCs, die eine Therapie überleben, werden dann bald neue Metastasen bilden - außer gerade die PSMA-negativen CTCs gehören zu einer Zelllinie, die langsam wächst.

Allerdings: auch bei einer VZ von einem Monat dauert es 1-2 Jahre, bis die durch eine einzelne CTC verursachte neue Metastase sichtbar werden wird.
Siehe dazu meinen Beitrag https://forum.prostatakrebs-bps.de/s...520#post106520

[Hans-J.]

Hallo Diskutanten,

bei Verfolgung eurer Zielrichtung auf CTC's und Einnistung in die Nischen sollte doch die Blickrichtung schon auf die Proliferation gerichtet sein, welche im Ursprung zur DNA Veränderung, der Chromosomenveränderung mit der Folge der Chromosomenverkürzung ( Telomerase ) führte.
Hier wäre doch als zielführende Therapie nicht nur der Ursprungstumor zu benennen mit der Absiedlung, sondern die Gründe welche zur Chromosomenveränderung führten.
Hierzu könnte Aufschluß der von Georg eingestellte Link aufzeigen:

Auszugsweise reinkopiert

A number of models have been proposed to explain the biological complexities of metastasis. (a) Progression model. A primary neoplasm gains a progressively more metastatic phenotype through a stochastic accumulation of somatic mutations. (b) Transient compartment model. All viable cells in a tumor acquire metastatic capacity, but due to positional and/or random epigenetic events only a small fraction are capable of completing the process at a given moment in time. (c) Fusion model. To gain a fully metastatic phenotype, a tumor cell must acquire certain characteristics of lymphoid cells (for example, proteolytic degradation, the ability to intra- and extravasate). This phenotype is achieved by nuclear transduction with cells of myeloid origin. (d) Gene transfer model. A characteristic of malignancy is the presence of tumor DNA in the bloodstream. This DNA, carrying the somatic mutations associated with neoplasia, is carried to the secondary site. Subsequently, the tumor DNA is absorbed by stem cells at the distant organ, which endow the stem cell with malignant properties. (e) Early oncogenesis model. The metastatic potential of any primary tumor is set early in its evolution, presumably as a consequence of somatic mutation. This is why it is possible to accurately predict prognosis from bulk tumor tissue using microarray gene expression signatures. (f) Genetic predisposition model. The metastatic potential of any primary tumor is altered by the genetic background upon which it arises. That is, an individual will be more or less susceptible to tumor dissemination as a consequence of constitutional polymorphism. Such germline variations influence all aspects of the metastatic cascade, including the expression of pro-metastatic gene expression signatures within the primary tumor.

Aber auch diese 3 Links haben es in sich, wenn es darum geht die Gründe der Metastasierung zu erläutern und Lösungsansätze ( Wissenschaft ) aufzuzeigen.

http://www.simplyscience.ch/teens-li...chleichen.html
http://www.simplyscience.ch/teens-li...a-was-nun.html

https://www.youtube.com/watch?v=72oT...FFAE8A8BD9C140

Hans-J.

[MartinWK]

Hier wäre doch als zielführende Therapie nicht nur der Ursprungstumor zu benennen mit der Absiedlung, sondern die Gründe welche zur Chromosomenveränderung (Mutation) führten.

Ich verstehe den Satz mal so, dass Therapien oder eigentlich Vorsorgemaßnahmen gesucht werden, die die Chromosomenveränderung verhindern, welche der Zelle metastasierende Eigenschaften verleihen. Dazu gibt es bisher nur ungeprüfte Hypothesen (wie aufgelistet). Wenn einzelne davon bestätigt würden, ist immer noch unklar, wie eine Therapie aussehen soll. Mutationen sind vielleicht sogar lebensnotwendig zur Spezialisierung der Körperzellen, eine Unterdrückung könnte schwerwiegende Nebenwirkungen haben.

Die Gen- und Immuntherapien setzen später an und bekämpfen die entarteten Zellen anhand bestimmter Eigenschaften (Rezeptoren, Enzyme, Gen-Abschnitte). Leider ist es nicht so, daß ein bestimmter Abschnitt auf der DNA exakt eine bestimmte globale Funktion oder Eigenschaft der Zelle steuert. Viele Anschnitte wirken zusammen, und die darauf programmierten Enzyme starten nach ihrer Bildung eine dynamische Maschine (Zelle), die sich je nach Umwelt anders verhält (Epigenetik). Gentherapien wirken daher nicht bei allen gleich. Und da es verschiedene genetische Wege zu einer malignen Zelle gibt gilt das auch für Immuntherapien, die gelegentlich entsprechend schwere Nebenwirkungen haben.

Allerdings: Immuntherapie bei PCa war bisher wenig erfolgreich (Sipoleucel, Ipilimumab). Siehe hier

https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/24/12/ERC-17-0145.xml

Hier eine bessere Option: https://link.springer.com/article/10...262-017-2068-x

[Georg_]

Martin,

bei DCVAC/PCa läuft auch schon eine Phase III Studie deren Ergebnisse im Jahre 2020 vorliegen sollen. In der von Dir erwähnten Studie soll das Mittel in einem früheren Stadium angewendet werden.

Georg

[PartnerundZuhörer]

Guten Morgen Katrin,

die mir bekannten Marker, welche auf eine neuroendokrine Entwicklung hindeuten, sind insbesondere CGA und NSE, evtl. auch CEA. Meiner Meinung nach wäre es richtig, Prof. S. speziell nach dieser Möglichkeit zu fragen. Vielleicht finden sich ja in einem histologischen Befund Hinweise hierauf oder es besteht, sollte sich der Verdacht erhärten, die Möglichkeit, Zellmaterial zur entsprechenden Untersuchung zu erhalten. Die Therapie müsste dann (Cis)Platin basiert sein. Wie gesagt, am Wichtigsten ist es, an eine solche Möglichkeit zu denken und ggf. entsprechend zu handeln.

Viele Grüße
Thomas

[Hans-J.]

Guten Morgen Katrin, Interessierte
lieber Thomas,

danke das du Katrins ursprungsfrage wieder in den Focus geholt hast. Ich bitte das zu entschuldigen, denn zu diesem Thema habe ich etwas Beizutragen.
Hierzu mein Beispiel zur Erklärung.

Zweitgutachten Prof. Bonkhoff Berlin:
GS 4+4=8, hyperplastische Drüsenfelder mit Basallzellhyperplasie ( durch ADT bedingt ), der benigne Anteil zeigt Zeichen eines Androgenentzuges, der PCa Anteil zeigt jedoch kaum regressive Veränderungen. Das PCa zeigt eine fokale - nicht signifikante neuroendokrine Differenzierung -

VEGF-R schwach positiv
Somatostatin-Rezeptor negativ
HER-2/neu negativ
COX-2 negativ
Bcl-2 negativ
CGA vereinzelt positiv

Thomas hat hierzu schon richtig ausgeführt und eine mögliche Therapie aufgezeigt.
Da wir zwei Funktionswege der Entartung haben, wird es als Gottgeben hingenommen, dass der intrinsische Tumor vorgegebnen ist.
Aber was ist mit dem extrinischen? Umwelt, Exposition oder noch was anderes was wir beeinflussen können. Da wird so richtig gemauert in der Benennung von Medikamenten die letzten Weg auch dedifferenzieren.

Das siehst du sehr schön, wenn du in myprostate auf Hans-J. in die CGA Kurve gehst.
Die ADT korreliert mit einem ansteigen des CGA. Dieser Prozeß ist jedoch noch da rückführbar ( Redifferenzierung ) wenn die ADT abgesetzt wird und Intermittiert wird.
Aber auch Zytiga und Xtandi steht im Verdacht.

Die Rückführung ist aber nicht bei allen Betroffenen so, wie das Beispiel von Wil de Jongh uns allen gelehrt hat. Dort wo keine Redifferenzierung stattfindet, hast du ein Strahlen- und hormoresistentes Problem. Auch der PSA wird nicht mehr für diese Tumorzellpopulation angezeigt. Man packt das alles unter Mutation.
Somatostatin wäre auch noch eine Behandlungsoption, aber nur wenn in den Biomarker dieser POSITIV ist.
Wer zieht diese Marker noch?

Schau hier noch einmal rein, besonders die Links von Georg:

Georg_
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Hallo Hans-J.

wenn Du Dich für neuroendokrine Tumore interessierst, hier ein Vortrag von Himisha Beltran auf die sich Dr. Myers bezieht. Allerdings spricht sie sehr schnell und das Gebiet ist für mich auch ziemlich neu so dass ich meine Schwierigkeiten hatte. Ich habe aber im Forum diesen Vortrag erwähnt. Wie Dr. Myers geht sie davon aus, dass Zytiga und Xtandi zu vermehrten Mutationen in Richtung neuroendokrine Tumore führen.

Georg

Ja, die Kopiertaste ist schon etwas Schönes, vor allem dann, wenn Wissen verständlich vermittelt werden kann.

Nochmal, sorry Katrin

Hans-J.

[Hans-J.]

Sorry, für einige orthografische Mißgeschicke, die jedoch mehr der Tastatur dieses Behelfes geschuldet sind als der Gramatik. Jetzt wieder zuhause, ist das anders.

Hier noch ein Link aus dem BPS Forum aus 2011
Nicht alles ist aktuell, aber über NE und die Auswirkung auf Strahlen/Chemo/Hormonresistent immer noch lesenswert. Wohltuend die Diskussionskultur - auch konträr -

https://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?6240-Strahlen-Resistenz-bzw-Strahlen-Sensibilisierung/page3

Gruss
Hans-J.

[KatrinRo]

Vielen Dank für eure regen Beiträge und die Mühe und Gedanken die ihr euch macht ! Ich weiss das wirklich sehr zu schätzen.

Das mit der "neuroendokrinen Entartung" ist sicher richtig und schlussendlich entartet der Tumor wo er nur kann, wenn auf ihn immer wieder geschossen wird....ob ich das schlussendlich wiss möchte in dieser Situation ist eine 2. Frage...aktuell glaube ich nicht, denn lasse ich dann wirklich Therapien (mit überschaubaren Nebenwirkungen) aus, nur weil einzelne Studien sagen es würde nichts bringen, wenn der Tumor entartet ist und habe als Alternative eine Cisplatin-Chemo ...ganz ehrlich - NEIN - das ist keine Option - uns geht es auch um Lebensqualität (auch wenn diese für eine verkürzte Lebenszeit)....

Ich halte euch auf dem Laufenden - am 15.11. gibt es ein neues PSMA PET CT ....

Katrin

[Georg_]

Katrin,

neuroendoktrine Tumoren treten ziemlich selten auf, da würde ich mir noch keine Sorgen machen. Vielleicht kann man dies durch die Biopsie einer Metastase abklären.

Georg