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Thema: Enzalutamid nach Bicalutamid Resistenz ?

  1. #1
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    Enzalutamid nach Bicalutamid Resistenz ?

    Gerne würde ich dieses Thema mal separat aufgreifen.
    Bin zwar noch nicht in diesem Stadium, aber für zukünftige Therapieentscheidungen, will ich gut gewappnet sein.

    Auslöser war das folgende Statement:
    Zitat Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen
    Dass alle Antiandrogene durch Punktmutationen zum Agonisten werden können, ist bekannt, und wird ggf. durch Absetzen des Antiandrogens geprüft (antiandrogen withdrawal syndrome). Das wäre mir aber noch eine der liebsten Therapieresistenzen, denn dann würde ich einfach von Bicalutamid auf Enzalutamid (oder Flutamid) wechseln. Diese Therapieresistenz tritt allerdings seltener auf, als man denkt. Bei mir, auch nach knapp 10 Jahren noch nicht.
    Habe zwar schon einige Zeit erfolglos damit verbracht, selber etwas darüber zu finden.
    Nehmen wir an, nach x Jahren 150 mg/Tag Bicalutamid Monotherapie hätte sich wie oben beschrieben das Antiandrogen Withdrawal Syndrom bestätigt. Also offensichtlich eine Mutation am Androgen Rezeptor.

    Was macht das mit der Enzalutamid Wirkung ?

    Kann jemand Studien, Kongressvorträge oder eigene Erfahrungen berichten ?
    Danke !

    Tritus

  2. #2
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    Hallo Tritus,

    in der von mir angegebenen Studie, die LowRoad so schnöde zurückgewiesen hat , steht als letzter Satz:
    "Starting on AA [=anti-androgen monotherapy] instead of GnRH agonists may result in less exposure to GnRH agonists and hence potentially less risk of adverse events." Also man geht davon aus, dass erstmal mit Lupron oder Firmagon weitergemacht wird wenn (oder möglichst bevor) Bicalutamid nicht mehr wirkt.

    Es ist wohl nachvollziehbar, dass Enzalutamid nach Bicalutamid nicht so gut wirkt wie nach Lupron. Andererseits blockiert Enzalutamid nicht nur den Androgenrezeptor sondern auch den Transport des aktivierten Rezeptors in den Zellkern und außerdem die Bindung des aktivierten Rezeptors an die DNA. Also sollte es trotz Resistenz gegen Bicalutamid noch wirken.

    Georg

  3. #3
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    Tritus,
    Georg lässt sich, meiner Meinung nach, zu oft von seinen Wünschen in der objektiven Wahrnehmung von Fakten überrumpeln. So ist die Studie, für ihm Beleg, dass Bicalutamid-Monotherpie einem Testosteronentzug als ADT überlegen ist. Für mich zeigt das aber nur, dass ältere Männer mit geringerem Ausbildungsstand kürzer leben, als jüngere Männer mit besserer Ausbildung – wer hätte das gedacht!? Das man die Wirksamkeit von Therapien bei Männern mit nicht metastasiertem Prostatakrebs nicht nach 5 Jahren nachweisen kann, sollte unstrittig sein, denn das krankheitsspezifische Überleben nach 5 Jahren ist praktisch 100%, egal welche Therapie man macht, oder ob man nur wartet.

    Auch wegen der Wirksamkeit anderer Antiandrogene, wenn Bicalutamid sich als Antagonist gezeigt hat, denke ich, ist Georg auf den falschen Weg abgebogen.
    Sollte sich nach Bicalutamid Versagen ein 'Antiandrogen Withdrawal Syndrom' zeigen, dann sind Antiandrogene generell noch nicht unwirksam, sondern erstmal nur Bicalutamid. Früher hat man dann ggf. auf ältere Antiandrogene wie Flutamid zurückgegriffen. Heute würde man wahrscheinlich eher Enzalutamid nehmen, da es noch weiterreichende Wirkung hat und besser verträglich ist. Alleine die Kostensituation verhindert momentan, dass Enzalutamid schon von Beginn an eingesetzt wird, aber das wird kommen, so wie Bicalutamid Flutamid abgelöst hat.

    Enzalutamide has an eightfold higher affinity for the LBD of the AR compared with bicalutamide, and is capable of hindering nuclear translocation and DNA binding of the AR complex, thereby interfering with AR-mediated transcription regulation. However, all available antiandrogens exhibit a lower affinity for the AR than does its natural ligand, DHT (bicalutamide has a 30-fold lower and enzalutamide has a threefold to fourfold reduced affinity for the AR binding site compared with DHT). Enzalutamide maintains full antagonist properties despite AR overexpression or the presence of a Trp741Cys AR mutation, biological settings in which bicalutamide can act as a partial agonist. Another next-generation antiandrogen, ARN-509, which is also active in the setting of AR amplification and has a higher in vitro affinity for the AR than enzalutamide,18 has shown impressive antitumour activity in early-phase trials. These observations led to reports describing enzalutamide and ARN-509 as ‘pure antiandrogens’ in contrast with bicalutamide and flutamide, which display partial agonistic activity in the presence of mutant and overexpressed AR. However, several studies have now questioned this presumption…
    Zitiert aus: de Bono; Switching and withdrawing hormonal agents for castration-resistant prostate cancer; NATURE REVIEWS Urology Jan-2015
    prepare for the unexpected and expect to be unprepared

  4. #4
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    Ich wollte die Studie nicht so weit auslegen, dass man sofort mit Lupron aufhören und mit Bicalutamid weitermachen sollte. Aber wenn diese Studie aussagt, dass Bicalutamid etwas besser wirkt, so kann man zumindest daraus schließen, dass man mit Bicalutamid keine deutlich schlechtere Wirkung als Lupron erreicht. Dass die Studie, wie viele andere auch, methodische Schwächen hat, darauf gehen die Autoren ja selbst ein. Ich erwarte, dass über diese Studie in Zukunft noch diskutiert wird und dann kann man diese veröffentlichten Meinungen bei der Bewertung der Studie noch berücksichtigen.

    Was Enzalutamid nach Bicalutamid angeht bin ich wohl nicht richtig verstanden worden. Mein Schlußsatz war: "Also sollte es (=Enzalutamid) trotz Resistenz gegen Bicalutamid noch wirken." Das entspricht doch dem was LowRoad in seinen, wie ich meine sehr interessanten, Ausführungen darstellt.
    Ich dachte nur, dass ich mit dieser Meinung alleine stehe, da unser Urologe fs immer davor warnt, Bicalutamid vor Abiraterone oder Enzalutamid einzusetzen.

    Georg

  5. #5
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    Danke euch zwei für diese erste Einschätzungen!
    Unterschiedliche Meinungen zu lesen finde ich sowie spannend, dann kann man sich vielleicht mit entsprechenden Erläuterungen zu einer eigenen Meinung finden, welche dann genauso
    halt wieder nicht völlig objektiv sein muss.

    Nur noch kurz zur erwähnten ersten Studie. Als Leser nur des Abstracts war ich auch ausgegangen, das natürlich die beiden zu vergleichenden Gruppen so zusammengestellt
    wurden, dass sie bezüglich den Risikofaktoren sich nicht unterscheiden würden. Was dann, wie Du sagst, nicht der Fall war.

    Zum zweiten Teil, könnte ich mir allerdings vorstellen, dass die Affinität zum Rezeptor etwas geringer sein könnte, wenn der AR sich leicht verändert hat (obwohl immer noch 100% antagonistisch).
    Die hohe Affinität wurde ja optimiert an die originale AR Struktur. Von daher vielleicht doch eine etwas geringere Wirksamkeit ?

    Tritus

  6. #6
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    Hallo Tritus,

    Deine Vermutung ist logisch, aber eine dazu passende Studie kenne ich nicht. LowRoad hat Recht, dass man in der Vergangenheit dann auf das ähnliche Flutamid gewechselt hat - soweit mir bekannt mit Erfolg. Dies spricht nicht dafür, dass Deine Vermutung in der Praxis erkennbar zum Tragen kommt.

    Was Enzalutamid betrifft hatte ich geschrieben: "Andererseits blockiert Enzalutamid nicht nur den Androgenrezeptor sondern auch den Transport des aktivierten Rezeptors in den Zellkern und außerdem die Bindung des aktivierten Rezeptors an die DNA. Also sollte es trotz Resistenz gegen Bicalutamid noch wirken." Es wirkt also an drei Stellen, von denen nur eine, Deiner Vermutung entsprechend, resistent geworden ist. Daher meine Aussage, dass Enzalutamid nach Bicalutamid noch wirkt.

    Hier ein Bild, wie Testosteron an den Androgenrezeptor bindet, sich der Androgenrezeptor dann vom Hitzeschockprotein löst und zum Zellkern wandert um sich dort mit der DNA zu verbinden (dimerisieren). Enzalutamid blockiert die Bindung des Testosterons an den Androgenrezeptor, stört aber auch die Wanderung in den Zellkern und die Bindung an die DNA. Bicalutamid blockiert "lediglich" die Bindung des Testosterons an den Androgenrezeptor.

    Georg

    Bitte zum Vergrößern auf das Bild klicken.


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