Negatives PSMA-PET/CT bei PSA 2,66

[Hans-J.]

Roland,

Sichtbar und mit lokalen Maßnahmen (Bestrahlung, Operation) therapierbar wäre deshalb ein PSMA-negativer Tumor noch lange nicht. Das ist ja gerade das Problem - es gibt bislang keine Verfahren die PSMA-negative Tumore frühzeitig sichtbar und damit behandelbar machen.

Doch Roland, PSMA neg. Tumore kann man sichtbar machen, schau noch einmal im obigen Link nach www. google.com search....... Du wirst sofort hingeführt.

Sie sind auch bestrahlbar, Tumor ist Tumor ob er mit PSMA pos. oder neg. schwach, stark oder gar nicht durch Ga 68 im Pet leuchtet oder nicht. Ist man sich nicht sicher ob es ein Tumor ist, hatte ich ja oben schon ausgeführt.

Zu bipoar möchte ich abwarten bis das DKFZ auf Ralfs Anfrage antwortet weil sich aus der Stellungnahme evtl. ganz neue Aspekte ergeben könnten.

https://docplayer.org/33037203-Aende...ssoziiert.html

wenn du dir die Mühe machen möchtest.

Gruss
Hans-J.

[MartinWK]

Hans-J., erstmal vielen Dank für den Link zur Dissertation. Sie ergibt einen soliden Anhaltspunkt dafür, dass zwischen 4 und 10% der PCa PSMA-negativ sind, und liefert auch Zusammenhänge der Prozentzahlen zu anderen Klassifikationen des PCa (Gleason, Tx, Nx, Fortschreiten). Es wird auch betont, dass gesunde Prostatazellen immer PSMA-positiv sind, aber signifikant niedriger als PSMA-positive PCa-Zellen. Verlust oder Überexpression von PSMA ist demnach ein Anzeichen für die genetische Veränderung der PCa-Zellen.
Der google-Link bezieht sich auf einen Beitrag von LowRoad von 2015? Jedenfalls ist es möglich, mit DOTA 3/A12 an Cu-64 die Zellen der PSMA-negativen DU145-Zelllinie sichtbar zu machen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4067736/
Inwieweit das aber auch in vivo bei aktuellen Patienten-Tumorzelllinien geprüft wurde, habe ich nicht recherchiert. Es gibt verschiedene Zelllinien, die bekanntermaßen PSMA-negativ sind. Aber wie gesagt: das sind konservierte, "ewig" gemachte Kulturen, die irgendwann aus einem extrahierten PCa gewonnen wurden. Eine Verbindung zu einem aktuellen Biopsie- oder RPE-Präparat besteht nur über jeweilige Gensequenzierung und Vergleich.

[tritus59]

Dachte nicht, dass dieses Thema doch noch so einen grossen Diskussionsbedarf auslösen wird. Entschuldige Hans-J, dass ich mich so vorschnell vom Thema verabschieden wollte.

Hier einfach Schritt für Schritt nochmals die (unbestrittenen ?) Tatsachen, bevor das eigentliche Thema verwedelt wird.

- Die jetzige Standardmethode der Diagnostik von Prostatakrebs Metastasen ist das PSMA Ligand- Ga68 PET in Kombination mit CT oder MRT
- Das PSMA Ligand- Ga68 PET kann PSMA negative Metastasen nicht detektieren, zwischen 4-10% vorhanden (braucht eigentlich keinen zusätzlichen Beweis)
- Einen andere auf PSMA spezifische Methode kann solche PSMA negative Metastasen auch nicht erkennen, wie auch ? (scheint offensichtlich zu sein)
- Das vorher erwähnte bipolare Verfahren mit Fluoreszenz verwendet den gleichen PSMA Ligand
- Somit ist auch das bipolare Verfahren nicht geeignet ev. PSMA negative Metastasen zu detektieren

Soweit so klar, oder ?

Dann nur noch eine Bemerkung zum oben erwähnten DOTA 3/A12, welches offensichtlich auch zu einem kleineren Teil an die PSMA-negative PCa DU145-Zellinie bindet.
Dies entsprach dem normalen Versuchsaufbau, dass man eine PSMA positive Zellinie und eine PSMA negative Zellinie zur Kontrolle hatte.
Ziel bei all dieser Suche war, einen hochspezifischen Liganden, der PSMA und nur PSMA detektieren sollte.
Gerade deshalb war der 3/A12 Antikörper kein geeigneter Kandidat wegen der schwachen Bindung an die PSMA negative Zelllinie (Literatur von 2013).
Dies ist ein Beweis für die Unspezifität des PSMA Liganden und fiel deshalb aus dem Rahmen (kann auch an PSMA negative Zellen binden).
Schliesslich hat sich ein Ligand mit kleinerer Molekülmasse durchgesetzt, welches in der Conclusion der o.e. Literatur auch so vorgeschlagen wurde.

So hoffe ich, dass ich damit auch Hans-J Ansprüchen genüge, und mich tief genug mit der Materie auseinandergesetzt habe. Wenn dem nicht so ist, macht mir das auch nichts mehr aus.
Ausserdem schätze ich nicht, wenn persönlich angegriffen wird. Mir geht es vor allem um die Sache. Wenn ich denke, etwas ist nicht richtig, dann werde ich dies weiterhin hier kundtun.
Korrigieren ja, aber nicht in einem für mich empfundenen beleidigendem respektlosen Unterton wie bei Deinem Rundumschlag in Deiner Antwort #39.
Es interessiert in diesem Forum eigentlich keinen Menschen, wie Du über mich denkst, also lass es bleiben.

Tritus

[tritus59]

Anja möge entschuldigen wegen diesem etwas lang gewordenem Nebenthema:

Ich will mich dennoch zu einer "noch" unbewiesen aber eigentlich logischen Spekulation hinreissen lassen:

Es wird auch in 100 Jahren noch keine PSMA Liganden Diagnostik oder Therapie geben für PSMA negative Tumore !
Entweder ist der Ligand spezifisch (gut) oder nicht spezifisch (nicht gut).

Ok, dies ist eigentlich zu banal, und bedarf nun wirklich keiner Erklärung.
Es gibt natürlich auch heute schon andere Detektionsmethoden für PSMA negative Tumore, die sind halt einfach noch nicht sensitiv und spezifisch genug (z.b. Knochenszintogram, CT oder MRT alleine und ev. auch andere neue Verfahren).

[Hans-J.]

Hallo Tritus,

Die jetzige Standardmethode der Diagnostik von Prostatakrebs Metastasen ist das PSMA Ligand- Ga68 PET in Kombination mit CT oder MRT
- Das PSMA Ligand- Ga68 PET kann PSMA negative Metastasen nicht detektieren, zwischen 4-10% vorhanden (braucht eigentlich keinen zusätzlichen Beweis)
- Einen andere auf PSMA spezifische Methode kann solche PSMA negative Metastasen auch nicht erkennen, wie auch ? (scheint offensichtlich zu sein)
- Das vorher erwähnte bipolare Verfahren mit Fluoreszenz verwendet den gleichen PSMA Ligand
- Somit ist auch das bipolare Verfahren nicht geeignet ev. PSMA negative Metastasen zu detektieren

Soweit so klar, oder ?

Dann nur noch eine Bemerkung zum oben erwähnten DOTA 3/A12, welches offensichtlich auch zu einem kleineren Teil an die PSMA-negative PCa DU145-Zellinie bindet.
Dies entsprach dem normalen Versuchsaufbau, dass man eine PSMA positive Zellinie und eine PSMA negative Zellinie zur Kontrolle hatte.
Ziel bei all dieser Suche war, einen hochspezifischen Liganden, der PSMA und nur PSMA detektieren sollte.
Gerade deshalb war der 3/A12 Antikörper kein geeigneter Kandidat wegen der schwachen Bindung an die PSMA negative Zelllinie (Literatur von 2013).
Dies ist ein Beweis für die Unspezifität des PSMA Liganden und fiel deshalb aus dem Rahmen (kann auch an PSMA negative Zellen binden).
Schliesslich hat sich ein Ligand mit kleinerer Molekülmasse durchgesetzt, welches in der Conclusion der o.e. Literatur auch so vorgeschlagen wurde.

Ja, ich korrigiere meine zu schnell vorgefasste Meinung über dich. Sorry, habe meine Kritik an einige Punkte festgemacht und da überreagiert. Ich hoffe, dass ich diese Fehleinschätzung hiermit aus der Welt schaffen konnte. Jetzt kann ich dich auch besser einschätzen.

Gruss
Hans-J.

[Hans-J.]

Lieber Martin,

da hast du aber die Nacht zum Tag werden lassen. Danke dafür und vor allen Dingen einer Zusammenfassung der Punkte die in diesem Zusammenhang wichtig sind.

Dieses ist aus deinem Link entnommen und recht interessant.

NEW PSMA-BASED PET TMAGING AGENTS

New PSMA-based PET imaging agents fall into three categories: (1) antibodies; (2) aptamers; and, (3) PSMA inhibitors of low molecular weight. There has been a flurry of activity in each of these areas recently, particularly in the latter.
Next-Generation Antibodies

As alluded to above, J591 is a de-immunized monoclonal antibody that is specific for the extracellular domain of PSMA [75]. Unlike 7E11, which binds to an intracellular epitope, J591 binds viable cells expressing PSMA on the outer cell membrane. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-N,N’,N”,N”’-tetraacetic acid (DOTA) conjugates of the J591 antibody have been radiolabeled with ¹¹¹In and ^99mTc for SPECT imaging, and with ⁹⁰Y and ¹⁷⁷Lu for therapy [75–77]. Most recently J591 has been radiolabeled with ⁸⁹Zr [25 and ⁶⁴Cu [64] for preclinical PET imaging in mice, the former noted above.

Three murine monoclonal antibodies, 3/A12, 3/F11, and 3/E7, with specific binding to PSMA, were isolated from the spleens of mice immunized with LNCaP cell lysate [78]. DOTA conjugates of these antibodies radiolabeled with ⁶⁴Cu clearly delineated PSMA-positive C4-2 xenografts, [31–35% injected dose/gram (%ID/g] of tissue at 48 h post-injection], however, 3/A12 and 3/F11 conjugates also exhibited considerable uptake (11–13% of injected dose) in PSMA-negative DU145 xenografts [79]. DOTA conjugates of 3/A12 F(ab’)₂ and Fab fragments radiolabeled with ⁶⁴Cu had greatly reduced tumor uptake with high kidney retention [79]. A recent abstract reports ⁸⁹Zr-desferrioxamine conjugates of a minibody and a cys-diabody, which demonstrate specific uptake in PSMA-positive LNCaP xenografts with a maximum uptake (6% ID/g) at 12 h, which is considerably faster than results obtained using the entire IgG [80].

@Anja, vielleicht sind wir jetzt zu sehr in die Tiefe eingedrungen, aber vielleicht kannst du doch noch einen Benefit für deinen Vater dabei herausziehen.

Herzlichen Gruss
Hans-J.

[tritus59]

Ja, ich korrigiere meine zu schnell vorgefasste Meinung über dich. Sorry,

Danke Hans-J. Damit hast Du Grösse bewiesen und zusätzlichen Respekt verdient.

Herzliche Grüsse
Tritus

PS: Der Vollständigkeitshalber hier noch der Link zur Orginalarbeit über die 64Cu markierten Antikörper.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20687214

[MartinWK]

Aufgrund der Statistik in der zitierten Dissertation wäre es sinnvoll, das Biopsie- oder RPE-Präparat (Letzeres sofern vorhanden) auf PSMA-Positivität zu testen. Ansonsten sind spätere negative PSMA PET/CT immer mit eiener deutlichen Unsicherheit behaftet, umso mehr, je neidriger der Gleasongrad oder der T-Wert gewesen sind.
Ich erwäge ernsthaft eine Nachuntersuchung meiner Biopsie darauf. Hat jemand so etwas schon einmal veranlaßt? Macht das der immer wieder zitierte Prof. Bonkhoff? Die Prozedur ist ja in der Dissertation hinlänglich beschrieben und sollte auch außerhalb einer Studie möglich sein.

[Georg_]

Martin,

das habe ich bei Prof. Bonkhoff machen lassen. Allerdings kein Test auf PSMA negativ oder positiv. Dazu musst Du vorher anrufen, ob er das machen kann. Ich glaube nicht. Wenn, dann kläre auch was das kosten soll. Nachher bleibst Du auf den Kosten sitzen wenn die Krankenkasse diesen Test nicht übernimmt, da nicht in der Gebührenordnung erwähnt.

Georg

[Hans-J.]

Hallo Martin,

je tiefer die Kenntnis und Eindringtiefe in die PSMA Expression, sowie die Kenntnis des Levels der PSMA Expression werden dir ja auch die OS Chancen anhand der Kaplan-Meier oder Partin Grafiken bewußt.

Hier ein Link der helfen kann, Prof. Bonkhoff bestimmt die Marker p21, K67, Her 2 u.a. - siehe Link - Vielleicht kannst du damit nicht nur PSMA pos. oder negativ bestimmen, sondern auch die Zwischenstufen - kein PSMA, wenig, viel -

Her2 wurde damals bei mir bezahlt. Die anderen habe ich nicht bestimmen lassen.

Wenn sich daraus eine bessere Therapiesequenz ergibt lass es mich bitte wissen.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/pros.21241

Gruss
Hans-J.

[RalfDm]

Ich habe gerade dem DKFZ eine Mail gesandt und um Aufklärung der widersprüchlichen Angaben auf der Webseite gebeten. Ich werde hier berichten.

So! Ich bekam heute Morgen eine Mail von Prof. Klaus Kopka vom DKFZ mit dem Vorschlag, ihn anzurufen. Das habe ich getan, und hatte ein angenehmes etwa halbstündiges Gespräch. Fazit: Mit dem umstrittenen Bild verhält es sich, wie ich vermutet hatte. Bei dem bimodalen Pharmakon geht es darum, intraoperativ Krebszellen (und zwar PSMA-positive) sichtbar zu machen, am ehesten wohl bei einem Eingriff mit einem da-Vinci-Gerät, das [interpretation](das ist jetzt meine Interpretation) dafür dann mit einem UV-Lämpchen ausgestattet werden müsste [/interpretation]. Das bimodale Pharmakon kann PSMA-negative Krebszellen nicht sichtbar machen. Das Verfahren ist in der klinischen Praxis noch nicht angekommen. Prof. Kopka schätzt, dass es in vielleicht zwei Jahren so weit sein könnte. [interpretation]Das könnte bei da-Vinci-Eingriffen an PSMA-positiven Karzinomen die Zahl der R1-Ergebnisse verringern.[/interpretation] Für PSMA-negative Karzinome gibt das Verfahren also nichts her. Soweit die teils gute, teils schlechte Nachricht.
Dazu aber eine weitere gute Nachricht: Es wird an einem Liganden geforscht, der an PSMA-negative Krebszellen binden und diese sichtbar machen kann, 68Ga-RM2. Solche Krebszellen haben an ihrer Oberfläche zwar keine PSMA-, aber Gastrin Releasing Peptide- (GRP-) Moleküle, und an diese soll dieser Ligand binden. Er wird auf der Basis des Peptidhormons Bombesin entwickelt. Das ist derzeit also noch Zukunftsmusik, aber es wird, wie gesagt, daran geforscht, und es besteht die Hoffnung, dass man in nicht zu ferner Zukunft Patienten, an deren Krebszellen PSMA-617 nicht bindet, eine zweite Untersuchung mit diesem alternativen Liganden anbieten kann.
Ach so, die missverständliche Bildunterschrift wurde von der Pressestelle des DKFZ verfasst.

Ralf

[MartinWK]

Georg, üblicherweise zahlt meine PKV alle diagnostischen Maßnahmen, ansonsten wäre es mir das wert.
Hans-J., mich interessiert weniger die statistische Prognose, die man durch die von dir genannten Marker erhält. Mir geht es um die Aussagekraft des vor 11 Monaten gemachten und zukünftiger PSMA PET/CT. Ein negatives Ergebnis wäre nämlich wertlos, wenn mein Primärtumor PSMA-negativ gewesen wäre. Dazu müßte ein Labor die PSMA-Messung analog zu Abschnitt 2.3 in der Dissertation durchführen (oder ein ganz anderes Meßverfahren nutzen).
Therapeutisch ergibt sich daraus erstmal nichts, aber sollte aufgrund PSA-Anstieg, Becken-MRT oder anderer Befunde ein PSMA PET/CT durchgeführt werden, so darf man das Ergebnis nur als einen Faktor betrachten und muss ggfs. biopsieren oder prophylaktisch therapieren.
Bei einem PSMA-positiven Primärtumor kann man dem PSMA PET/CT vertrauen, denn ein Rezidiv wird eher mehr PSMA exprimieren, aber niemals weniger.

[Hans-J.]

Hallo Ralf,

einen ganz großen Dank für deine Mühe. Damit hast du meine Unsicherheit/Fehlinterpration genommen und eine Hoffnung für die Zukunft konkretisiert.

So! Ich bekam heute Morgen eine Mail von Prof. Klaus Kopka vom DKFZ mit dem Vorschlag, ihn anzurufen. Das habe ich getan, und hatte ein angenehmes etwa halbstündiges Gespräch. Für PSMA-negative Karzinome gibt das Verfahren also nichts her. Soweit die teils gute, teils schlechte Nachricht.
Dazu aber eine weitere gute Nachricht: Es wird an einem Liganden geforscht, der an PSMA-negative Krebszellen binden und diese sichtbar machen kann, 68Ga-RM2. Solche Krebszellen haben an ihrer Oberfläche zwar keine PSMA-, aber Gastrin Releasing Peptide- (GRP-) Moleküle, und an diese soll dieser Ligand binden. Er wird auf der Basis des Peptidhormons Bombesin entwickelt. Das ist derzeit also noch Zukunftsmusik, aber es wird, wie gesagt, daran geforscht, und es besteht die Hoffnung, dass man in nicht zu ferner Zukunft Patienten, an deren Krebszellen PSMA-617 nicht bindet, eine zweite Untersuchung mit diesem alternativen Liganden anbieten kann.
Ach so, die missverständliche Bildunterschrift wurde von der Pressestelle des DKFZ verfasst.

Ralf

Herzlichen Gruss
Hans-J.

PS Habe ein Problem Texte zu editieren. Sehr, sehr verlangsamt

[tritus59]

Die "PSMA-negativen Zellen" in Deinem Zitat sind keine PSMA-negativen Krebszellen, die plötzlich sichtbar werden, sondern gesunde Zellen, die selbstverständlich PSMA-negativ sind.

Will doch nochmals kurz auf dieses fragliche Bild zurückkommen.
https://www.dkfz.de/de/presse/presse...bar-machen.php

Ich gebe zu, dass ich dieses Bild gar nicht im Detail studiert habe. Aber so wie ich es jetzt sehe, ist die Beschreibung unter dem Bild nicht
nur widersprüchlich, sondern falsch. Die angeblich PSMA negativen Zellen leuchten tatsächlich auch !
Dachte erst, ok, man hat zuerst alle Zellen irgendwie gefärbt, und dann in einem zweiten Schritt mit dem bimodalen Pharmakon.

Aber jetzt bei Lichte betrachtet, handelt es sich wohl um gesunde Prostata Zellen, welche eben auch PSMA tragen, nur mit viel kleinerer Dichte
als auf den Krebszellen (wird im Text neben dem Bild) geschrieben.

Sorry an alle, aber besonders an Hans-J. Jetzt habe auch ich es geschnallt wie es zum Missverständnis überhaupt kommen konnte.
Danke auch an Ralf, welche diese Unstimmigkeit entdeckt hat und sich Zeit genommen hat, dies mit dem dkfz eingehender zu besprechen.
Mit der Zeit werden wir alle immer schlauer.

Tritus

[Georg_]

Über Versuche mit 68Ga-RM2 wird schon berichtet:

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2016.34.2_suppl.331

oder

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29084827

hier noch eine laufende Studie:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03604757

Bei welchen Patienten 68Ga-RM2 gegenüber 68Ga-PSMA-617 von Vorteil ist, wird nicht angegeben.

Georg