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Einfluss einer ADT auf PSMA PET

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    Einfluss einer ADT auf PSMA PET

    Will diesem umstrittenen Thema gerne ein eigenes Kapitel widmen, hab jetzt doch noch Zwischenergebnisse zu der angesprochenen klinischen Studie
    https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03313726 gefunden.


    Aus dem Abstract der finnischen Gruppe am EANM Kongress, Düsseldorf, Oktober 2018:

    Subjects and methods:In this prospective, registered (NCT03313726),phase 1 trial, newly diagnosed high risk pros-tate cancer patients (Gleasongrade group:5, PSA median:25 ug/L) underwent 68 Ga-PSMA-11-PET/MRI immediatelybefore and repeatedly after the initiation of ADT (Degarelix, 240 mg). PET/MRIimaging was repeated either 1,2 and 4 weeks or 2,4 and 8 weeks after ADTadministration. Volumes of interest and SUV-max measurements on primary tumour, lymph node and bone metastasis were performed in order to determine the highesttime point of PSMA expression.

    Results: Seven men completed the 68Ga-PSMA-11-PET/MRI scans andreached castration level (s-testo<1.7nmol/L) after ADT administration andbefore the second imaging. In total 7 prostate, 15 lymph-node and 14 bonelesions were analyzed. Using pre-treatment SUVmax as a reference, in allprimary lesions a mean 16%SUVmax decrease 1 week after ADT was observed.Progressively in 5 patients a descending trend persisted, with a mean SUVmaxdecrease at 2,4 and 8 weeks of 25%,37% and 54%, while in 2 patients SUVmaxincreased at 2 and 4 weeks (mean 5% and 11%). 7 out of 15 lymph node metastasisshowed an increase at 2 and 4 weeks (mean 19% and 10%) , which was precededeither by a SUVmax decrease (4 cases, mean 14%) or increase (3 cases, mean 18%).In the remaining 8 lymph nodes SUVmax decreased at 1,2,4 and 8 weeks (mean 16%,31% , 44% and 56%). 7 out of 14 bone metastasis showed a SUVmax increase at 2and 4 weeks (mean 15% and 22%), after which in 5 lesions SUVmax decreased (mean23%), in 2 continued rising (mean 33%). 7 remaining lesions had a mean SUVmaxreduction at 2,4 and 8 weeks of 24%,28% and 50%. Overall, no new lesions weredetected after ADT compared to baseline 68Ga-PSMA-11-PET/MRI.

    Conclusions:
    Initial results suggest that PSMA expressionevaluated with 68Ga PSMA-11-PET/MRI imaging is affected heterogeneouslyby ADT. In primary tumour PSMA expression decreased progressively over timewith no significant increase. On the other hand, in 50% of lymph nodeand bone metastasis, SUVmax, after an initial reduction, increased 2-4 weeksafter ADT, followed by either a further in-crease or decrease at 8 weeks.

    Schlussfolgerung:
    Erste Resultate deuten darauf hin, dass die PSMA PET/MRI Bildgebung unterschiedlich durch eine ADT beeinflusst wird.
    Im Primärtumor (Prostatadrüse selber, Anm. Tritus) nimmt die PSMA Expression mit der Zeit immer stärker ab, ohne jemals signifikant zu steigen.
    Andererseits sieht man in 50% aller Lymphknoten- und Knochenmetastasen (nach einer anfänglichen PSMA Expressionsabnahme) nach 2-4 Wochen wieder eine Zunahme, welche dann nach 8 Wochen weiter steigt oder auch wieder abnehmen kann.

    Also was heisst das: Nichts genaues weiss man nicht.

    Die Probandenanzahl ist mit 7 natürlich sehr klein.
    Aber die generelle Annahme, dass es nach einem ADT Beginn einen optimalen Zeitpunkt für eine sensitive PSMA Diagnostik gibt,
    hat sich mit diesen ersten Resultaten nicht bestätigt.

    Das der Primärtumor laufend weniger detektiert wird, scheint mir logisch, da eine ADT bewiesenermassen die Tumormasse hier reduzieren kann.
    Metastasen hingegen, können sehr wohl kurzfristig an PSMA zulegen (wenn auch nur jede zweite). Will aber meiner Meinung nicht heissen, dass sie weiter wächst, sondern nur dass sie kurzfristig mehr PSMA produziert (ähnlich wie beim PSA flair-up nach Beginn ADT).

    Aber was ist mit denjenigen, bei welchen dann die PSMA Expression immer schwächer wird ?
    Ich bin eigentlich nach wie vor überzeugt bis das Gegenteil bewiesen ist, dass dann auch die Tumormasse reduziert ist, bis eine Metastase im
    günstigsten Fall nach einigen Monaten ganz verschwindet (oder zumindest unter die Nachweisgrenze des PET sinkt).

    Tritus
    Meine PCa-Geschichte:
    https://myprostate.eu/?req=user&id=864

    #2
    Therapien, die nachgewiesenermaßen Tumorgewebe vernichten bzw. entfernen, haben eine negative Wirkung auf das PSMA und damit auf SUVmax. Bei ADT wird der Tumor nicht immer verkleinert. Manche Zellen gehen in Seneszenz, manche Sterben, der Teilungsprozeß wird verlangsamt, ... Da gilt: Nichts genaues weiß man nicht. Das überträgt sich naturgemäß auf die PSMA-Detektion. Man weiß allerdings, dass die Prostata unter ADT häufig deutlich schrumpft; insoweit ist die Abnahme im Primärtumor nicht so überraschend. Wenn PSMA zur Metastasenfindung eingesetzt wird, ist die Wirkung der ADT wohl nicht so klar. Hier bedeutet ein Sinken des SUVmax hauptsächlich eine Senkung der Sensitivität, das heißt kleine Metastasen werden nach einiger Zeit nicht mehr sichtbar sein. PSMA als Primärdiagnostik (was inzwischen ja auch diskutiert wird) nach ADT würde die Unterscheidung zwischen gesunder Prostata und Tumor erschweren (Senkung der Spezifität), nur wird jede Primärdiagnostik natürlich vor ADT durchgeführt.

    Die beschriebene Senkung des SUVmax ist im Übrigen nicht so dramatisch.

    Tritus, dem Umkehrschluß, dass weniger PSMA auch weniger PCa bedeutet, würde ich so allgemein nicht zustimmen, insbesondere nicht, wenn die alleinige Behandlung ADT lautet.

    PSMA als diagnostisches Instrument muss zur Zeit mit diesen Einschränkungen verstanden werden:
    1. Wenn an unerwarteter Stelle oder in der Prostata im Körper etwas "aufleuchtet", ist dort auch was
    2. Wenn irgendeine Therapie begonnen oder durchgeführt wurde, wird man in den behandelten Arealen weniger oder nichts sehen
    3. Eine systemische Therapie schränkt das körperweit ein - daher PSMA PET/CT immer vorher oder so bald wie möglich machen
    4. Die technischen Möglichkeiten des Gerätes schränken bezüglich Metastasen die Sensitivität ein (nicht die absolute PSMA-Expression).

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      #3
      Martin, vielen Dank dass Du schon das Abstrakt durchlesen konntest und entsprechend schon einige Diskussionspunkte aufgeworfen hast.
      Zitat von MartinWK Beitrag anzeigen
      Wenn PSMA zur Metastasenfindung eingesetzt wird, ist die Wirkung der ADT wohl nicht so klar. Hier bedeutet ein Sinken des SUVmax hauptsächlich eine Senkung der Sensitivität, das heißt kleine Metastasen werden nach einiger Zeit nicht mehr sichtbar sein.

      Da verstehst Du und ich unter Sensitivität des PSMA PET etwas anderes. Wenn kleinere Metastasen durch eine Behandlung (ADT, Chemo, PSMA-RLT oder was auch immer)
      wirklich kleiner und kleiner werden und schliesslich gar verschwinden, so ist das für mich keine Senkung der Sensitivität der PSMA Diagnostik.

      Zitat von MartinWK Beitrag anzeigen
      PSMA als Primärdiagnostik (was inzwischen ja auch diskutiert wird) nach ADT würde die Unterscheidung zwischen gesunder Prostata und Tumor erschweren (Senkung der Spezifität), nur wird jede Primärdiagnostik natürlich vor ADT durchgeführt.

      Dieser mögliche Einfluss auf die Primärdiagnostik hast Du ja gleich selbst beantwortet.

      Zitat von MartinWK Beitrag anzeigen
      Tritus, dem Umkehrschluß, dass weniger PSMA auch weniger PCa bedeutet, würde ich so allgemein nicht zustimmen, insbesondere nicht, wenn die alleinige Behandlung ADT lautet.
      PSMA als diagnostisches Instrument muss zur Zeit mit diesen Einschränkungen verstanden werden:
      1. Wenn an unerwarteter Stelle oder in der Prostata im Körper etwas "aufleuchtet", ist dort auch was
      2. Wenn irgendeine Therapie begonnen oder durchgeführt wurde, wird man in den behandelten Arealen weniger oder nichts sehen
      3. Eine systemische Therapie schränkt das körperweit ein - daher PSMA PET/CT immer vorher oder so bald wie möglich machen
      4. Die technischen Möglichkeiten des Gerätes schränken bezüglich Metastasen die Sensitivität ein (nicht die absolute PSMA-Expression).

      Einverstanden, da gibt es sehr wohl ungeklärte Fragen, aber das sind meiner Meinung keine Einschränkungen der PSMA Diagnostik:
      Zu 1): Ja, in Kombination mit dem MRT oder CT und der Kenntnis der physiologischen vorhanden PSMA leuchtenden Stellen können Metastasen erkannt werden. Ist eigentlich keine Einschränkung.
      zu 2): Meiner Meinung auch richtig. Wenn man wenig oder nichts sieht, sind dort auch weniger Krebszellen als wenn man viel sieht.
      zu 3): Eine PSMA PET/CT wird ja gerade auch für eine Erfolgskontrolle nach einer Therapie eingesetzt. Diesen Einwand verstehe ich deshalb nicht ganz.
      zu 4): Ja, neuere Geräte werden wohl eine immer bessere Auflösung zwischen PSMA exprimierenden Zellen und anderen Zellen erreichen.

      Ich glaube, der Hauptdiskussionspunkt bleibt der, ob Prostatakrebszellen im sog. Winterschlafmodus (PCa Zellen welche sich unter ADT nicht mehr vermehren)
      immer noch durch eine PSMA Diagnostik erkennbar sind. Und da habe ich eine klare Meinung und die heisst: Ja, sie sind immer noch erkennbar.
      Eine Zelle kann den Stoffwechsel runterfahren und z.B. keine PSA mehr produzieren und ins Blut abgeben. Aber ein Membranprotein wie PSMA, welches einmal in die Zellmembran
      eingebaut wurde, kann doch nicht so einfach aus der gleichen Zelle wieder entfernt werden !?
      Zellbiologen mögen mich bitte eines Besseren belehren.

      Tritus
      Meine PCa-Geschichte:
      https://myprostate.eu/?req=user&id=864

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        #4
        Statt "Einschränkungen" besser "Rahmenbedingungen".
        zu 3): Mein Fehler, einige systemische Therapien ermöglichen natürlich zuverlässige Erfolgskontrolle: vor allem Lu-177 und Verwandte. Die Wirkung der Chemo und Immuntherapie auf PSMA habe ich nicht recherchiert. Da diese in endlicher Zeit auch zum Zelltod führen sollten, wird die Expression heruntergehen.

        Kommentar


          #5
          Zitat von tritus59 Beitrag anzeigen
          Also was heisst das: Nichts genaues weiss man nicht.
          Ich denke DOCH, weiß man wohl.
          Und auch das weiß man zwischenzeitlich: es lohnt sich oft ein paar Sekunden Lebenszeit für die Suche im Forum zu opfern.
          Who'll survive and who will die?
          Up to Kriegsglück to decide

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            #6
            Ich glaube, die Planer dieser ersten prospektiven Studie über einen Kurzzeiteffekt einer ADT auf PSMA Expression
            hätten sich auch gerne eindeutigere Ergebnisse gewünscht.

            Die Hypothese war ja, dass es ev. einen bestimmten Zeitpunkt nach Beginn einer ADT gibt, an dem generell die PSMA Expression hochgefahren wird.
            Zumindest mit dem gewählten GnRh Antagonisten scheint dies nicht der Fall zu sein.

            Ich wünschte mir, dass es irgendwann noch mehr Verläufe mit einem Antiandrogen (z.B. Bicalutamid) gibt. Habe schon viele Sekunden geopfert, um diese
            zu finden, leider vergeblich, ausser dem schon zitierten T. Hope et. al.
            https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5209643/

            Wenn es einen solchen Zeitpunkt gäbe, hätte dies das Potenzial die PSMA RLT noch wirksamer zu machen.

            Tritus
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            https://myprostate.eu/?req=user&id=864

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              #7
              Zitat von tritus59 Beitrag anzeigen
              Wenn es einen solchen Zeitpunkt gäbe, hätte dies das Potenzial die PSMA RLT noch wirksamer zu machen.
              Nein, denn in Androgen-Sensitiven-Stadien spielt die PSMA RLT aktuell keine Rolle!

              Ansonsten wird der exakte Zeitpunkt der maximalen Überexpression von PSMA nach einer initialen ADT zur Zeit in Studien erforscht. Irgendwo zwischen 2-10 Wochen wird es, meiner Meinung nach, liegen. Ich habe die letzen beiden PSMA Pet Scans mit 3 Wochen ADT Vorlauf machen lassen, und ziemlich gute Bilder bekommen (leider). Das ist natürlich nicht Evidenz stiftend.
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                #8
                Da stochern die Experten offensichtlich im Nebel. Prof. E. hat mir vor dem 3. PSMA-PET/CT auch zunächst geraten 4 Tage vorher 50 mg Bicalutamid einzunehmen. Dann hat er das korrigiert auf 2 Tage vorher und gleich darauf auf 8 Std. vorher mit der Bitte zu warten, bis wir darüber gesprochen haben. Letztendlich wurde die Einnahme von Bicalutamid vor PSMA-PET/CT ganz weggelassen. In welcher Weise und ob überhaupt meine momentane ADT mit Leuprorelin Auswirkungen auf die PSMA Expression hat, weiß ich nicht.

                Arnold
                Mein Bericht: http://de.myprostate.eu/?req=user&id=875

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                  #9
                  Wir hatten in diesem Thread auch schon eifrig über dieses Thema diskutiert. Daraus bin ich zu der Meinung gekommen, dass es am besten ein Antiandrogen, also Bicalutamid oder Xtandi, sein sollte um die PSMA Expression zu steigern. In der von Tritus entdeckten Studie hat man jedoch Degarelix verwendet und das ist kein Antiandrogen.

                  Zur Unterstützung meiner Meinung erwähne ich die Studie von Evans. Es gibt aber auch andere mit etwas anderen Ergebnissen. Dort heißt es im Abstract:
                  "we first show that prostate-specific membrane antigen (PSMA) is repressed by androgen treatment in multiple models of AR-positive prostate cancer in an AR-dependent manner. Conversely, antiandrogens up-regulate PSMA expression."
                  "Wir zeigen zuerst, dass PSMA durch Androgenbehandlung in mehreren Modellen von AR-positivem Prostatakrebs auf AR-abhängige Weise unterdrückt wurde. Umgekehrt regulieren Antiandrogene die PSMA-Expression hoch."

                  Ich versuchte bei meinem letzten PSMA PET/MRT den Arzt zu einer "window of opportunity" Studie zu bewegen. Ich würde nach dem PSMA PET/MRT Bicalutamid für 14 Tage nehmen, er solle dann kostenlos ein zweites PSMA PET/MRT zum Vergleich machen. Da nahm er sich nichts von an, Studien bedürften der Prüfung durch die Ethik-Kommission, seien teuer, nur langfristig mit großen Patientenzahlen durchzuführen und für seine Uniklinik uninteressant. Ich meinte, damit könne er doch ein schönes Abstract bei der nächsten ASCO einreichen. Aber es hat nichts genutzt

                  Georg

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