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Thema: Die Rolle des Glukokortikoid-Rezeptors im Brennpunkt der Therapieforschung

  1. #1
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    Die Rolle des Glukokortikoid-Rezeptors im Brennpunkt der Therapieforschung

    Aktuelle Forschungsergebnisse zu Zusammenhängen zwischen Androgenrezeptor (AR) und Glukokortikoidrezeptor (GR) bei der Antiandrogen-Therapie.


    Vielleicht habe ich es im Forum überlesen, aber für mich sind diese Ergebnisse neu.


    https://www.i-med.ac.at/mypoint/news/715132.html
    „Eine Steigerung der GR-Expression und Aktivität scheint eine generelle Überlebensstrategie von Prostatatumorzellen auf die Behandlung mit verschiedenen Antiandrogenen zu sein, die wesentlich zur Therapieresistenz beitragen kann“,

    und

    Basierend auf den aktuellen Forschungsergebnissen scheint die chemische Blockade des GR-Signalwegs ein naheliegendes Therapiekonzept zu sein. Die Umsetzung erweist sich allerdings aufgrund der verbreiteten Expression und wichtigen Rolle des GR in sehr vielen Gewebearten als schwierig.“


    Franz



  2. #2
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    Franz,
    nein, das ist nicht wirklich etwas Neues!
    Seit ewigen Zeiten wird vermutet, dass Kastrationsresistenz auch durch den Wechsel auf einen Östrogen- oder Kortikoid-Signalweg entsteht. Hemmung mit entsprechenden Blockern haben aber keinerlei klinischen Erfolg zeigen können. Ganz im Gegenteil wird heute versucht die ADT durch Einsatz von hochdosierten Östrogen-Pflastern für den Patienten erträglicher zu gestalten, und der Kombination Abiraterone/Dexamethason wird mehr Wirksamkeit zugetraut, als es mit Prednison der Fall wäre.

    Würden die Östrogen- oder Kortikoid-Signalwege zu Resistenzen führen, müsste ein Absetzen von Östrogen-Pflastern und/oder Absetzen von Glukokortikoiden zum Abfall des PSA Wertes, wie beim "antiandrogen withdrawal effect", führen. Auch das konnte praktisch nicht beobachtet werden.

    Ich selbst bin ja bekennender Fan von Dexamethason, welches ich seit fast 10 Jahren in sehr niedriger Dosierung (0.1 - 0.2mg/Tag) während der ADT nehme. Damit sinkt der PSA Wert regelmäßig deutlich ab. Ursprünglich eingesetzt, um den Testosteronwert, durch Ausschalten der renalen Testosteronproduktion, innerhalb der iADT Therapiephase tief abzusenken, konnte ich bei mir nachweisen, dass es auch direkten Einfluss auf den PSA Wert hat, selbst wenn der Testosteronwert in der iADT Pause Phase hoch war. Ich bin mir relativ sicher, dass die bei mir weiterhin bestehende Androgensensitivität nach über 10 Jahren mit Gleason 9 und de-novo Knochenmetastasen auch auf den Einsatz von Dexamethason zurückzuführen ist.

    Die Wirksamkeit von niedrig dosiertem Dexamethason ist seit langem bekannt, und ich bin bei weitem kein Einzelfall. Statistisch könnten meiner Schätzung nach, etwa 20% der metastasiert Betroffenen davon profitieren. 100 Tabletten a 0,5mg Dexamethason (niedriger dosiert gibt es nicht) kosten etwa 18€, ausreichend für zumindest 200 Tage.

    Forschung zu diesem Sachverhalt: NULL!
    if nothing's fails, it's not real life

  3. #3
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    Hallo zusammen... mich interessieren Methoden oder Dinge, die die Nebenwirkungen der ADT minimieren könnten. Mein Mann leidet stark unter Hitzewallungen und Antriebslosigkeit. Er hat nun zusätzlich Bica verschrieben bekommen und Angst, dass diese Nebenwirkungen noch stärker werden. Die Antwort des Uro: Da müssen sie durch, da kann man nix machen. Nun lese ich hier was von Östrogen-Pflastern und Dexamethason. Helfen diese Mittel?

    Danke fürs Lesen... und antworten :-)
    Christine

  4. #4
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    LowRoad,

    ich habe im Winter auf einen Hinweis von dir niedrig dosiertes Dexamethason (0,5mg) vom Hausarzt verschrieben bekommen und habe es für ca. 4 Wochen ausprobiert.

    Die Gelenkschmerzen waren nach wenigen Tagen verschwunden, auf den PSA-Wert konnte ich keine Auswirkung des Medikaments feststellen. Nachdem diese niedrige Dosierung bei mir Heißhungerattacken und nach drei Wochen Gesichtsrötung bewirkte, habe ich es abgesetzt.
    Gegen Gelenkschmerzen nehme ich wieder Weihrauchtab., wobei ich aufgrund meiner Erfahrung alle drei Wochen eine Woche Pause einlege. Das erhält bei mir die Wirksamkeit. In der weihrauchfreien Zeit nehme ich bei Bedarf Ibuprofen.

    Zitat LowRoad:
    "Statistisch könnten meiner Schätzung nach, etwa 20% der metastasiert Betroffenen davon profitieren. "

    Es können Betroffene davon profitieren, aber 20 %, das ist eine etwas gewagte Aussage. Jeder PK entwickelt sich etwas anders!


    Zurück zum Thema und Näheres zu der von mir erwähnten Studie
    http://clincancerres.aacrjournals.org/content/24/4/927

    Zitat aus dem Abschnitt Translational Relevance:
    "Diese Studie identifiziert den Glukokortikoidrezeptor (GR) als entscheidenden Überlebensfaktor für Prostatakrebszellen und seine Hochregulierung als häufigen Mechanismus zur Umgehung der Androgenrezeptorblockade durch Abirateron oder Enzalutamid. Da Glukokortikoide derzeit bei der Behandlung von metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakrebs in Kombination mit Docetaxel, Cabazitaxel und Abirateron eingesetzt werden, ist davon auszugehen, dass diese therapeutische Strategie die Auswahl von GRhigh medikamentenunempfindlichen Prostatakrebszellen weiter fördern und den Krankheitsverlauf beschleunigen könnte."


    Bis zu Enzalutamid habe ich wohl noch etwas Zeit. Ich werde dabei die Forschungen zu Androgenrezeptor (AR) und Glukokortikoidrezeptor (GR) im Auge behalten.

    Franz

  5. #5
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    Christine,

    hier hat LowRoad schon darüber geschrieben und auch wieviel Patches man nehmen soll:
    https://forum.prostatakrebs-bps.de/s...177#post109177

    Georg

  6. #6
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    Hallo Christine,

    zu den Nebenwirkungen der ADT.
    Die fallen je nach Patient unterschiedlich aus. Meine Dexamethason-Erfahrungen habe ich in #4 angesprochen, bei Hitzewallungen hat bei mir meist Salbeitee geholfen, daneben hab ich die Stärke meiner zahlreichen Kaffees etwas reduziert.

    Alkohol hat am Anfang des Hormonentzuges Hitzewallungen bewirkt, nach meiner frühen Chemo, während der ich gänzlich auf Alkohol verzichtet habe, ist dieser, abgesehen von einem gelegentlichen Bier, kein Thema mehr.

    Bei Gelenkbeschwerden hilft bei mir zeitweise Weihrauchextrakt.
    Antriebslosigkeit hatte ich nie, nur zeitweise Müdigkeit. Dagegen hilft: täglich mehrmals raus aus dem Haus, flott gehen, Radfahren und Gymnastik. Hilft auch gegen die Gefahr der Gewichtszunahme bei ADT.
    Wichtig ist, diese Erfahrung habe ich auch gemacht, nicht übertreiben, sonst ist man am nächsten Tag zu kaputt um aktiv zu sein.

    Weiteres zu Hormonentzug und Nebenwirkungen im Basiswissen ab 8. 5. 2.

    Franz

  7. #7
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    Ich habe meine Lesezeichen zu Dexamethason durchgesehen. Ein paar Studien und Berichte gibt es schon zu low-dose Dexamethason bei Prostatakrebs. Hier ein paar Links:

    H. Kübler, Kortikoide im Management des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms
    https://link.springer.com/article/10...120-016-0276-1

    "Zahlreiche Phase-II-Studien zeigten auf, dass niedrig dosierte Kortikoide (Prednisolon, Dexamethason) selbst einen PSA-Abfall erwirken und somit ein
    zusätzlicher antitumoröser Effekt durch die sekundäre Hormonmanipulation besteht[20–25]. Dabei zeigt Dexamethason höhere Ansprechraten als Prednisolon
    (. Tab. 1 und 2; [20]).Die Tabellen zeigen aber auch nochmals zusammenfassend, dass der Nutzen der Kortikoide insgesamt gering und nur von kurzer Dauer
    war und damit ein günstiger Effekt auf das Überleben unwahrscheinlich ist."


    Venkitaramana, A Randomised Phase 2 Trial of Dexamethasone Versus Prednisolone in Castration-resistant Prostate Cancer
    http://eu-acme.org/europeanurology/u...10124-main.pdf

    In dieser Studie mit kastrationsresistenten Patienten wurde festgestellt:
    „In evaluable patients, the PSA response rates were 47% versus 24% for dexamethasone and prednisolone, respectively (p= 0.05). Median time to PSA progression was 9.7 mo[nth] on dexamethasone versus 5.1 mo[nth] on prednisolone.“

    Ebenfalls von diesem Autor:
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/...?dopt=Abstract

    Diese Studie wurde zusätzlich in diesem Artikel besprochen:
    Holder, Dexamethasone may be the most efficacious corticosteroid for use as monotherapy in castration-resistant prostate cancer
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4622618/


    Storlie, Prostate specific antigen levels and clinical response to low dose dexamethasone for hormone-refractory metastatic prostate carcinoma.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/...?dopt=Abstract

    Eine ältere, kleine Studie, die einen positiven Effekt von Dexamethason bei kastrationsresistenten Patienten feststellte.


    Nishimura, Low doses of oral dexamethasone for hormone-refractory prostate carcinoma.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/...?dopt=Abstract
    Auch hier wird von einem deutlichen Abfall des PSA Wertes bei kastrationsresistenten Patienten berichtet.


    Miura, Low-Dose Docetaxel Combined with Dexamethasone Is Feasible for Patients with Castration-Resistant Prostate Cancer
    https://www.karger.com/Article/Abstract/440942

    Hier wird berichtet, dass die Chemotherapie-Dosis von Docetaxel durch gleichzeitige Anwendung von Dexamethason reduziert werden konnte.


    Oliver Sartor, Christopher C Parker, and Johann de Bono, Reappraisal of glucocorticoids in castrate-resistant prostate cancer
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4215665/

    Hier werden die Glucocorticoid Receptoren, Enzalutamid und Dexamethason diskutiert.


    Dorff, Crawford, Management and challenges of corticosteroid therapy in men with metastatic castrate-resistant prostate cancer.
    https://academic.oup.com/annonc/article/24/1/31/1745769

    Eine sehr ausführliche Übersicht über die Anwendung von Dexamethason bei Prostatakrebs.

  8. #8
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    Danke Georg,

    für die umfangreiche Literaturliste zu den Glukokortikoiden, insb. Dexamethason und PK. Einige Abstracts haben schon mein Interesse geweckt, die eine oder andere Studie genauer zu lesen.

    Franz


  9. #9
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    Danke Franz! Freut mich, dass Dich die Links interessieren. Ein paar hatte ich noch vergessen:

    Arora, Glucocorticoid receptor confers resistance to antiandrogens by bypassing androgen receptor blockade.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/...?dopt=Abstract

    Laboruntersuchung zum Glucocorticoid Rezeptor als Resistenzmechanismus.


    Komiya, Oral low-dose dexamethasone for androgen-independent prostate cancer patients
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3436439/

    Studie zur Anwendung von low-dose Dexamethason bei Prostatakrebs. Bei 40% der Patienten sank der PSA Wert um mehr als 50%.


    De Santis, Saad, Practical Guidance on the Role of Corticosteroids in the Treatment of Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer
    https://www.sciencedirect.com/scienc...90429516001461

    Übersichtsarbeit zur Anwendung von Dexamethason bei Prostatakrebs.

    Georg

  10. #10
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    Danke Georg,
    für die ergänzenden links. Ich habe auch noch einiges zum Thema gefunden (eigentlich sind es 2 Themen: PSA-Senkung durch Dexamethason und dann die Zusammenhänge zwischen AR und GR).

    Bevor ich meine neuen links hier kommentiert einstelle, möchte ich die erst mal durcharbeiten, das dauert.
    Wenn ich weiter gekommen bin melde ich mich wieder. Jetzt bin ich erst mal weg und der PC bleibt zuhause.

    Franz

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