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Plötzliche PCA Diagnose - wie geht es weiter - wer / was kann helfen?

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    #46
    Thomas,
    hier eine retrospektive Studie zu BRCA2-Mutationen und dem Ansprechen auf Docetaxel.
    Die meisten Männer mit BRCA2-Mutation schnitten schlechter ab als Männer ohne Mutation (Wildtyp), die meisten, aber nicht alle. 25 Prozent mit BRCA2-Mutation sprachen auf Docetaxel an, beim Wildtyp 71 Prozent.

    Allerdings ist die Aussagekraft der Studie eingeschränkt, da nur Daten zu 8 Männer mit BRCA2-Mutation vorlagen. Die Autoren sehen deshalb Docetaxel bei engmaschiger Überwachung bei BRCA2-Patienten weiterhin als eine Option.

    ---------------------------------------------------------------------------------

    Mutations in BRCA2 and taxane resistance in prostate cancer


    Patients with a BRCA2 mutation showed a response rate of 25% to docetaxel in comparison to 71.1% in men with wildtype BRCA2 (p = 0.019).“
    "Patienten mit einer BRCA2-Mutation zeigten eine Ansprechrate von 25% auf Docetaxel im Vergleich zu 71,1% bei Männern mit BRCA2-Wildtyp (p = 0,019)."


    „Collectively, our results underscore that a substantial proportion of primary metastatic or locally advanced prostate cancer patients who subsequently develop mCRPC harbor a deleterious BRCA2 mutation. We provide evidence that the majority, but not all, of these patients respond poorly to docetaxel. Clearly, larger studies conducted in a prospective manner are warranted. Given the current lack of these trials, we believe that it would be premature to omit taxanes from the therapeutic armamentarium to treat BRCA2-mutated prostate cancer patients. However, close oncological monitoring for docetaxel resistance appears to be necessary.“

    „Insgesamt unterstreichen unsere Ergebnisse, dass ein erheblicher Anteil der Patienten mit primär metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs, die später mCRPC entwickeln, eine schädliche BRCA2-Mutation aufweisen. Wir haben den Nachweis erbracht, dass die Mehrheit, aber nicht alle, dieser Patienten schlecht auf Docetaxel ansprechen. Es ist klar, dass größere, prospektiv durchgeführte Studien erforderlich sind. Angesichts des derzeitigen Mangels an solchen Studien sind wir der Ansicht, dass es verfrüht wäre, Taxane aus dem therapeutischen Arsenal zur Behandlung von Patienten mit BRCA2-mutiertem Prostatakrebs zu streichen. Eine engmaschige onkologische Überwachung auf Docetaxel-Resistenz scheint jedoch notwendig zu sein.“
    ------------------------------------------------------------------------------------------

    Thomas, wenn Du gesundheitlich halbwegs fit bist und nervenstark, wäre eine gut kontrollierte Chemo mit Docetaxel eine Option. Wenn sich nach einigen Zyklen Docetaxel herausstellt, dass es nicht wirkt, dann Abbruch und Wechsel zu Olaparib.
    Wenn Gesundheit oder Nerven zu angeschlagen, dann wäre vielleicht Olaparib ohne vorherige Chemo die bessere Option, Du ersparst Dir dabei die Nebenwirkungen von Docetaxel.

    Alles Gute
    Franz
    https://myprostate.eu/?req=user&id=889

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      #47
      Hallo Thomas,

      bis zu deinem Beitrag dachte ich die Lu177/Ac225 Kombination wirkt immer. Wie hat Prof. Ezziddin erklärt, dass die Therapie nicht angeschlagen hat? Man kann auch Xofigo gegen Knochenmetastasen einsetzen, aber meist steigt der PSA Wert während der Behandlung weiter.

      Du oder dein Arzt können den Pathologen bitten, die alten Biopsie-Proben an ein Genlabor zur Untersuchung auf BRCA2/1 Mutationen zu senden. Diese Proben können immer noch für diese Tests verwendet werden.

      Docetaxel wäre wohl in der Regel der nächste Schritt. Wenn man dies alle 2 Wochen anwendet, sind die Nebenwirkungen schwächer. Dieser Rhythmus ist leitliniengerecht.

      Alles Gute

      Georg

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        #48
        Zitat von Georg_ Beitrag anzeigen
        ...bis zu deinem Beitrag dachte ich die Lu177/Ac225 Kombination wirkt immer. ...
        Georg,
        zum Ansprechen auf die "Lu177/Ac225“ Kombi:


        Based on the biochemical response assessment, 5 (29.4%), 8 (47.1%), and 4 (23.5%) patients showed partial remission, stable disease, and progressive disease, respectively.“

        23 Prozent zeigten ein Fortschreiten der Erkrankung.

        Franz


        https://myprostate.eu/?req=user&id=889

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          #49
          Lieber Thomas,

          gemäß den Vorgesprächen mit Prof. Essler (Uniklinik Bonn) würde nach einer zunehmend versagenden Hormontherapie und fehlendem Ansprechen auf die innere Bestrahlung
          für Victor vermutlich der Einsatz von Olaparib folgen, wenn die FDG-PET-CT und die BRCA-Untersuchungen positiv sind und etwaige Nebenwirkungen (z.B. Anämie) abwägend
          hingenommen werden können.

          Dies alles ist derzeit bei Victor (noch) nicht der Fall.

          Indessen würden wir an dieser Stelle dringend auch um weitere Diagnostik mit Blick auf die etwaige Entwicklung von t-NEPC-Zellen bitten.
          Dazu sollten die neuen metastatischen Tumore beziehungsweise fortschreitende Läsionen ebenso wie das ausgebliebene Ansprechen auf die inneren Bestrahlungen Anlass
          zum Verdacht auf t-NEPC geben. Eine Untersuchung anhand aktueller Tumorzellen kann Aufschluss geben.

          Auf die hinreichende Aussagekraft des Ergebnisses einer Untersuchung der Altpräparate würden wir schon mit Blick auf etwaige spätere Mutationen nicht vertrauen.
          Indessen mag zunächst eine Serumuntersuchung mittels der Proteinmarker CHGA, CD56, NSE und SYP erfolgen.
          Alle diese Marker sollen durch allgemein verwendete Techniken (z. B. ELISA) im Serum von PCa-Patienten nachgewiesen werden können, scheinen dann aber
          noch keine eindeutige abschließende Diagnose zu erlauben.

          Die Behandlung von bestätigtem oder vermutetem NEPC ist häufig noch eine platinbasierte Chemo-Therapie.
          Die Ansprechraten auf Cisplatin/Carboplatin-Kombinationen mit entweder Docetaxel oder Etoposid sollen zwar in dieser Situation noch vorhanden,
          aber nicht dauerhaft sein. Die Zugabe weiterer konventioneller Chemotherapeutika wie Anthrazykline hat sich als nicht vorteilhaft erwiesen und lediglich die Toxizität erhöht.



          Alernativ kann in dieser Situation vielleicht besser die Kombinationsbehandlung mit Olaparib + Palbociclib oder Olaparib + Abemaciclib weiterhelfen.

          We analyzed the efficacy and mechanistic interactions of PARP inhibition (PARPi; olaparib) and CDK4/6 inhibition (CDK4/6i; palbociclib or abemaciclib) combination therapy in castration-resistant prostate cancer (CRPC) and neuroendocrine prostate cancer (NEPC) models. We demonstrated that combined ol …


          Die laufende Vergleichsstudie zwischen Carboplatin und Olaparib bei BRCA-defizientem Prostatakrebs (COBRA) soll erst 2024/25 fertiggestellt und abgeschlossen zu werden.



          Bis dahin mögen die Argumente des jeweiligen Behandlers überzeugen oder das Gegenteil bewirken. Derzeit vertrauen wir der Bewertung von Prof. Essler,
          die sich im Ergebnis mit denen von Hans-J. decken.

          Damals hatte uns Hans-J. noch zusätzlich auf Möglichkeiten, den Übergang zu neuroendokrinem Prostatakrebs durch BET-Bromodomain-Inhibitoren zu blockieren, hingewiesen.



          Mit den besten Wünschen für die Wahl einer wirksamen Therapie
          Victor und Silvia
          https://de.myprostate.eu/?req=user&id=1097

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            #50
            Thomas,
            neuroendokrine Prostatakarzinome (NEPC) produzieren sehr wenig bis kein PSA. Für Deinen rasanten PSA-Anstieg und die rasche PSA-Verdopplung in letzter Zeit sollte deshalb ein NEPC auszuschließen sein.

            Franz





            https://myprostate.eu/?req=user&id=889

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              #51
              Lieber Thomas,

              die Ursachen für das fehlende Ansprechen auf die Radioligandentherapie würden wir zumindest im Ansatz klären wollen, um hiernach das weitere Vorgehen festzulegen.

              Mit dem PSMA-PET können regelmäßig auch schlecht differenzierte Metastasen detektiert werden, allerdings kommen dabei neuroendokrin differenzierte Tumorzellen nicht zur Darstellung. Was das PSMA-PET nicht zeigt, kann regelmäßig mit der FDG-PET-CT dargestellt werden. Sie ist die bevorzugte Bildgebung zum Ausmaß neuroendokriner Zellen. Wenn der Verdacht auf neuroendokrin differenzierte Metastasen besteht, sollten beide PET miteinander kombiniert werden. Die Betroffenen, die sowohl eine PSMA- als auch eine FDG- Positivität haben, sind beispielsweise für eine Therapie mit Lutetium und/oder Actinium nur schlecht geeignet. In der Uniklinik Bonn wird daher schon vor Durchführung einer Radioligandentherapie ein FDG-PET-CT gefertigt. Ist dieses positiv, wird regelmäßig von einer Radioligandentherapie abgeraten und über andere Therapien nachgedacht.

              Ohne ein FDG-PET Ergebnis sollte nach fehlendem Ansprechen auf Lutetium und Actinium ein t-NEPC in Betracht gezogen werden, wenn bei Progression, geringer PSMA-Expression, ein „disproportional“ (nicht absolut) niedriger PSA Wert vorliegt oder neuroendokrine Marker wie Chromogranin A oder neuronenspezifische Enolase im Serum erhöht sind. Allerdings werden in vielen Fällen keine Marker über das Blut sichtbar oder können auch andere Ursachen haben.

              Lieber Franz, was dies hinsichtlich des PSA nun in absoluten Zahlen bedeutet, kannst du sicher besser als wir beurteilen. Deiner Bewertung möchten wir daher insoweit nicht widersprechen.

              Indessen signalisiert bereits die Entstehung der Resistenz gegen die Hormontherapien oft die Ausbildung eines aggressiveren Phänotyps des Prostatakrebs. Auftauchende klinisch relevante Unterkategorien umfassen Entwicklungen, die behandlungsverursachte neuroendokrine (Ent-) Differenzierungen sowie Tumore mit somatischen und / oder Keimbahnveränderungen im DNA-Reparaturweg zeigen. Neuroendokrine Prostatakarzinome (NEPC) treten zumeist in Form eines gemischt neuroendokrin-azinären Prostatakarzinoms auf. Dies wird zunehmend unter antiandrogener Therapie mit den neuen Wirkstoffen beobachtet (t-NEPC). Etwa 30–40 % aller metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinome weisen auch neuroendokrine Anteile auf. Dazu haben Studien gezeigt, dass Hormone und Zytokine die Entwicklung befördern, welche aus Adenokarzinomen- Neuroendokrine Zellen werden lassen. Eine solche Entwicklung scheint reversibel, so dass zeitnah versucht werden sollte, die neuroendokrinen Zellen zur Rückentwicklung zu Prostata-Adenokarzinomzellen zu veranlassen.

              Die Frage ist daher, ob und in welcher Zahl sich neben den PSMA exprimierenden Tumorzellen auch schon andere gebildet haben, die nicht auf Lutetium oder Actinium ansprechen. Dazu legt die bei fortgeschrittenem Prostatakrebs beobachtete Abnahme der PSMA-Immunreaktivität nahe, dass die Expression dieses Moleküls mit dem Grad der Tumor(ent)differenzierung beziehungsweise Transdifferenzierung verbunden sein könnte.
              Ziel sollte es hiernach sein, zunächst die weiterentwickelten, zumeist entdifferenzierten Zellen mit hoher Proliferation anzugehen. Dies soll auch mittels Olaparib bewirkt werden können.

              Ob in der Nomenklatur bei Zunahme veränderter Tumorzellen nun von NETs oder t-NEPC, Linienplastizität beim Prostatakarzinom oder anderen (neuroendokrinen) Veränderungen die Rede ist, mag für den Einsatz von Olaparib ebenso dahinstehen wie das Vorliegen auch noch PSMA abgebender Tumorzellen, die auch weiter relativ viel oder wenig PSA exprimieren. Olaparib kann -vorbehaltlich der Abwägung mit den Nebenwirkungen-
              in allen Fällen zum Einsatz kommen. Leitliniengerechte Voraussetzung ist allein das positive Ergebnis der BRCA-Untersuchungen unabhängig von den Studienergebnissen, welche die Wirksamkeit von Olaparib selbst ohne eine solche Mutation belegen.

              Hingegen hängt der etwaige sinnvolle Einsatz und potenzielle Nutzen einer zielgerecht auszuwählenden Chemo davon ab, ob und in welchem Maß (behandlungsverursachte) neuroendokrine Anteile vorliegen, sich Tumorzellen mit somatischen und / oder Keimbahnveränderungen im DNA-Reparaturweg zeigen (insbesondere BRCA-Mutationen) und in welchem Maße PSA exprimiert wird.

              So scheint bei „verhältnismäßig“ niedrigem PSA und hohem neoendokrinen Anteil an Tumorzellen eine Chemotherapie mit Cisplatin und Etoposid die Therapie der Wahl. Bei „relativ“ deutlich erhöhtem PSA soll eine Chemotherapie mit Carboplatin und Docetaxel (oder Cabazitaxel) erwogen werden. Bei welchen PSA Werten welche Chemo-Auswahl erfolgt, ist uns nicht bekannt.

              Liebe Grüße
              Victor und Silvia
              https://de.myprostate.eu/?req=user&id=1097

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                #52
                Zitat von Advo024 Beitrag anzeigen
                ...Dazu haben Studien gezeigt, dass Hormone und Zytokine die Entwicklung befördern, welche aus Adenokarzinomen- Neuroendokrine Zellen werden lassen. Eine solche Entwicklung scheint reversibel, so dass zeitnah versucht werden sollte, die neuroendokrinen Zellen zur Rückentwicklung zu Prostata-Adenokarzinomzellen zu veranlassen...
                Silvia und Victor,

                "Entwicklung scheint reversibel"
                Eine mehr oder weniger wackelige Hypothese oder gibt es dazu abgesicherte in vitro-Ergebnisse ?

                Franz
                https://myprostate.eu/?req=user&id=889

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                  #53
                  Lieber Franz,

                  ja, es mag sich noch um eine Hypothese handeln. Für wackelig halten wir sie nicht.
                  Sie stammt mangels tragfähiger Kenntnisse auch nicht von uns, sondern aus einem frühen Beitrag Andis unter Hinweis auf ein grundlegendes Paper von Dr. Myers mit weiteren Nachweisen.
                  Dort heißt es auszugsweise:

                  „ … Der erste echte Hinweis auf die Entstehung dieser Zellen stammt aus einem Papier von Jane Trepel und Kollegen aus 1994 vom National Cancer Institute[5]. Diese Gruppe zeigte, dass eine Chemikalie namens zyklisches AMP (cAMP) dazu führt, dass Adenokarzinomzellen der Prostata sich in neuroendokrine Zellen umzuwandeln. cAMP wird innerhalb von Zellen als Reaktion auf eine Reihe von Hormonen und Wachstumsfaktoren gebildet. Nachfolgende Studien haben gezeigt, dass Hormone und Zytokine, die cAMP induzieren, auch den Schalter betätigen, der aus Adenokarzinom- neuroendokrine Zellen werden lässt. Darüberhinaus ist dieser Schalter reversibel. Der nächste Schritt war es festzustellen, wie cAMP dieses Umschalten auslöst. Meine Nachbarn an der University of Virginia, Dres. Parsons und Cox, boten eine Antwort. Proteinkinase-A ist ein bekanntes Ziel der cAMP-Wirkung, cAMP aktiviert diese Kinase. Parsons und Cox übertrugen eine Form der Proteinkinase-A, die auch ohne cAMP aktiv ist, in Prostatakrebs-Zellen, und die Prostatakrebszellen wurden neuroendokrine Zellen. Sie haben zeigen können, dass diese Vermischung neuroendokriner Zellen mit Adenokarzinomzellen der Prostata das Wachstum des Krebses beschleunigt, vor allem nach Androgenentzug. Seit Proteinkinase A intensiv auf seine Auswirkungen auf die Krebszell-Biologie untersucht wird, ist der Rest der wissenschaftlichen Grundlagen jetzt klar …

                  … Mit dem Wissen, was wir tun könnten, um die Bildung neuroendokriner Zellen zu beeinflussen, würde es logisch erscheinen, diese Zellen durch die Blockierung der IGF-1- und/oder cAMP-Wege anzugreifen. Dieser vielversprechende Ansatz könnte es uns ermöglichen, die neuroendokrinen Zellen zur Rückentwicklung zu Prostata-Adenokarzinomzellen zu zwingen, um dann mit einer Standard-Prostatakrebs-Behandlungen anzugreifen. Tatsächlich haben Versuche in dieser Richtung bereits stattgefunden. Somatostatin ist ein natürlich vorkommendes Hormon, das die Produktion von Wachstumshormonen blockiert. Sandostatin® ist ein Medikament, das Somatostatin imitiert; im weit verbreiteten Einsatz bewirkt es das Abschalten der Wachstumshormonproduktion, und damit der Bildung von IGF-1. Sandostatin® wurde bei der Behandlung von kastrationsrefraktärem Prostatakrebs eingesetzt. Außerdem wurde berichtet, dass es die Produktion von Chromogranin-A unterdrückt, und das funktioniert ganz gut. Nach meiner Erfahrung, sinkt das Chromogranin-A innerhalb eines Monats nach der ersten Injektion von Sandostatin® immer in den Normbereich, unabhängig davon, wie weit Chromogranin-A zuvor erhöht war. Diese Ergebnisse bestätigen das Wissen, was wir bezüglich der Wirkung von Sandostatin® haben. Der CGA-Abfall steht im direkten Zusammenhang mit einer Umkehrung der neuroendokrinen Transformation im Adenokarzinomen der Prostata. Ein großes Problem ist aber, dass wir keine überzeugende Bestätigung durch Biopsie haben, dass dies tatsächlich passiert ist, und bis dies bewiesen ist, kann es auch sein, dass Sandostatin® nur die Produktion und Freisetzung von Chromogranin-A unterdrückt. Aber auch das wäre nicht so schlimm, denn es konnte gezeigt werden, dass Chromogranin-A das Überleben von Prostatakrebszellen in Gewebekultur unter Behandlung verbessert …“.

                  http://www.prostatakrebse.de/informa...html/nets.html

                  Dabei handelt es sich nicht etwa um veraltete Hypothesen und Behandlungsansätze.
                  Auch aktuell werden etwa in der Zentralklinik Bad Berka neuroendokrine Neoplasien u.a. mit Sandostatin® und Lanreotide (Somatuline®) behandelt.



                  Die Frage des Nachweises der Reversibilität durch Biopsien u.ä. bleibt im Paper von Dr. Myers pragmatisch beantwortet.
                  Uns haben die Argumente mit deren Herleitung und Grundlagenerklärungen überzeugt.
                  Leider fehlt auch aktuell die Evidenz für bestimmte Wirkweisen therapeutische Maßnahmen aufgrund fehlender prospektiver und kontrollierter Studien insbesondere zum PCa.

                  Selbst die für uns naheliegenden Möglichkeiten von Peptid-Radio-Rezeptor-Therapien (PRRT) scheinen nach Auskunft von Georg in unserem Thread für den Prostatakrebs
                  trotz zunehmender Problematik nicht erforscht zu sein

                  02.07.2022, 21:12

                  Georg_
                  Benutzer

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                  Silvia und Franz,

                  ich hatte mich immer gefragt, warum es keine Berichte über die Behandlung von neuroendokrinem PCa mit Lu-DOTATATE gibt. Ich fand nur eine einzige Fallstudie. Deshalb habe ich letztes Jahr Prof. Baum danach gefragt, der seit Jahren mit Lu-DOTATATE behandelt. Er sagte mir, bei Prostatakrebs würde diese Therapie leider nicht funktionieren. Warum, habe ich dann allerdings nicht gefragt, die Sache war damit für mich entschieden.


                  Allerdings hatte der Urologe fs im erstgennannten Thread die gegenteilige Auffassung geäußert, wonach

                  Am 7.4.2014 antwortete Urologe fs:
                  Bei neuroendokrinem Tumor sollte eine Ga68-DOTATATE-PET durchgeführt werden. Sind positive Herde auszumachen, kann mit Lu177-DOTATATE eine Therapie gemacht werden, => s. entsprechende Links
                  Außerdem ist bei entsprechendem Nachweis eine Behandlung mit Somatostatin-Analoga möglich.
                  - http://www.ksa.ch/1443/2570/4029/5676.asp
                  - http://www.thno.org/v02p0448.htm
                  - https://www.researchgate.net/publication/228331615_THERANOSTICS_From_Molecular_Imaging_Usin g_Ga-- 68_Labeled_Tracers_and_PETCT_to_Personalized_Radio nuclide_Therapy_-_The_Bad_Berka_Experience
                  http://www.nuklearmedizin-spitalerho...n_tumoren.html

                  Liebe Grüße
                  Victor und Silvia
                  https://de.myprostate.eu/?req=user&id=1097

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