Lieber Tritus & alle Kundigen,
mit nachfolgendem Auszug brauche ich Hilfe. Wie ich der Arbeit entnehme arbeitet die Wissenschaft an der Verbesserung sowohl von PSMA positiven TZ aber auch von PSMA negativen TZ.
PC3- und ct20p sollen die beiden Schlüssel sein, welche PSMA neg. positiv setzen und die Metastasierungsgefahr minimieren.
PSMA ist ein einzigartiges, für Prostatakrebs spezifisches Ziel, das weitgehend auf die Abgabe von bildgebenden und therapeutischen Mitteln zur Behandlung von Prostatakrebs untersucht wurde. Seine Überexpression im Prostatakrebsgewebe und in der Neovaskulatur der meisten soliden Tumoren macht es zu einem idealen Ziel für Krebs [ 31 ]. Seine Bedeutung als potenzielles klinisches therapeutisches Ziel wird durch mehrere klinische Studien zusammengefasst, in denen mithilfe von PSMA-Targeting niedermolekulare oder nanopartikelbasierte Therapeutika zur Behandlung von Prostatakrebs verabreicht werden [ 56 - 59 ]. Die gezielte Behandlung von PSMA wurde jedoch hauptsächlich durch Anti-PSMA-Antikörper (z. B. J591 oder 7E11) [ 59 - 63 ], PSMA-Aptamere [ 64 , 65 ], Glutamat-Harnstoffe [ 66 - 69 ] und einige Studien, die über die Verwendung von Folsäure berichteten, erleichtert Säure zum Ziel PSMA [ 70 - 73 ].
Hier haben wir multivalente folatkonjugierte hyperverzweigte polymere Nanopartikel als theranostische Nanoträger konstruiert, um fluoreszierende Farbstoffe im nahen Infrarot und ein therapeutisches Peptid, CT20p, über PSMA an Prostatakrebszellen abzugeben. CT20p ist unsere therapeutische Fracht, von der gezeigt wurde, dass sie Brustkrebszellen selektiv abtötet, indem sie den Pool an CCT-Klientenproteinen reduziert, zu einem Verlust der Actin- und Tubulin-Polymerisation und zu Veränderungen der Zytoskelettarchitektur führt, die in Kombination dramatische Veränderungen der Morphologie von Krebszellen verursachen [ 20 , 21 ]. In der Folge verursachen diese Änderungen eine Abnahme des Niveaus der Zelloberflächenintegrine und eine Verringerung des Grades der Zelladhäsion und -migration, was zum Zelltod führt. Dieser Zelltod ist unabhängig von herkömmlichen apoptotischen Modulatoren wie Caspasen oder Bcl-2. [ 20 ] In diesem Bericht haben wir gezeigt, dass ein multivalenter folatkonjugierter Nanoträger, der CT20p [Folat-HBPE (CT20p)] einschließt, die Abtötung von PSMA-spezifischen Prostatakrebszellen induzieren kann.Die Fähigkeit von PSMA, die Bindung und Internalisierung der folatkonjugierten Nanopartikel zu erleichtern, beruht auf der Fähigkeit von PSMA, folatkonjugierte Verbindungen wie polyglutamierte Folate zu binden und zu internalisieren [ 74 , 75 ].
Dieser zielgerichtete Ansatz zur Verabreichung von Therapeutika gegen Prostatakrebs ist vorteilhaft, da PSMA nicht nur im primären PCa-Gewebe, sondern auch in dessen metastatischen Läsionen exprimiert wird [ 27 , 32 ]. Darüber hinaus ist CT20p zytotoxisch für Krebszellen, die ihr Ziel CCT in hohem Maße exprimieren, und weniger toxisch für gesunde Gewebe mit niedrigeren CCT-Grundwerten, einschließlich Makrophagen, Milz und Lebergewebe. Dies ist wichtig, da der größte Teil der Toxizität, die mit aktuellen Chemotherapeutika verbunden ist (z. B. Doxorubicin ua), auf deren Aufnahme und Abtötung in gesunden Zellen zurückzuführen ist. [ 47 ] Da CT20p nur Zellen betrifft, die CCT stark exprimieren, ist die unspezifische Bindung von Folsäure HBPE (CT20p) für normales Gewebe und zirkulierende Blutzellen, die den Folatrezeptor exprimieren, würde minimale Schäden verursachen. Dies steht im Gegensatz zu Doxorubicin, das in vergleichbarer Konzentration Makrophagen abtötet. Die Erschöpfung von Immunzellen wie Makrophagen, weißen und roten Blutkörperchen ist auf einige ihrer toxischen Nebenwirkungen zurückzuführen. [ 47 , 76] Da unsere Folat-Nanoträger von diesen Immunzellen aufgenommen werden können, kann die Verwendung von a Ein krebsspezifisches Mittel wie CT20p und eine therapeutische Antikrebsladung sind sehr vorteilhaft.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass durch gezielte Abgabe eines krebsspezifischen therapeutischen Peptids (CT20p) an Prostatakrebszellen unter Verwendung von PSMA eine doppelte Krebsspezifität erreicht wird. Erstens wird durch die Verwendung eines Nanopartikel-Abgabesystems, das auf PSMA abzielt, ein selektives Abzielen auf Prostatatumoren mit minimaler Akkumulation in gesundem Gewebe erreicht. Zweitens wird ein weiteres Maß an Krebsspezifität erreicht, indem eine therapeutische Ladung ausgewählt wird, die nur für Krebszellen mit erhöhten CCT-Spiegeln toxisch ist.Selbst wenn unspezifische Aufnahme durch gesunde Zellen auftritt, tritt auf diese Weise ein minimaler Schaden auf, da die Ladung (CT20p) nur für Zellen mit erhöhter CCT spezifisch ist. In Kombination könnte dieses doppelte Maß an Krebsabtötungsspezifität zu weniger Nebenwirkungen führen. Tierstudien zeigen, dass Folat-HBPE (CT20p) auf PSMA abzielen kann, und In-vitro- Zellkulturstudien bestätigen die Spezifität des PSMA-Targetings, da 2-PMPA, ein hochaffiner PSMA-Ligand, die Internalisierung dieser Nanoträger blockiert. Darüber hinaus wird die Aufnahme dieser Nanoträger in LNCaP-Zellen beobachtet, die PSMA stark exprimieren, jedoch nicht in PC3, denen die Expression dieses Oberflächenproteins fehlt. Am wichtigsten ist, dass bei Verwendung von PC3-Zellen, die genetisch verändert wurden, um PSMA zu exprimieren, die Aufnahme von Folat-HBPE (CT20p) durch Vorinkubation von 2-PMPA aufgehoben wird. Die Internalisierung des folatkonjugierenden Nanoträgers wird durch den Folatrezeptor nicht erleichtert, da berichtet wurde, dass die in dieser Studie verwendeten Prostatakrebszelllinien (LNCaP und PC3) geringe Mengen an Folatrezeptoren (FOLR) exprimieren [ 77 ]. Der Vergleich der PSMA- vs. FOLR-Genexpressionsniveaus in diesen Zellen unter Verwendung einer öffentlichen Genexpressionsdatenbank (CAportal) bestätigt ferner eine 3-fach höhere PSMA-Expression in LNCaP-Zellen im Vergleich zu PC3 ( Fig. S7 ). Die Expressionsniveaus der FOLR 1, 2 und 3-Rezeptoren sind sowohl in LNCaP- als auch in PC3-Zellen niedrig. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, zusammen mit der Tatsache, dass ähnliche Ergebnisse mit einer Folat-SS-Doxo-aktivierbaren Sonde beobachtet werden, ferner, dass die Aufnahme der folatkonjugierten Sonden durch PSMA erleichtert wurde.
Die Inkubation der PSMA-positiven Prostatakrebszellen mit Folat-HBPE (CT20p) führt zu erheblichen Veränderungen der Zellmorphologie, die durch Fluoreszenzmikroskopiebilder sichtbar werden und eine Zellablösung und einen eventuellen Zelltod auslösen. Währenddessen wurden keine Veränderungen in PSMA-negativen PC3-Zellen beobachtet, selbst wenn diese Zellen auch CCT-beta, das intrazelluläre Ziel der therapeutischen Ladung CT20p, exprimierten. Dies ist ein weiterer Beweis für die PSMA-vermittelte Internalisierung unseres Folat-Nanoträgers, die zur spezifischen Abtötung von Zellen bei der PSMA-Expression führt. Zusätzlich wird innerhalb von 24 h eine Abnahme der Integrin-β1-Spiegel beobachtet. Diese Ergebnisse sind wichtig, da Integrin β1 eine Schlüsselrolle bei der Prostatakrebsinvasion und dem metastasierten Potenzial spielt [ 54 ]. Daher könnte die Entwicklung eines zielgerichteten Therapeutikums, das die Spiegel dieses Integrins bei Prostatakrebs wie Folat-HBPE (CT20p) senkt, nicht nur die Lebensfähigkeit dieser Zellen verringern, sondern auch ihre Fähigkeit, in vivo Metastasen zu bilden . Studien sind im Gange, um diese Hypothese zu testen.
Der ganze Link hier:
herzlichen Gruss
Hans-J.
mit nachfolgendem Auszug brauche ich Hilfe. Wie ich der Arbeit entnehme arbeitet die Wissenschaft an der Verbesserung sowohl von PSMA positiven TZ aber auch von PSMA negativen TZ.
PC3- und ct20p sollen die beiden Schlüssel sein, welche PSMA neg. positiv setzen und die Metastasierungsgefahr minimieren.
PSMA ist ein einzigartiges, für Prostatakrebs spezifisches Ziel, das weitgehend auf die Abgabe von bildgebenden und therapeutischen Mitteln zur Behandlung von Prostatakrebs untersucht wurde. Seine Überexpression im Prostatakrebsgewebe und in der Neovaskulatur der meisten soliden Tumoren macht es zu einem idealen Ziel für Krebs [ 31 ]. Seine Bedeutung als potenzielles klinisches therapeutisches Ziel wird durch mehrere klinische Studien zusammengefasst, in denen mithilfe von PSMA-Targeting niedermolekulare oder nanopartikelbasierte Therapeutika zur Behandlung von Prostatakrebs verabreicht werden [ 56 - 59 ]. Die gezielte Behandlung von PSMA wurde jedoch hauptsächlich durch Anti-PSMA-Antikörper (z. B. J591 oder 7E11) [ 59 - 63 ], PSMA-Aptamere [ 64 , 65 ], Glutamat-Harnstoffe [ 66 - 69 ] und einige Studien, die über die Verwendung von Folsäure berichteten, erleichtert Säure zum Ziel PSMA [ 70 - 73 ].
Hier haben wir multivalente folatkonjugierte hyperverzweigte polymere Nanopartikel als theranostische Nanoträger konstruiert, um fluoreszierende Farbstoffe im nahen Infrarot und ein therapeutisches Peptid, CT20p, über PSMA an Prostatakrebszellen abzugeben. CT20p ist unsere therapeutische Fracht, von der gezeigt wurde, dass sie Brustkrebszellen selektiv abtötet, indem sie den Pool an CCT-Klientenproteinen reduziert, zu einem Verlust der Actin- und Tubulin-Polymerisation und zu Veränderungen der Zytoskelettarchitektur führt, die in Kombination dramatische Veränderungen der Morphologie von Krebszellen verursachen [ 20 , 21 ]. In der Folge verursachen diese Änderungen eine Abnahme des Niveaus der Zelloberflächenintegrine und eine Verringerung des Grades der Zelladhäsion und -migration, was zum Zelltod führt. Dieser Zelltod ist unabhängig von herkömmlichen apoptotischen Modulatoren wie Caspasen oder Bcl-2. [ 20 ] In diesem Bericht haben wir gezeigt, dass ein multivalenter folatkonjugierter Nanoträger, der CT20p [Folat-HBPE (CT20p)] einschließt, die Abtötung von PSMA-spezifischen Prostatakrebszellen induzieren kann.Die Fähigkeit von PSMA, die Bindung und Internalisierung der folatkonjugierten Nanopartikel zu erleichtern, beruht auf der Fähigkeit von PSMA, folatkonjugierte Verbindungen wie polyglutamierte Folate zu binden und zu internalisieren [ 74 , 75 ].
Dieser zielgerichtete Ansatz zur Verabreichung von Therapeutika gegen Prostatakrebs ist vorteilhaft, da PSMA nicht nur im primären PCa-Gewebe, sondern auch in dessen metastatischen Läsionen exprimiert wird [ 27 , 32 ]. Darüber hinaus ist CT20p zytotoxisch für Krebszellen, die ihr Ziel CCT in hohem Maße exprimieren, und weniger toxisch für gesunde Gewebe mit niedrigeren CCT-Grundwerten, einschließlich Makrophagen, Milz und Lebergewebe. Dies ist wichtig, da der größte Teil der Toxizität, die mit aktuellen Chemotherapeutika verbunden ist (z. B. Doxorubicin ua), auf deren Aufnahme und Abtötung in gesunden Zellen zurückzuführen ist. [ 47 ] Da CT20p nur Zellen betrifft, die CCT stark exprimieren, ist die unspezifische Bindung von Folsäure HBPE (CT20p) für normales Gewebe und zirkulierende Blutzellen, die den Folatrezeptor exprimieren, würde minimale Schäden verursachen. Dies steht im Gegensatz zu Doxorubicin, das in vergleichbarer Konzentration Makrophagen abtötet. Die Erschöpfung von Immunzellen wie Makrophagen, weißen und roten Blutkörperchen ist auf einige ihrer toxischen Nebenwirkungen zurückzuführen. [ 47 , 76] Da unsere Folat-Nanoträger von diesen Immunzellen aufgenommen werden können, kann die Verwendung von a Ein krebsspezifisches Mittel wie CT20p und eine therapeutische Antikrebsladung sind sehr vorteilhaft.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass durch gezielte Abgabe eines krebsspezifischen therapeutischen Peptids (CT20p) an Prostatakrebszellen unter Verwendung von PSMA eine doppelte Krebsspezifität erreicht wird. Erstens wird durch die Verwendung eines Nanopartikel-Abgabesystems, das auf PSMA abzielt, ein selektives Abzielen auf Prostatatumoren mit minimaler Akkumulation in gesundem Gewebe erreicht. Zweitens wird ein weiteres Maß an Krebsspezifität erreicht, indem eine therapeutische Ladung ausgewählt wird, die nur für Krebszellen mit erhöhten CCT-Spiegeln toxisch ist.Selbst wenn unspezifische Aufnahme durch gesunde Zellen auftritt, tritt auf diese Weise ein minimaler Schaden auf, da die Ladung (CT20p) nur für Zellen mit erhöhter CCT spezifisch ist. In Kombination könnte dieses doppelte Maß an Krebsabtötungsspezifität zu weniger Nebenwirkungen führen. Tierstudien zeigen, dass Folat-HBPE (CT20p) auf PSMA abzielen kann, und In-vitro- Zellkulturstudien bestätigen die Spezifität des PSMA-Targetings, da 2-PMPA, ein hochaffiner PSMA-Ligand, die Internalisierung dieser Nanoträger blockiert. Darüber hinaus wird die Aufnahme dieser Nanoträger in LNCaP-Zellen beobachtet, die PSMA stark exprimieren, jedoch nicht in PC3, denen die Expression dieses Oberflächenproteins fehlt. Am wichtigsten ist, dass bei Verwendung von PC3-Zellen, die genetisch verändert wurden, um PSMA zu exprimieren, die Aufnahme von Folat-HBPE (CT20p) durch Vorinkubation von 2-PMPA aufgehoben wird. Die Internalisierung des folatkonjugierenden Nanoträgers wird durch den Folatrezeptor nicht erleichtert, da berichtet wurde, dass die in dieser Studie verwendeten Prostatakrebszelllinien (LNCaP und PC3) geringe Mengen an Folatrezeptoren (FOLR) exprimieren [ 77 ]. Der Vergleich der PSMA- vs. FOLR-Genexpressionsniveaus in diesen Zellen unter Verwendung einer öffentlichen Genexpressionsdatenbank (CAportal) bestätigt ferner eine 3-fach höhere PSMA-Expression in LNCaP-Zellen im Vergleich zu PC3 ( Fig. S7 ). Die Expressionsniveaus der FOLR 1, 2 und 3-Rezeptoren sind sowohl in LNCaP- als auch in PC3-Zellen niedrig. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, zusammen mit der Tatsache, dass ähnliche Ergebnisse mit einer Folat-SS-Doxo-aktivierbaren Sonde beobachtet werden, ferner, dass die Aufnahme der folatkonjugierten Sonden durch PSMA erleichtert wurde.
Die Inkubation der PSMA-positiven Prostatakrebszellen mit Folat-HBPE (CT20p) führt zu erheblichen Veränderungen der Zellmorphologie, die durch Fluoreszenzmikroskopiebilder sichtbar werden und eine Zellablösung und einen eventuellen Zelltod auslösen. Währenddessen wurden keine Veränderungen in PSMA-negativen PC3-Zellen beobachtet, selbst wenn diese Zellen auch CCT-beta, das intrazelluläre Ziel der therapeutischen Ladung CT20p, exprimierten. Dies ist ein weiterer Beweis für die PSMA-vermittelte Internalisierung unseres Folat-Nanoträgers, die zur spezifischen Abtötung von Zellen bei der PSMA-Expression führt. Zusätzlich wird innerhalb von 24 h eine Abnahme der Integrin-β1-Spiegel beobachtet. Diese Ergebnisse sind wichtig, da Integrin β1 eine Schlüsselrolle bei der Prostatakrebsinvasion und dem metastasierten Potenzial spielt [ 54 ]. Daher könnte die Entwicklung eines zielgerichteten Therapeutikums, das die Spiegel dieses Integrins bei Prostatakrebs wie Folat-HBPE (CT20p) senkt, nicht nur die Lebensfähigkeit dieser Zellen verringern, sondern auch ihre Fähigkeit, in vivo Metastasen zu bilden . Studien sind im Gange, um diese Hypothese zu testen.
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herzlichen Gruss
Hans-J.
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