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Thema: Wie lange wirkt die Hormontherapie? Wann tritt Resistenz ein?

  1. #11
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    Hallo Georg,
    zu Deiner Arbeit habe ich noch zwei Anmerkungen:

    1. Übergewicht als Einflussfaktor

    Vielleicht könntest Du am Ende des Abschnitts noch folgendes hinzufügen:

    „Eine Reduzierung des Übergewichts durch Diät und Sport und der Abbau des viszeralen (Bauch-)Fetts sowie ein Muskelaufbau insbes. des Psoas-Muskels vor und während der Hormontherapie sollte die Kastrationsresistenz herauszögern.“

    2. Knochenmetastasen als Einflussfaktor

    Die Wirksamkeit einer adjuvante Therapie mit Bisphosphonaten ist Gegenstand wissenschaftlicher Studien:

    https://www.e-crt.org/journal/view.p....2011.43.4.231

    https://www.cancertreatmentreviews.c...058-6/fulltext

  2. #12
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    Lothar, ich hatte auf die Möglichkeit abzunehmen nicht hingewiesen, da viele übergewichtige Männer schon viele erfolglose Diäten hinter sich haben. Es wäre sicher gesundheitlich besser abzunehmen und Sport zu treiben aber das gelingt nur wenigen. Man könnte versuchen die Dosis zu erhöhen und zwei Leuprorelin Spritzen einzusetzen, das wird aber kein Arzt machen.

    Denosumab soll gem. Leitlinie nicht vor Eintritt der Kastrationsresistenz eingesetzt werden:

    6.50 Zur Prävention von Komplikationen bei Knochenmetastasen im Hormon-naiven Stadium sollten Bisphosphonate nicht eingesetzt werden.
    Die Wirkung von Denosumab in diesem Stadium kann derzeit nicht beurteilt werden.


    Ich selbst würde zur Erhöhung der Knochendichte eher Estradiol-Pflaster einsetzen als diese Bisphosphonate mit deutlichen Nebenwirkungen, z.B. Kiefernekrose. Eine Lebensverlängerung konnte Denosumab nicht nachweisen, nur weniger Knochenbrüche auf Grund des von der ADT hervorgerufenen Knochenschwunds.

    Georg

  3. #13
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    Hallo Georg,
    Zitat Zitat von Georg_ Beitrag anzeigen
    Man könnte versuchen die Dosis zu erhöhen und zwei Leuprorelin Spritzen einzusetzen, das wird aber kein Arzt machen.
    Nichts leichter als das! Eligard enthält die doppelte Menge Leuprorelinacetat (22,5 mg) wie Trenantone oder Lucrin (11,25 mg). Man muss den Arzt nur bitten, von einem der letzteren beiden auf das erstere zu wechseln.

    Ralf

  4. #14
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    Da bin ich platt . Wenn Eligard und Trenantrone den gleichen Wirkstoff enthalten, wieso "braucht" man bei Trenantone nur halb so viel Wirkstoff wie bei Eligard?

    Jedenfalls steht im Beipackzettel von Trenantone, dass selbst 20 mg pro Tag langfristig keine Vergiftungserscheinungen verursachen. Und für Kinder steht da: "Die Dosierung wird individuell angepasst. Die empfohlene Anfangsdosis ist abhängig vom Körpergewicht...". Demnach könnte man wohl auch für Erwachsene eine Dosierung nach Körpergewicht durchführen.

    Georg

  5. #15
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    Wie in dieser Arbeit festgestellt wurde, ist die vielfach verwendete Aussage, die Hormontherapie würde 2 bis 3 Jahr wirken, so stark vereinfacht, dass sie einfach falsch ist. Richtiger wäre 1 bis über 10 Jahre.
    Georg,
    auch ich sage danke für Deine umfangreiche Recherche und Zusammenfassung. Das ist soweit auch objektiv zutreffend und kann für die Patienten wichtig sein, wenn sie sich durch das Gewirr von Abhängigkeiten durcharbeiten wollen. Ein paar wenige Anmerku8ngen seine mir aber doch noch gestattet.

    Zuerst einmal hast auch Du die herausragende Bedeutung des PSA-NADIRs unter einer ADT hervorgehoben. Der Cutoff lag bei Deiner Analyse bei 0.2ng/ml. Aber ist das ausreichend? Und würde eine weitere Absenkung prognostisch bedeutsam sein? Dazu will ich eine Studie von Freedland und Kollegen zitieren, die Männer mit biochemischem Rezidiv nach Operation und anschließender ADT retrospektiv untersucht hatten. Dabei war ein nicht nachweisbarer PSA NADIR Wert (<0.01ng/ml) nochmals prognostisch vorteilhafter als ein PSA NADIR Wert zwischen 0.01ng/ml und 0.2ng/ml:



    Die Frage wäre dann wohl, wie man die Anzahl der Patienten mit nicht einem nicht nachweisbaren PSA-NADIR erhöhen könnte? Historisch gesehen beispielsweise durch eine kombinierte ADT2 mit einem Antiandrogen (Bicalutamid). Heute würde man wohl eher Abirateron einsetzen.

    Damit komme ich zu einer weiteren Anmerkung, oder besser einer Frage, nämlich, was verstehen wir eigentlich unter Kastrationsresistenz? Nach Kastration sinkt der Testosteronwert ab, aber das Testosteron verschwindet nicht vollständig aus dem Körper, da es noch weitere Quellen gibt. Wird ein Patient nun durch eine operative oder chemische Kastration in den Zustand des abgesenkten Testosterons überführt, wird der Prostatakrebs das irgendwann nicht mehr als ausreichend zu Progressionsunterdrückung ansehen und weiter wachsen – die klassische Kastrationsresistenz ist erreicht. Leitliniengerecht wird erst dann ein Antiandrogen eingesetzt und wenn auch dieses versagt auf den antiandrogen withdrawal effect gewartet. Erst danach wäre die erweiterte Kastrationsresistenz erreicht, wo früher eine Chemotherapie indiziert war.

    In den meisten Studien, die Du aufgeführt hast, wird aber nur die primäre Kastrationsresistenz bewertet. Da scheinen kombinierte Therapien, die ein Antiandrogen UpFront einsetzen etwas zu positiv!? Andererseits wäre es aber fahrlässig einem metastasiertem Hormon naiven Patienten die kombinierte ADT nicht anzubieten.

    Bekanntlich bedeutet Kastrationsresistenz nicht automatisch Androgenresistenz! Setzt man Abirateron zu Beginn ein, wie es mittelfristig zum Standard werden könnte, ist der Zeitpunkt der Kastrationsresistenz überhaupt nicht mehr ersichtlich. Wäre es denn überhaupt wichtig diesen Zeitpunkt zu kennen? Ich denke NEIN, denn die Zeit bis zur Kastrationsresistenz ist kein zuverlässiger Surrogat-Parameter für das Krankheitsspezifische- bzw. das Gesamtüberleben. Erinnern möchte ich in diesem Zusammenhang an die intermittierende ADT, die üblicherweise eine längere Zeit bis zur Kastrationsresistenz bietet, aber eher leichte Nachteile beim Gesamtüberleben. Andererseits ist natürlich auch klar, dass ein Patient mit einem Jahr bis zur Kastrationsresistenz kürzer leben wird, als derjenige Patient, bei dem die Kastrationsresistenz erst nach 15 Jahren eintritt.

    Mein Fazit: es bleibt schwierig, doch ein tiefer PSA-NADIR erscheint weiterhin überragend vorteilhaft. Dies sollte man anstreben, whatever it takes!

    -----------------------------------------------------------------------------
    [1]: Freedland 2014; Detectable Prostate-Specific Antigen Nadir During Androgen-Deprivation Therapy Predicts Adverse Prostate Cancer Specific Outcomes: Results from the SEARCH Database
    if nothing's fails, it's not real life

  6. #16
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    Hallo Georg,

    vielleicht sind meine letzten beiden Beiträge in meinen Thread „Hormontherapie und Übergewicht“, die sich mit Studien im Hinblick auf den Fettstoffwechsel befassen, noch interessant; besonders die positiven Wirkungen von Statinen und Metformin.

    Lothar

  7. #17
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    Hallo LowRoad,

    danke für Deinen Beitrag! Ich hatte die Kastrationsresistenz etwas vereinfacht definiert. "Kastrationsresistenz zeigt sich durch einen deutlichen Anstieg des PSA Wertes oder durch bildgebend erkennbares Wachstum des Tumors trotz Hormontherapie." Das ist, wie Du sie nennst, die klassische Kastrationsresistenz. In der Leitlinie konnte ich die Empfehlung jetzt nicht finden, nach dieser Kastrationsresistenz Bicalutamid einzusetzen.

    An mehreren Stellen wies ich darauf hin, dass bei Knochenmetastasen keine alleinige Hormontherapie als Primärtherapie eingesetzt werden sollte sondern eine Kombination mit Docetaxel oder Abirateron. In der Übersichtstabelle habe ich auch die Wirkungsdauer dieser beiden Kombinationen angegeben. Außerdem habe ich in einem Kapitel darauf hingewiesen, dass eine ADT2, also die Ergänzung mit Bicalutamid, eine längere Wirkungsdauer der Hormontherapie ergibt. In der Arbeit wollte ich aber vor allem darstellen, welche Wirkungsdauer sich bei alleiniger Hormontherapie ergibt.

    Ich sehe die Dauer bis zur Kastrationsresistenz nicht als Prognosefaktor für das Krankheitsspezifische- bzw. das Gesamtüberleben an. In der Schlussbetrachtung erwähne ich, dass die vorliegenden Studien durch die vielen neuen Therapiemöglichkeiten keine gültige Aussage mehr über das Krankheitsspezifische- oder Gesamtüberleben machen können. Daher hatte ich die Studien, die nur eine Prognose für das Überleben angaben, nicht herangezogen. Es sollte nur die Frage beantwortet werden, mit welcher Zeitdauer vom Beginn der Hormontherapie bis zur (klassischen) Kastrationsresistenz zu rechnen ist.

    Die von Dir erwähnte Studie habe ich auch gelesen, mir waren nur Zweifel gekommen. Von den 294 Patienten in der Studie hatten 223 (=76%) einen Nadir kleiner 0,01 ng/ml. Den habe ich nie erreicht! Dieser niedrige Nadir wurde bei 152 (=68%) dieser Patienten nur mit einem GnRH Analogon, z.B. Eligard, erreicht. Du schreibst ja selbst, dass es sehr schwierig ist, einen solch niedrigen Nadir zu erreichen, von daher verstehe ich nicht, wie dies bei so vielen Patienten nur mit Eligard möglich war. Auf myprostate.eu sind offenbar nur sehr wenige eingetragen, die einen so niedrigen PSA Wert erreichen. Grundsätzlich glaube ich aber auch, je niedriger der erreichte Nadir ist, desto besser.

    Georg

  8. #18
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    Lothar,

    ich hoffe Du wirst jetzt nicht verärgert. Ich bin bisher in meiner Arbeit nicht darauf eingegangen, wieso die dargestellten Einflussfaktoren die Wirkungsdauer der Hormontherapie verlängern. Wenn ich dafür Erklärungsversuche darstelle, so werde ich nie fertig. Auch die von Dir erwähnte Studie zu Statinen und Metformin geht nicht auf die Dauer der Hormontherapie, sondern das Überleben ein. Ich muss das Thema eingrenzen, sonst wird das ein Buch.

    Wenn Du Dich für molekulare Zusammenhänge und den Fettstoffwechsel interessierst, ist für Dich vielleicht auch diese Quelle interessant: Zadra, The fat side of Prostate Cancer

    Georg

  9. #19
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    Lieber Georg,
    ich bin überhaupt nicht verärgert.
    Du mußt das Thema eingrenzen, ganz klar.
    Es waren nur Anregungen, da mich das Thema vielleicht zukünftig interessierten wird und von großer Bedeutung ist.
    Nochmals vielen Dank für Deine hervorragende Arbeit.
    Wir sind alle ein Team!
    Lothar

    PS: Und Danke für den guten Link!

  10. #20
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    Die Freedland-Studie #15, finde ich sehr interessant, dazu zwei Anmerkungen, bevor ich wieder abtauche und den Sommer genieße.

    "Beyond nadir, we found that pre-ADT PSA and Gleason score 8–10 significantly predicted CRPC, metastases, and PCSM."

    und
    "The pre-ADT PSA was the PSA level closest to, but prior to, ADT (≤1 yr prior to ADT)."


    - Zur Prognosetauglichkeit des pre-ADT PSA-Wertes:
    Der pre-ADT PSA-Wert ist in dieser Studie ein PSA-Wert nach RP und vor Beginn der ADT, aber ohne genauere zeitliche Zuordnung, lediglich der Hinweis: ein Jahr oder weniger vor ADT.
    Dieser etwas schwammig definierte Wert war bei der Gruppe mit Nadir-PSA > 0,2 ng/ml wesentlich höher als in den beiden anderen Gruppen (10,5ng/ml bei Nadir > 0,2 ng/ml/ 1,6 ng/ml bei < 0,2 ng/ml/ 1,7 ng/ml bei Nadir < 0,01 ng/ml) (Siehe Tab. 1). Es gab bei der Gruppe > 0,2 ng/ml wahrscheinlich vorher niedrigere PSA-Werte. PSA von 0 auf 10 dauert einige Zeit.
    Könnte man daraus ableiten, dass eine ADT nach RP möglichst bald, nach Auftreten eines ersten messbaren PSA-Wertes einsetzen sollte ?


    - Gleason Score
    Bleibt noch der prognostische Wert des Gleason Score. Der Tab. 1 von Freedland ist zu entnehmen, dass Gleason „8 oder höher“ bei der Gruppe PSA > 0,2 ng/ml mit 42%, aber auch mit 29% und 30 % bei den Gruppen „ Undetectable" und < 0,2 ng/ml auftritt.
    Daraus lässt sich folgern, dass auch mit Gleason 8 und höher, nach RP und früher ADT ein nicht nachweisbarer PSA-Nadir und damit eine längere günstige Prognose möglich sein sollte.

    Was meint ihr zu meinen Überlegungen ?

    Franz




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