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Radioligandentherapie mit 255Ac-PSMA-617

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    #16
    Zitat von Georg_ Beitrag anzeigen
    Diese Wiederholung mit Docetaxel spricht bei weniger Patienten an als die Erste. Jedenfalls wenn sie ein paar Monate nach dem ersten Zyklus gemacht wird. Man müsste dann Cabazitaxel nehmen, und eine Wiederholung von Cabazitaxel wird kaum gemacht.
    Georg,
    deine Aussage zur wiederholten Behandlung mit Cabazitaxel muss ich korrigieren.
    Zu Cabazitaxel habe ich im Lauf der Zeit viel gesammelt und einiges an Literatur ins Forum eingebracht, darunter auch diesen Beitrag:
    "Efficacy of cabazitaxel rechallenge in heavily treated patients with metastatic castration-resistant prostate cancer"

    der Forumslink

    enthält untergeordnete links, einen englischen und einen deutschen link zur “cabazitaxel rechallenge”.

    Zitat a. d. dt. link:
    "Etwa 80 Prozent der Patienten sprachen auf die wiederholte Therapie mit Cabazitaxel an. Die Nebenwirkungen hielten sich dabei in Grenzen."

    Klingt doch auch ganz gut!

    Franz

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      #17
      Frühe Therapie mit 225Ac-PSMA-617 nach ADT

      53 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom wurden in dieser Studie direkt im Anschluss an ihre Androgenentzugsbehandlung mit 225Ac-PSMA-617 behandelt.
      91 % der Patienten erreichten einen PSA-Rückgang von 50 Prozent oder mehr. Bei einem PSA-Rückgang von > 50 Prozent betrug das mittlere progressionsfreie Überleben 22 Monate, das mittlere Gesamtüberleben war nach 55 Monaten noch nicht erreicht! Häufigste Nebenwirkung war Mundtrockenheit bei 81 % der Patienten.

      „mCRPC patients receiving 225 Ac-PSMA-617 therapy in post androgen deprivation therapy setting: Response to treatment and survival analysis
      225Ac-PSMA-617, targeting the prostate-specific membrane antigen (PSMA), which is overexpressed on prostate cancer cells, has shown a remarkable therapeutic efficacy in heavily pretreated patients with metastatic castration-resistant prostate carcinoma (mCRPC). Here, we report on treatmen …


      Franz
      https://myprostate.eu/?req=user&id=889

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        #18
        Das ist eine Studie von Dr. Sathekge aus Südafrika. Dieser kann leichter Ac225 beschaffen als Lu177 und setzt es daher sehr häufig ein. Die Mundtrockenheit ist bei Ac225 eine nicht zu unterschätzende Nebenwirkung. Ich würde daher eher eine Ac225/Lu177 Kombinationstherapie machen.

        Kommentar


          #19
          225Ac-PSMA-617 Radioligandentherapie beim de novo mHSPC

          Ergebnisse einer retrospektiven Untersuchung aus Südafrika von de novo metastasierten, hormon-sensitiven Männern mit bisher unbehandelten Knochen- und viszeralen Metastasen, die mit der 225Ac-PSMA-617-Radioligandentherapie behandelt wurden.

          Von 21 Patienten kam es bei 20 Patienten zu einem PSA-Abfall, bei 18 Patienten über 50 %. 4 Patienten erreichten einen nicht nachweisbaren PSA-Wert. Bei den meisten trat als Nebenwirkung Mundtrockenheit auf. Das geschätzte mediane Gesamtüberleben (OS) für die gesamte Patientenpopulation betrug 31 Monate (CI 12,8-49,2 Monate).
          Günstiges OS zeigte sich bei jüngeren Männern und bei einem PSA-Abfall von über 50 %.

          Ausführlich in
          „225Ac-PSMA-617 radioligand therapy of de novo metastatic hormone-sensitive prostate carcinoma (mHSPC): preliminary clinical findings


          Franz
          https://myprostate.eu/?req=user&id=889

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            #20
            Sehr interessanter Artikel, danke Franz!
            Auch beeindruckende vorher-nachher Bilder lassen das Potential von Ac225 sehen, leider halt auch nicht in jedem Fall.

            Generell fällt auf, dass auch hier die Dosis von Ac225 im Bereich 6 MBq liegt, also etwa im gleichen Bereich mit bei der Lu177 / Ac225 Kombination.
            In der Kombination wird Lu-177 ca. 1000x stärker eingesetzt, bei ca. 6 GBq (es geht mir nicht um genaue Zahlen, nur etwa Grössenordnungen).

            Ich vermute deshalb, dass mit der Ac225 Einzeltherapie auch eine grössere Wirksamkeit erreicht wird. Durch den riesigen Überschuss an Lu-177 in der Kombi werden die meisten PSMA Bindungsstellen vom Lu177 abgeblockt sein und für Ac-225 nicht mehr verfügbar. Deshalb ist die Mundtrockenheit wahrscheinlich auch geringer und eher reversibel. Auch wenn von gut tolerierbaren NW und "nur" von Grad 1-2 Mundtrockenheit geschrieben wird (leider sogar irreversibel bis zum Ende der Beobachtungszeit), wird sich das für die Patienten sicher deutlich auf die Lebensqualität auswirken, vermute ich (selber kenne ich das ja nicht).

            Bin aber gespannt auf weitere Studien und vielleicht gibts auch weitere Erfolge, wie man diese ärgerliche Mundtrockenheit abmildern kann.

            Heinrich
            Meine PCa-Geschichte:
            https://myprostate.eu/?req=user&id=864

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              #21
              Lieber Franz,

              danke für die interessanten Untersuchungsergebnisse aus Südafrika bezüglich einer Gruppe leistungsstarker Betroffener im frühen Behandlungsstadium.

              Neben dem teilweise hohen Ansprechen auf die Actinium-Therapie ist für uns von Interesse, wie lange dieses
              -als Prädiktor für das Gesamtüberleben angesehene- Ansprechen im Einzelfall angehalten hat, bevor eine Umkehr mit Progression einsetzte und neue
              Behandlungen folgten. Gerne würden wir insbesondere mehr über die (vermuteten) Gründe für Änderungen eines anfänglich guten Therapie Ansprechens
              (>90%) erfahren. Auch wir sind daher gespannt auf weitere Studien.

              Liebe Grüße
              Victor und Silvia
              https://de.myprostate.eu/?req=user&id=1097

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                #22
                Zitat von Advo024 Beitrag anzeigen
                ...Neben dem teilweise hohen Ansprechen auf die Actinium-Therapie ist für uns von Interesse, wie lange dieses
                -als Prädiktor für das Gesamtüberleben angesehene- Ansprechen im Einzelfall angehalten hat, bevor eine Umkehr mit Progression einsetzte und neue
                Behandlungen folgten. Gerne würden wir insbesondere mehr über die (vermuteten) Gründe für Änderungen eines anfänglich guten Therapie Ansprechens
                (>90%) erfahren. Auch wir sind daher gespannt auf weitere Studien...
                Diese Studie, ein Bericht zu den vorläufigen klinischen Ergebnissen zur Actinium-Therapie beim mHSPC habe ich hier eingestellt, da zu dieser Behandlung nur sehr wenige Ergebnisse, meist Fallberichte gibt.
                Die 21 mHSPC-Patienten, einige mit Leber- und/oder Hirnmetastasen waren bisher nicht behandelt. Sie hatten ADT ± Docetaxel, Abirateronacetat , Enzalutamid abgelehnt!
                Ein Grund dafür könnte sein, dass am behandelnden Klinikum aus Budgetgründen Apalutamid, Abirateron und Enzalutamid nicht angeboten wurden.

                Zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung war das PFS für Patienten mit einem PSA-Abfall über 50% noch nicht erreicht.
                Ob und falls ja, welche Behandlungen nach der Actinium-Therapie folgten oder vorgesehen sind, ist der Studie nicht zu entnehmen.

                Franz
                https://myprostate.eu/?req=user&id=889

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                  #23
                  Die Produktion von Actinium-225 zur Krebstherapie ist in absehbarer Zeit in einer deutsch-tschechischen Kooperation geplant.



                  Franz
                  https://myprostate.eu/?req=user&id=889

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                    #24
                    Lieber Franz,

                    danke für deine Information, die Hoffnung auf eine künftig erhöhte Verfügbarkeit von Actinium 225 nährt.
                    Am Dienstag haben wir noch das Gespräch mit dem Nuklearmediziner und wollen auch hören, wie die Situation aktuell aussieht.

                    Mit Actinium 225 könnte es unter Inkaufnahme weitreichender Nebenwirkungen im Ergebnis besser laufen als mit Lutetium 177,
                    welches nach einem ersten guten Ansprechen trotz zunächst erheblich gefallener PSA-Werte einen weiteren zeitnahen Progress folgen ließ.

                    Der Hype auf Lutetium lässt angesichts zunehmender Misserfolge langsam nach. Selbst in Amerika, wo es lange als Wundertherapie gefeiert
                    wurde, setzt Besinnung zumindest zur regulierenden Vorauswahl der Betroffenen ein. Auch dies wird auf Grundlage der bisherigen
                    Erkenntnisse nicht reichen. Der Ernüchterung folgt dann vermutlich die weitere Hoffnung mit einem Austausch der Radioisotope, welche sicher
                    schon bald von den Herstellern befeuert werden wird.

                    Die aggressiven TZ Victors in den Knochenmetastasen haben es bislang überwiegend geschafft, allen Therapieversuchen zu entgehen.
                    Ihre im Verlauf auch durch Mutationen gestärkte Abwehr lässt es immer schwerer werden. Viel Zeit und Auswahl bleiben nicht.
                    Doch wollen wir uns ein Beispiel an Konrad nehmen und bis zum Schluss an einen möglichen Behandlungserfolg auch der RLT glauben.

                    Deren Wirkprinzip überzeugt uns nach wie vor. Die Auswahl des jeweils einzusetzenden Radioisotops nebst einer ausreichenden Dosierung
                    mögen zu besseren, auch anhaltenden Erfolgen bei den bis ins Mark infiltrierten Knochenmetastasen führen. Ob dies nun Actinium 225,
                    Terbium 161 oder ein anderes Isotop werden kann, wird sich zeigen. Auch mit Blick auf die Heterogenität der vorhandenen Metastasen
                    würden wir derzeit jeweils eine Tandem Behandlung in Kombination mit Lutetium bevorzugen, um möglichst viele TZ unterschiedlicher
                    Entwicklung und Größe zu treffen.

                    Eine wirkstarke Dosis zu verwenden, die weder das Knochenmark irreparabel zerstört noch die verbliebene Nierenfunktion überfordert,
                    kann eine Herausforderung werden. Die mögliche Beeinträchtigung der Speicheldrüsen scheint Victor demgegenüber weniger bedeutend.

                    Bei Verwendung von Actinium-225 soll die erforderliche Äquivalentdosis, multipliziert mit einer Gewichtung von 5, etwa die Hälfte der
                    von Lutetium-177 betragen, und bei Verwendung von Terbium-161 soll die erforderliche Energiedosis weiter auf je nach Bedarf zwischen
                    200 und 300 Gy reduziert werden können.

                    The aim of this study was to analyze the required absorbed doses to detectable metastases (Dreq) when using radionuclides with prostate specific membrane antigen (PSMA)-targeting radioligands to achieve a high probability for metastatic control. The Monte Carlo based analysis was performed for the clinically-used radionuclides yttrium-90, iodine-131, lutetium-177, and actinium-225, and the newly-proposed low-energy electron emitter terbium-161. It was demonstrated that metastatic formation rate highly influenced the metastatic distribution. Lower values generated few large detectable metastases, as in the case with oligo metastases, while high values generated a distribution of multiple small detectable metastases, as observed in patients with diffused visualized metastases. With equal number of detectable metastases, the total metastatic volume burden was 4–6 times higher in the oligo metastatic scenario compared to the diffusely visualized scenario. The Dreq was around 30% higher for the situations with 20 detectable metastases compared to one detectable metastasis. The Dreq for iodine-131 and yttrium-90 was high (920–3300 Gy). The Dreq for lutetium-177 was between 560 and 780 Gy and considerably lower Dreq were obtained for actinium-225 and terbium-161, with 240–330 Gy and 210–280 Gy, respectively. In conclusion, the simulations demonstrated that terbium-161 has the potential for being a more effective targeted radionuclide therapy for metastases using PSMA ligands.


                    Bis dahin geht es für Victor konventionell mit Cabazitaxel weiter, um vielleicht noch einmal den Progress zu stoppen und nicht allein eine
                    vorübergehende PSA-Kosmetik zu betreiben.

                    Liebe Grüße
                    Victor und Silvia
                    https://de.myprostate.eu/?req=user&id=1097

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                      #25
                      Mit Actinium 225 könnte es unter Inkaufnahme weitreichender Nebenwirkungen...
                      Eine Actinium Monotherapie zerstört zumindest teilweise die Speicheldrüsen. Dies ist eine nicht zu unterschätzende Nebenwirkung! Ohne Speichel ist die Zahngesundheit gefährdet usw.

                      Was ich vorschlage ist eine Lu177/Actinium Tandem Therapie. Dabei wird viel weniger Actinium 225 eingesetzt als bei einer Actinium Monotherapie. Dadurch sind die Nebenwirkungen auch geringer.
                      Terbium ist noch viel schwieriger zu bekommen als Actinium. In Melbourne läuft eine Studie mit Terbium. Das wird dafür aus Israel eingeflogen.

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                        #26
                        Ein Misserfolg war die Lu177-RLT bei Victor wahrscheinlich nicht. Sie wird ihren Beitrag zum anfangs stark sinkenden PSA geleistet haben; jedenfalls verschwanden auch Schmerzen und Lähmungssymptome.

                        Die Nebenwirkungen von Alphastrahlern sind schon sehr abschreckend und überdies ist, so die falschen Krebszellen keinen PSMA mehr exprimieren, ein Erfolg nicht gewährleistet. Vielleicht sollte man Lu177 stets mit einem geringen Teil Ac225 kombinieren, solange eine PSMA RLT noch Aussichen hat. Aber dann hieß es in den sehr aufschlussreichen Links, die Martin letztens in Silvias Thread stellte, dass es bei besonders aggressiven Tumoren nur einen begrenzten Unterschied macht, in welchen Varianten und Reihenfolgen man Chemo- und Strahlentherapien kombiniert? Alle diese Ansätze fördern Resistenzen und bewirken einen begrenzten, aber insgesamt doch erheblichen Überlebensvorteil.

                        Der Grund übrigens, warum Tuberkulosefälle oft monatelang in Landeskrankenhäuser zwangseingewiesen werden, ist der Stellenwert einer fortgesetzten, ununterbrochenen Therapie mit kombinierten Antibiotika. Patienten in prekären Situationen sind oft mit der schnell einsetzenden Besserung zufrieden und setzen die Medikamente wegen der starken Nebenwirkungen ab, wonach eine aggressivere Variante der Bazille zurückkehrt. Lässt sich vielleicht teilweise auf Chemotherapien übertragen.

                        Welchen Vorteil liefert Terbium gegenüber Actinium? Letzteres emittiert in sukzessiven Zerfallsstadien mehrere Alpha-Partikel.
                        Nur der Wechsel ist bestaendig.

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                          #27
                          Xerostomie nach „Tandem-Therapie“

                          Bei zwei mCRPC-Patientengruppen, eine nach Kurz-und eine nach Langzeitbehandlung jeweils mit der 177-Lutetium-Therapie sowie einer dritten Gruppe die mit der „Tandem-Therapie“ (Kombi von 225-Actinium und 177-Lutetium) behandelt wurde, untersuchte man die Auswirkung auf die Speicheldrüsen (Xerostomie).


                          Discussion
                          In this single-center, retrospective investigation of SG toxicity of 177Lu-PSMA-I&T/-617 PRLT in 91 patients with short-term and in 40 patients with long-term follow-up, only mild-to-moderate subjective and objective SG dysfunction was observed in only a minority of the patients. In contrast, only one cycle of Tandem-PRLT caused a much more distinct salivary gland impairment...“

                          „In dieser retrospektiven Untersuchung der Speicheldrüsentoxizität von 177Lu-PSMA-I&T/-617 PRLT an einem einzigen Zentrum wurden bei 91 Patienten mit Kurzzeit- und bei 40 Patienten mit Langzeitnachbeobachtung nur leichte bis mäßige subjektive und objektive Speicheldrüsenstörungen bei nur einer Minderheit der Patienten beobachtet. Im Gegensatz dazu verursachte nur ein Zyklus von Tandem-PRLT eine viel deutlichere Beeinträchtigung der Speicheldrüsen...“

                          Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)

                          -----------------------------------------------

                          anderes Thema:

                          Es scheint als wäre die Actinium-Knappheit bei uns Vergangenheit. Eine ausführliche Übersicht zu Anbietern der Actinium-225-Therapie in Deutschland. Zur "Tandem-Therapie" habe ich in dieser Übersicht nichts gefunden.


                          Franz
                          https://myprostate.eu/?req=user&id=889

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                            #28
                            Die Tandem-Therapie hat aber weniger Nebenwirkungen als eine Actinium225 Monotherapie. Es heißt bei der Tandem-Therapie: "There was no patient-requested treatment discontinuation." (Es gab keinen Therapieabbruch auf Patientenwunsch)

                            Bei der Monotherapie dagegen: "However, 4 of the initial 40 patients discontinued treatment because of severe xerostomia or loss of taste, despite the initial response. Further, 15 patients with partial remission eventually stopped treatment due to xerostomia" (4+15 von 40 Patienten haben die Therapie wegen Mundtrockenheit und Geschmacksverlust abgebrochen.)

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                              #29
                              Georg,
                              ich wollte lediglich zeigen, dass auch bei der „Tandem-Therapie“ Xerostomie häufig auftreten kann.
                              Die Xerostomie bei einer Actinium-Mono- und auch bei der Tandem-Therapie ist wohl von der Dosis abhängig. Weitere Studien sind dazu nötig.
                              ------------------------------------------------------------------------

                              zur Actinium-Therapie

                              Bezugnehmend auf den link https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9406477/
                              aus #27 verweist Du mit
                              "(4+15 von 40 Patienten haben die Therapie wegen Mundtrockenheit und Geschmacksverlust abgebrochen.)" auf die Studie von Kratochwil et al.:
                              The aim of this evaluation was to identify the first indicators of efficacy for 225Ac-labeled prostate-specific membrane antigen (PSMA)–617 therapy in a retrospectively analyzed group of patients. Methods: Forty patients with metastatic castration-resistant prostate cancer were selected for treatment with three 100 kBq/kg cycles of 225Ac-PSMA-617 at 2-mo intervals. Prostate-specific antigen (PSA) and blood cell count were measured every 4 wk. PSMA PET/CT or PSMA SPECT/CT were used for baseline staging and imaging follow-up at month 6. Follow-up included the duration of PSA response and radiologic progression-free survival at month 6. Patient histories were reviewed for the duration of previous treatment lines, and a swimmer plot was used to intraindividually compare the duration of tumor control by PSMA therapy versus prior treatment modalities. Results: Thirty-one of 40 patients were treated per protocol. Five patients discontinued treatment because of nonresponse, and 4 because of xerostomia. Of the 38 patients surviving at least 8 wk, 24 (63%) had a PSA decline of more than 50%, and 33 (87%) had a PSA response of any degree. The median duration of tumor control under 225Ac-PSMA-617 last-line therapy was 9.0 mo; 5 patients had an enduring response of more than 2 y. Because all patients had advanced disease, this result compares favorably with the tumor control rates associated with earlier-phase disease; the most common preceding first-, second-, third-, and fourth-line therapies were abiraterone (median duration 10.0 mo), docetaxel (6.5 mo), enzalutamide (6.5 mo), and cabazitaxel (6.0 mo), respectively. Conclusion: A positive response for surrogate parameters demonstrates remarkable antitumor activity for 225Ac-PSMA-617. Swimmer-plot analysis indicates a promising duration of tumor control, especially considering the unfavorable prognostic profile of the selected advanced-stage patients. Xerostomia was the main reason patients discontinued therapy or refused additional administrations and was in the same dimension as nonresponse; this finding indicates that further modifications of the treatment regimen with regard to side effects might be necessary to further enhance the therapeutic range.


                              Hier wurde pro Zyklus eine Dosis von 100 KBq/Kg Körpergewicht verabreicht. Bei einem 80 Kg schweren Mann wären dass 8 MBq pro Zyklus.

                              -------------------------------------------------------------------------------

                              Wenige Zeilen weiter wird im link von #27 die Studie von Sathekge et al. erwähnt. Mit Verringerungen der Dosis kam es hier Xerostomie-bedingt zu keinen Abbrüchen der Therapie.

                              Sathekge et al. suggested a dose deescalating scheme of 225Ac-PSMA-617 [57]. In 73 mCRPC patients, xerostomia grade 1 to 2 was reported in 85% of the patients, while no patient showed a grade 3 disease, and no treatment discontinuation occurred.“
                              „Sathekge et al. schlugen ein deeskalierendes Dosisschema für 225Ac-PSMA-617 vor [57]. Bei 73 mCRPC-Patienten wurde bei 85 % der Patienten eine Xerostomie des Grades 1 bis 2 festgestellt, während kein Patient einen Grad 3 aufwies, und es kam zu keinem Behandlungsabbruch.“

                              https://jnm.snmjournals.org/content/61/1/62.long

                              „Preparation and Administration of 225Ac-PSMA-617“
                              „The initial administration was 8 MBq. Administered activity was deescalated in subsequent cycles to 7, 6, or 4 MBq…“

                              "Die erste Verabreichung betrug 8 MBq. Die verabreichte Aktivität wurde in den nachfolgenden Zyklen auf 7, 6 oder 4 MBq deeskaliert..."

                              Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)


                              Hoffe ich habe zu später Stunde alles richtig erklärt und mich nicht verlinkt.
                              Franz
                              https://myprostate.eu/?req=user&id=889

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                                #30
                                Zitat Franz:
                                Die Xerostomie bei einer Actinium-Mono- und auch bei der Tandem-Therapie ist wohl von der Dosis abhängig. Weitere Studien sind dazu nötig.
                                Das sehe ich genauso. Bei mir z.B. betrug die zusätzliche Dosis 1,7 MBq 225Ac, das entsprach rund 25 kBq/kg KG. Gewirkt hat es trotzdem. Und ich habe bis heute keine Probleme bezüglich Mundtrockenheit.
                                Gruß Arnold
                                Mein Bericht: http://de.myprostate.eu/?req=user&id=875

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