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Thema: SBRT for oligometastatic recurrence

  1. #1
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    SBRT for oligometastatic recurrence

    Nachdem ich vor kurzer Zeit ein kleines Review zur Frage der Behandlung oligometastatischer Erkrankung bei Primärdiagnose eingestellt hatte, bleibt noch die Frage offen, ob solch ein Vorgehen, d.h. lokale Therapie einzelner bei der Rezidivdiagnostik gefundener Metastasen, Sinn macht. Auch in dem ersten Review wurde diese Frage schon von Betroffenen aufgeworfen, und ich hatte darauf hingewiesen, dass ein Primärstadium bzw. die Rezidivsituation unterschiedlich zu handhaben sind. Glücklicherweise ist mir dazu kürzlich ein gut gemachtes Review meines Freundes Allen Edel über den Weg gelaufen, welches ich versucht habe zu übersetzen, damit wir für den Rezidivfall auch ein paar Vorstellungen haben, wie wir uns verhalten könnten, und natürlich auch warum.

    Hier also die Übersetzung, das Originalreview, mit interessanten Kommentaren erschien wieder mal im Infolink[1]:


    "Obwohl die Theorie der Existenz eines vorübergehend stabilen oligometastatischen Stadiums beim Prostatakrebs mehr als 20 Jahre alt ist, bleibt es unklar, ob die Anwendung einer Strahlentherapie (oder auch anderer Formen gezielter Behandlung) einen kurativen oder die Progression verzögernden Vorteil hätte, wenn in der Rezidivdiagnostik nur wenige Metastasen erkennbar wären. Alle diesbezüglichen Studien dazu waren bisher sehr kleine Einzelinstitutsstudien, bei denen eine Randomisierung, eine Kontrollgruppen, und auch eine grundsätzlich einheitliche Behandlung fehlte. Ost und Kollegen haben viele vorhandene Daten in einer Meta-Analyse[2] zusammengeführt, wobei sie sich auf diejenigen Patienten konzentrierten, bei denen nur wenige Metastasen im Rezidivstadium mit SBRT [Stereotactic Body Radiotherapy, z.B. mittels CyberKnife] behandelt wurden. Hier die Daten:

    Insgesamt konnten 119 Patienten aus sechs Studien mit den folgenden Eigenschaften identifiziert werden:

    • Bei Rezidivdiagnostik wurden nicht mehr als drei Metastasen nach einer zuvor durchgeführten radikaler Behandlung identifiziert.
    • Gefunden wurde: eine Metastase bei 72% der Patienten, zwei bei 19% Prozent und drei bei 9%
    • Insgesamt wurden 163 Metastasen diagnostiziert
    • Die mittlere Zeit von zwischen Lokaltherapie und Rezidivdiagnose betrug 4,7 Jahre


    Die Metastasen waren zu 60% Lymphknotenmetastasen, zu 36% Knochenmetastasen und zu 4% viszerale Metastasen
    Der Nachweis der Metastasen erfolgte bei 77% der Patienten über ein Cholin-PET/CT, bzw. bei 20% über ein FDG-PET/CT und nur bei 3% der Patienten durch eine nicht näher spezifizierte MRT Bildgebung.

    Der durchschnittliche PSA Wert bei Diagnose lag bei 4,0ng/ml, mit einer Verdopplungszeit von 5,6 Monaten.
    Eine adjuvante ADT [Testosteronentzugstherapie] wurde in der Hälfte der Fälle über einen mittleren Zeitraum von 2 Monaten durchgeführt.
    Patienten, deren ADT im Vorlauf länger als 12 Monate durchgeführt wurde, wurden ausgeschlossen. Ebenso diejenigen, deren ADT bei Rezidivdiagnose weitergeführt wurde.
    Als Primärtherapie wurde eine radikale Prostatektomie (RPE) in 18%, eine Strahlentherapie (RT) in 25% und eine Kombination aus RPE und Salvage-RT in 57% der Fälle angewandt.

    Die mittlerer Nachbeobachtungszeit nach SBRT Behandlung der Metastasen betrug 3 Jahre:

    • In dieser Zeit wurden bei 61% der Patienten Fernmetastasen festgestellt, mit einem entsprechenden progressionsfreien Überleben von 31% nach 3 Jahren, und 15% nach 5 Jahren.
    • Die mittlere progressionsfreie Überlebenszeit für Fernmetastasen betrug 21 Monate.
    • 70% der Patienten hatten drei oder weniger Metastasen zum Zeitpunkt der Progression.
    • Die mittlere Zeit bis zur Einleitung einer palliativen ADT betrug 28 Monate.
    • Etwa die Hälfte der Patienten erhielt eine zweite SBRT Behandlung.


    Die Progressionsfreiheit der lokal behandelten Metastasen betrug 93% nach 3 Jahren und 92% nach 5 Jahren und war signifikant höher bei höherer SBRT Dosierung. Progress trat im Mittel nach 18 Monaten auf, wenn keine begleitende ADT eingesetzt wurde, und nach 25 Monaten mit einer begleitenden ADT. Diese Differenz ist aber statistisch nicht relevant.

    Das Gesamtüberleben betrug 95% nach 3 Jahren und 88% nach 5 Jahren

    Die späte Grad 2 gastrointestinale Toxizität betrug 3%, ohne Beschreibung höherer Toxizitäten.

    Beurteilung:
    Die auf die Metastasen gerichtete SBRT Behandlung hat eine ausgezeichnete Wirkung auf die Beseitigung der spezifischen Metastasen, auf die sie gerichtet war, mit bemerkenswert geringer Toxizität. Doch konnte das die Progression nicht stoppen, außer in 15 Prozent der Patienten, zumindest nach 5 Jahren, und vermutlich in weniger Fällen, wenn man eine längere Nachverfolgungszeit berücksichtigen würde. Die Frage die daraus resultiert ist, hat die Behandlung das Krebsgeschehen verlangsamen können, so dass viele zusätzliche Monate und vielleicht Jahre des Überlebens, insbesondere des symptomfreien Überlebens, daraus resultieren? Schließlich waren wir ja auch froh, ein paar Monate zusätzliche Überlebenszeit durch die neuesten Medikamente wie Xtandi, Zytiga und Jevtana zu generieren. Für fast 2 Jahre gab es keine Fernmetastasen bei diesen unter genauer Beobachtung stehenden Patienten, und selbst dann, war die metastatische Last niedrig. Auch gab es fast kein Toxizitätsrisiko. Sollte die routinemäßige SBRT Behandlung von oligometastatischen Rezidivstadien die neue Standardbehandlung werden?

    Das ist eine sehr schwer zu beantwortende Frage, auch mit den gepoolten Daten aus dieser Studie. Das Problem ist, dass wir nicht wissen, was geschehen wäre, wenn die untersuchten Patienten nicht lokal behandelt worden wären. Hatten diese Patienten vielleicht nur einen langsamen Krankheitsfortschritte, oder erschien dies nur so, weil sie so eng mit fortgeschrittener Bildgebung ab einem sehr frühen Zeitpunkt beobachtet wurden (lead-time bias / Vorlaufzeit Verzerrung)?"


    To be continued...
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  2. #2
    MalteR Gast
    Hallo Andi,

    Du legst den Finger in die Wunde. Mit genau diesem Problem schlage ich mich z.Z. herum. Eine einzige Knochenmetastase, LWK2, wurde als aktiv festgestellt. Hält Zytiga die Entwicklung auf oder lieber eine lokale Bestrahlung?
    Nun ja, die Entscheidung ist noch nicht gefallen.
    Allerdings ist die herrschende Meinung gegen lokale Behandlungen, wenn metastasiert. Aber eine Überlegung ist es schon Wert, solange die summierte Strahlenbelastung mich nicht umbringt bzw. die Knochenmarksreserven auffrist.

    Das gleiche gilt natürlich auch für viszerale Metastasen. Die einen behandeln die Lebermetas lokal, die anderen lehnen das ab (keine belastbare Studienlage). Aber Lebermetas unbehandelt, bringen einen ziemlich schnell um.

    Herzliche Grüße

    MalteR

  3. #3
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    Bei der Oligo.Knochenmetastasierung geht (Kongress DGU 2015) aber der Trend doch stark zur gezielten Bestrahlung.
    Gerade weil in diesem Falle die Nebenwirkungen absolut minimal sind und das Schlimmste, was passieren kann ist, das
    es nicht genutzt hat .........
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    Meine Kommentare stellen keine verbindliche Auskunft dar,
    sondern spiegeln meine PERSÖNLICHE Meinung und Erfahrung
    wider und können keine direkte Beratung und Behandlung
    vor Ort ersetzen

    Gruss
    fs
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  4. #4
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    hierzu auch interessant die von Andi hier im Januar eingestellten links
    zu Vorträgen von Dr. Kwon (in #33) und Dr. Wenz (in #37)

  5. #5
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    Hallo FS,

    und wie sieht das aus, wenn 5 Lymphknotenmetastasen per PSMA-PET-CT gefunden worden und nur 3 behandelbar sind?

    Und natürlich ein herzliches Danke an Andy für den interessanten Bericht.

    Viele Grüße

    WernerE

  6. #6
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    Das hängt von der Lokalisation ab ... ich habe Patienten, die sich dann, weil sehr jung, für eine
    operative Entfernung der LK entschieden haben ... und eine gewisse Zeit Ruhe hatten
    (habe da zB einen 50jährigen im Auge mit Gleason 8, 6 Jahre durch Lokaltherapien
    Hormontherapiefrei - das ist aber sicher nicht regelhaft so)
    Die stereotaktische Bestrahlung zielt auch mehr auf einzelne Knochenmetastasen ab, welche eigentlich
    immer zu behandeln sind.

    Generell muss beim oligometastasierten Patienten immer sehr, sehr individuell, maßgeschneidert und mit Fingerspitzengefühl
    agiert werden. Es gibt hier keine fest gefahrenen Routen ("Hat bei meinem Nachbar auch funktioniert" o.ä.)
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    Gruss
    fs
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  7. #7
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    Mein lieber Malte,
    ja, sicher, das ist ein fortwährendes Problem für Patienten, die nach erfolgloser Primärtherapie überlegen, wie es denn weiter gehen könnte. Ich muss aber hier warnen, nicht jede Rezidivsituation kann und sollte als oligometastastisch angesehen werden – da bestimmt leider oft Wunschdenken das Vorgehen.

    Wie du weißt, bin ich mit deinem Schicksal besonders verbunden, und freue mich natürlich, wenn du jetzt einen Weg mit Abiraterone/Dexamethasone und Prof. Baum gefunden hast, der Sinn macht. Da hatten wir ja in der Vergangenheit auch schon mal unterschiedliche Ansichten.

    Chemoembolisation der Leber… da fällt mir eine Geschichte ein: Im Wartebereich von Prof. Vogl (UK Frankfurt/M), bei dem ich wegen der MRT gesteuerten Biopsie war, traf ich eine Familie aus Australien, die genau dies wegen HCC (Hepatocellular Carcinoma) hat durchführen lassen. Ich unterhielt mich mit ihnen – sie setzten so viel Hoffnung in diese Therapie. Auf Nachfrage erklärte mir Prof. Vogl die Vorgehensweise und bot mir auch an, dass an meiner Prostata durchzuführen, wenn sich ein Lokalrezidiv bestätigen sollte. Bei Leberkrebs ist es wohl zwischenzeitlich ein bewährtes Verfahren, aber bei PCA? Wie bekannt, war die Biopsie negativ, und ich musste mich nicht entscheiden – uff.


    Roland,
    danke für die Ergänzung und die passenden Links! Schön, dass meine Beiträge doch gelesen werden, und man sich sogar daran erinnert! Da habe ich oft Zweifel.

    Dr. FS,
    denke auch, dass hier vorrangig Knochenmetastasen gemeint sind. Das man diese eigentlich gut und frühzeitig bestrahlen könnte, ist aber auch noch nicht Standard! Da muss man schon sehr aufdringlich werden, um eine asymptomatische Knochenmetastasen behandelt zu bekommen. Ja, ich berichte aus eigener Erfahrung!

    Interessant ist auch, dass wohl gerade die Hochdosis-Einzeitbestrahlung hier Vorteile hat. Die Wirkung auf Zellulärer Ebene ist etwa anders, als bei normaler Fraktionierung. Offensichtlich kommt es nur bei Hochdosisbestrahlung zu einem Abscopal Effekt. Man kann diesen Effekt eventuell auch noch weiter verstärken. Zum Einstieg vielleicht das Review von Finkelstein (Combining Immunotherapy and Radiation for Prostate Cancer)

    Werner,
    die Behandlung von verdächtigen Lymphknoten kann hilfreich sein. Ob operativ oder durch Strahlentherapie, das muss man im Einzelfall prüfen. “Nicht behandelbar“ ist halt auch immer relativ. Der eine Arzt wird es so sehen, ein anderer vielleicht anders. Bevor ich das ganz aufgebe, würde ich sicher eine Zweit- oder Drittmeinung einholen.


    In Kürze dann Part-2 von Allens interessantem Review...
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  8. #8
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    Lieber LowRoad

    danke für die Ergänzung und die passenden Links! Schön, dass meine Beiträge doch gelesen werden, und man sich sogar daran erinnert! Da habe ich oft Zweifel.
    q.e.d.

    Die Worte quod erat demonstrandum (lat. für „was zu zeigen war“), im Deutschen meist gleichgestellt mit „was zu beweisen war“, schließen traditionell einen logischen oder mathematischen Beweis ab, häufig in der abgekürzten Form q. e. d.
    Winfried

  9. #9
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    SBRT for oligometastatic recurrence – Part-II

    “Einige [Forscher] vertreten die Theorie, dass es eine Art von langsam metastasierendem Prostatakrebs gibt, welcher in solchen Studien selektiert würde – in dieser Prostatakrebs Rezidivsituation mit nur wenigen Metastasen wäre es demnach nur ein Merkmal dieser besonderen Art, und die damit verbundene langsame Progression wäre nicht durch die lokale Behandlung der Metastasen verursacht. Beispielsweise haben wir ja auch in der CHAARTED Studie beobachten können, dass eine metastasierte Erkrankung mit relativ wenigen Metastasen anders auf Docetaxel und ADT reagiert, im Vergleich zu einer weitreichenden Metastasierung. Eine andere Studie[3] konnte zeigen, dass es eine MikroRNA gibt, die zwischen dem oligometastatischem Typ und der polymetastatischen Erkrankung unterscheiden könnte. Das deutet auf einen speziellen Phänotyp hin, der einer oligometastatischen Behandlung besonders zugänglich sein könnte. Wenn sich das bestätigt, werden wir vielleicht irgendwann in der Lage sein, Biomarker zu identifizieren, um Patienten zielgerichtet therapieren zu können.

    Auf der anderen Seite konnte kürzlich festgestellt werden[4], dass Krebs sich oft von Metastase zu Metastase verbreitet, was die Hypothese stärken würde, dass die Behandlung von oligometastatischen Rezidiven in praktisch allen Fällen zumindest teilweise wirksam sein könnte. Um herauszufinden, welche Annahme nun eher zutrifft, würden klinische Studien erforderlich sein. Fast alle Studien mit SBRT bei oligometastatischer Metastasierung sind sehr klein, und haben in Europa stattgefunden. Ich habe keine Kenntnis von einer entsprechenden geplanten klinischen Studie in den USA. Es gibt nur wenige Phase II Studien: aus Spanien[5], Deutschland[6], Kanada[7] und Belgien[8].

    Da die meisten der erfassten oligometastatischen Läsionen in den Beckenlymphknoten gefunden wurden, gibt es eine besondere Möglichkeit der Behandlung. Dabei wird das gesamte Becken mit den darin befindlichen Lymphknoten, und nicht nur einzelne bildgebend positive Knoten, behandelt. Dies wurde in etwa 40% der Fälle durchgeführt, denn es könnten Mikrometastasen im Becken Lymphsystem vorhanden sein, die für eine Bildgebung noch zu klein sind. Dieses Gebiet wird in der Regel nicht während der primären Strahlentherapie oder während der adjuvanten oder salvage Strahlentherapie [nach RPE] behandelt. Es könnte in einigen Fällen möglich sein, wenn die vorherige Strahlentherapie nicht zu großräumig durchgeführt wurde, oder sie vor langer Zeit erfolgte, und anatomische Überlegungen dies erlauben. Bei neueren Analysen von Rusthoven[9] und Abdollah[10] fand sich ein Überlebensvorteil, wenn die ganze Beckenregion bestrahlt wurde (Bestrahlungsart war nicht spezifiziert), aber Kaplan[11] konnte bei solchem Vorgehen keinen Nutzen finden. Die Salvagebestrahlung des gesamte Beckenbereiches mit einer SBRT bei rezidivierenden Patienten mit positiven Lymphknoten muss, um ausreichend valide Rückschlüsse ziehen zu können, noch an einer ausreichenden Zahl von Patienten erkundet werden.

    Mit einer wachsenden Zahl von bildgebenden Möglichkeiten der neueren Generation von PET-Scans (zB. 11C-Cholin, 68Ga-PSMA, PET/MRI, etc.), kann es zunehmend möglich werden, fortgeschrittenen rezidivierenden Prostatakrebs mit oligometastatischer Metastasierung zu erkennen. Auch stehen immer mehr SBRT Behandlungszentren zur Verfügung, und die Behandlungen sind zeitlich kurz (in der Regel 1-3 Fraktionen), relativ preiswert, und anscheinend sehr sicher. Solange Patienten mit angemessen Erwartungen in diese Behandlung gehen, was bedeutet, dass die Behandlung die Progression verzögern könnte, aber sicher nicht heilen wird, ist es schwer, gegen die Anwendung zu argumentieren.“


    Eigene Anmerkungen:
    Soweit Allen Edel, der hier eine gute Zusammenfassung des Dilemmas der Rezidivpatienten beschrieben hat. Wo legt man nun seine Chips ab, auf Rot oder Grün, um eine Analogie zu bemühen. Will sagen, geht man in einer Rezidivsituation aktiv das Geschehen an, oder neigt man dem z.B. auch von Prof. Schostak so vehement vertretendem Argument, dass man dann erst bei Komplikationen, also z.B. Schmerzen, intervenieren müsste? Wer mich kennt, weiß, wohin ich tendieren würde, denn für mich ist die Evidenz einer aktiven Herangehensweise schon deutlich erkennbar, und solange es keinen Gegenbeweis gibt, werde ich mich so verhalten.

    Zu bedenken wäre aber unbedingt, dass eine streng kontrollierte Rezidivsituation meist mit der Diagnose einzelner Läsionen einhergeht. Das ist aber nicht immer mit oligometastatischer Erkrankung gemeint! Als Anhaltspunkt kann vielleicht der Erfolgt der Strahlentherapie auf diese wenigen Metastasen angesehen werden. Fällt der PSA Wert nach Behandlung deutlich (>50%) ab, und verbleibt auch zumindest für 6-12 Monate niedrig, könnte das ein Hinweis auf eine oligometastatische Situation geben. Muss man immer wieder nachbehandeln, und es stellt sich trotzdem nur geringes Ansprechen und eine kurze progressionsfreie Zeit ein, so ist die Krankheit wahrscheinlich doch eher disseminiert (gestreut) – eine systemische Therapie erscheint dann eher sinnvoll.

    Darüber hinaus gibt es noch ein weiteres Zeitfenster, wo gezielte Therapie einiger weniger Läsionen nützlich sein könnte. Das ist der Zeitpunkt der entstehenden Kastrationsresistenz. Diese bildet sich nicht systemisch, sondern auch erstmal nur in einzelnen Läsionen. Hier ist die Forschung aber noch deutlich weiter zurück, als bei Primär- bzw. Rezidivsituationen, womit die Evidenz dünn, die Risiken größer sind.

    --------------------------------------------------------------------------------------------
    [1]: Allen Edel; SBRT for oligometastatic recurrence
    [2]: Piet Ost; Progression-free Survival Following Stereotactic Body Radiotherapy for Oligometastatic Prostate Cancer Treatment-naive Recurrence: A Multi-institutional Analysis
    [3]: Weichselbaum et al.; MicroRNA Expression Characterizes Oligometastasis(es)
    [4]: NATURE; The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer
    [5]: NCT02192788; Phase II Study of SBRT as Treatment for Oligometastases in Prostate Cancer
    [6]: NCT02264379; Percutaneous High-dose Radiotherapy in Patients With Oligometastases of Prostate Carcinoma (Oli-P)
    [7]: NCT01446744; Stereotactic Ablative Radiotherapy for Comprehensive Treatment of Oligometastatic Tumors (SABR-COMET)
    [8]: NCT01558427; Non-systemic Treatment for Patients With Low-volume Metastatic Prostate Cancer;
    [9]: Rusthoven; The Impact of Definitive Local Therapy for Lymph Node-Positive Prostate Cancer: A Population-Based Study
    [10]: Firas Abdollah; Impact of Adjuvant Radiotherapy on Survival of Patients With Node-Positive Prostate Cancer
    [11]: Joshua R. Kaplan; Patterns of care and outcomes of radiotherapy for lymph node positivity after radical prostatectomy
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  10. #10
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    Zitat Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen
    Darüber hinaus gibt es noch ein weiteres Zeitfenster, wo gezielte Therapie einiger weniger Läsionen nützlich sein könnte. Das ist der Zeitpunkt der entstehenden Kastrationsresistenz. Diese bildet sich nicht systemisch, sondern auch erstmal nur in einzelnen Läsionen.
    Für diese Annahme liefere ich ein Beispiel:

    Meine im PET vom Juli 2012 gesehenen Metastasen wurden im Verlaufe der folgenden AHT-Periode vernichtet, mit Ausnahme des obersten, in Bild [4] gezeigten Knotens. Dieser hat die AHT so gut wie unverändert überlebt. Somit muss von diesem aus die weitere Metastasierung stattgefunden haben. Die Filiae befinden sich ausschliesslich entlang den Lymphbahnen oberhalb dieses Knotens, bis hinauf hinters Schlüsselbein.
    Ob allerdings die Bestrahlung dieses Knotens vor drei Jahren diese Sekundärmetastasierung verhindert hätte, oder ob diese schon damals längst unterwegs war, kann nur aufgrund der extrem kurzen Verdoppelungszeit von PSA und Volumen vermutet werden.

    Nein, ich gräme mich nicht, damals den vielleicht falschen Entscheid getroffen zu haben. Diese Anekdote soll lediglich verdeutlichen, dass durch Tumormassenreduktion die Wahrscheinlichkeit einer Kastrationsresistenz reduziert werde.
    Ist die aber im PSA-Verlauf bereits sichtbar, wird der Zug schon abgefahren sein.

    Die genetische Suche nach den Proliferationwegen ist spannendes Forschungsfeld, von dessen Ergebnissen ich nicht mehr profitieren werde.
    Carpe diem!
    Konrad



    PS@LowRoad
    Deine Beiträge lese ich stets mit hohem Interesse.
    Ausser Anekdotisches wie oben, weiss ich aber meist nichts beizutragen.
    So wird es Vielen gehen. Das geringe Echo bedeutet also nicht zugleich
    Desinteresse. Bitte bleib dran, sonst liest, versteht und vermittelt niemand
    die aktuelle Literatur.
    Meine Beiträge schreibe ich als CRPCa-betroffener Laie.

    [1] Mein PSA-Verlauf graphisch auf myprostate.eu
    [2] Meine PK-Historie auf Myprostate.eu
    [3] PSA-Verlaufsanalyse 2003-2013 nach Glättli (Was ist PSA-Alert?)
    [4] PSMA-PET/CT vom 04.07.2012: Paraaortale Lymphmetastase
    [5] PSMA-PET von 08.2016 vor PSMA-RLT, danach 03.2017, sowie 05.2017

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