Problemfälle beim PSMA PET/CT und PSMA PET/MRT

[Georg_]

Auf der APCCC Konferenz im Jahr 2019 in Basel hat Prof. Davis aus Melbourne einen Vortrag über Problemfälle beim PSMA PET/CT gehalten (Davis 2019). Dieser Vortrag ist die Basis dieses Textes. Dabei wird der Inhalt des Vortrages an vielen Stellen erweitert.
Es wird im folgenden auf die Faktoren eingegangen, die das Ergebnis eines PSMA PET/CTs beeinflussen können und bei der Beurteilung eines PSMA PET/CTs berücksichtigt werden können.


Falsch positive Befunde – die PSMA Expression gesunder Zellen

PSMA steht für Prostata Spezifisches Membran Antigen. Allerdings, ist es doch nicht ganz Prostata spezifisch. Nicht nur Prostatakrebszellen, sondern auch gesunde Zellen haben eine PSMA Expression und leuchten im PSMA PET auf. Die PSA Expression wird in SUV (Standard Uptake Value) angegeben. Also der Wert der Aufnahme der PSMA Spürsubstanz (Tracer), z.B. Gallium-68, in dem aktuellen Bereich. Es kommt hier teilweise zu einer mangelnden Vergleichbarkeit zwischen den PSMA Geräten einzelner Kliniken, da vielfach der SUV der Geräte nicht richtig kalibriert ist (Iravani 2019).

Hier ein PSMA PET/CT eines gesunden Menschen (Hofman 2019):

Auf der rechten Seite des Bildes ist eine Skala, die angibt, wie hoch der SUV der einzelnen Organe ist. Sehr starke Aufnahme zeigen die Tränendrüsen (lacrimal), die (Ohr-)Speicheldrüsen (parotid), die Unterkieferspeicheldrüse (submandibular) und die Niere (kidney). Weniger SUV haben die Leber (liver), die Milz (spleen) und der Dünndarm (small bowel). Außerdem leuchtet das Urin in der Blase, da der PSMA Tracer über die Nieren abgebaut wird (radioactive urine). Darüber hinaus leuchten z.B. das Bauchhöhlenganglion und das Ganglion stellatum. Diese Ganglien können dadurch mit Lymphknotenmetastasen verwechselt werden. Der erfahrene Radiologe kennt diese Organe und beachtet sie bei der Befundung nicht. Ansonsten würde es zu Fehldiagnosen und auf deren Basis zu falschen Therapieentscheidungen kommen. Hier sind Beispiele, die falsch ausgelegt werden könnten:

In diesem Bild links sieht man zwei leuchtende Unterkieferspeicheldrüsen. Beim Patienten rechts leuchtet aus unbekannten Gründen nur eine davon und sieht daher auf den ersten Blick nach einem Tumorherd aus (Bild aus Shetty 2018).

Hier ist ein Bauchhöhlenganglion markiert, das sich von der Größe und dem SUV nicht von einer Lymphknotenmetastase unterscheidet (Bild aus Shetty 2018).

In dieser Aufnahme ist groß die Leber zu sehen, allerdings auch ein erhöhter SUV in der angrenzenden Rippe (rot eingekreist). Erst die CT Aufnahmen von der gleichen Stelle lassen erkennen, dass es sich nicht um eine Knochenmetastase sondern um einen Kallus (neugebildetes Knochengewebe) nach einem Rippenbruch handelt. Die osteoblastische Neubildung von Knochengewebe kann auch eine PSMA Expression haben (Bild aus Hofman 2018).

Grundsätzlich ist also ein Bericht über ein PSMA PET/CT von der Erfahrung und der jeweiligen Einstellung des beurteilenden Radiologen abhängig (Fendler 2017). In Studien werden die Befunde meist von zwei Radiologen beurteilt und bei Abweichungen ein dritter Radiologe hinzugezogen. In einer neueren Studie von Fendler wurden die PSMA PET/CT Befunde mit Biopsien, Knochenszintigrammen und Verlaufsbeobachtungen unter Therapie überprüft. Die von den Radiologen im PSMA PET/CT erkannten Metastasen konnten dadurch in 92% der Fälle als richtig klassifiziert werden (Fendler 2019a). Wurden diese erkannten Metastasen gezielt bestrahlt oder operativ entfernt, so stellte man bei 80% der Patienten einen PSA Abfall von mehr als 50% fest.

Manche Radiologen erwähnen in ihrem Bericht viele Befunde mit der Bemerkung „kann nicht ausgeschlossen werden“. Dies ist für eine nachfolgende Therapie problematisch. Der Strahlentherapeut wird dazu tendieren, auch die zweifelhaften Tumor-Läsionen zu bestrahlen. Wenn ein Patient im Bericht drei sichere Metastasen hat und sechs nicht auszuschließende Befunde, so wird er dadurch nicht mehr als oligometastatisch beurteilt und eine Strahlenbehandlung wird abgelehnt (Beyersdorff 2019). Wenn möglich sollte man den Radiologen bitten, nur die sicheren Befunde im Bericht zu erwähnen. In den USA wird allerdings auch eine Studie durchgeführt, in der Patienten mit bis zu zehn Metastasen mit SBRT Bestrahlung behandelt werden (Palma 2019).

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Falsch negative Befunde – Tumorzellen, die nicht im PSMA PET/CT sichtbar sind

Ein PSMA PET/CT zeigt nur Metastasen ab einer Größe von 3 mm an, auch mit neueren Geräten (Beyersdorff 2019). Kleinere werden nicht erkannt und sind damit falsch negative Befunde. Die meisten Lymphknotenmetastasen, die man mit dem PSMA PET/CT feststellt, sind kleiner 5 mm groß. (Davis 2019) Auch nimmt die Sensitivität des PSMA PET/CTs bei Metastasen dieser Größe ab. Emmett stellte fest, dass nur 60% der Metastasen dieser Größe angezeigt werden. (Davis 2019) Leicht bessere Ergebnisse kann man gegebenenfalls mit einem PSMA PET/MRT erreichen oder mit einem 18F-PSMA Tracer.

Wenn die im PSMA PET/CT sichtbaren Lymphknotenmetastasen mit einer Lymphadenektomie entfernt werden, findet man auch befallene Lymphknoten, die im PSMA PET/CT nicht sichtbar waren. Auffällig ist, dass diese Lymphknoten meist in der Nähe der sichtbaren Lymphknoten liegen (Jilg 2017). Bei einer Bestrahlung würde sich daher empfehlen, auch die Lymphknoten in der Nähe der im PSMA PET/CT sichtbaren, befallenen Lymphknoten zu bestrahlen und nicht nur die sichtbaren Lymphknoten (Jilg 2019).

Außerdem verbessern die Hersteller laufend ihre Geräte, so dass neuere Geräte bessere Ergebnisse liefern (Beyersdorff 2019). Unten ein Bild von Berliner, in dem links zwei Aufnahmen mit einem alten Gerät (Philips Archieva) und daneben zwei Aufnahmen mit dem neuen Gerät (Philips Vereos) gezeigt werden (Maurer 2019a).

Schließlich zeigt ein PSMA PET/CT bei niedrigen PSA Werten weniger Metastasen an, als bei höheren PSA Werten. Dies kann darauf zurückzuführen sein, dass bei einem geringeren PSA Wert die Tumorlast durch Metastasen noch gering ist und auch die Sensitivität des PSMA PET/CTs bei kleinen Metastasen geringer ist. Bei einem niedrigen PSA Wert sind noch nicht genug Metastasen da, die eine Größe erreicht haben, so dass sie in einem PSMA PET/CT sichtbar wären.

Hier eine Graphik die angibt wie viele und welche Art von Metastasen bei verschiedenen PSA Werten bei einer PSMA PET/CT Untersuchung erwartet werden können (Fendler 2019a). Der untere Teil der Säulen stellt Tumorzellen in der Prostataloge dar (hellgrau-Prostate bed), dann werden die Lymphknotenmetastasen angegeben (orange-Pelvic nodes N1), dann Lymphknotenmetastasen außerhalb des Beckenbereichs (hellblau – Extrapelvic nonbone), dann Knochenmetastasen (dunkelgrau - Bone) und schließlich Metastasen in mehreren dieser Bereiche (dunkelblau – Multiple regions). Also unter einem PSA Wert von 0,5 ng/ml werden in weniger als 40% der Fälle Metastasen festgestellt, dagegen ab 5 ng/ml in fast 100% der Fälle. Andere Studien zeigen etwas abweichende Prozentsätze.

Manches Tumorgewebe des Prostatakrebses zeigt jedoch keine PSMA Expression, es wird als PSMA negativ bezeichnet. Man geht davon aus, dass etwa 5-10% der Prostatatumore PSMA negativ sind (Davis 2019). Es gibt aber auch die Situation, dass ein Patient PSMA positiven Tumor hat, aber auch einige PSMA negative Metastasen. Daher wird in Australien vor einer Lu177 Therapie nicht nur ein PSMA PET/CT gemacht sondern zusätzlich ein FDG PET/CT, bei dem auch PSMA negative Tumore sichtbar werden. Wenn der Patient dann PSMA negative Metastasen zeigt, so wird eine Lu177 Therapie abgelehnt. Dadurch ergeben sich in den australischen Studien etwa um 10% bessere Ergebnisse als in den deutschen Studien zur Lu177 Therapie (Hofman 2019). Es ist aber strittig, ob man dem Patienten nicht auch damit hilft, in dem man die PSMA positiven Metastasen therapiert obwohl auch einige negative Metastasen vorhanden sind. Grundsätzlich ist die PSMA Therapie nicht kurativ sondern soll den Tumor-Progress zurückwerfen.

Ein Bild mit einem Vergleich der Aufnahmen eines Patienten mit einem PSMA PET/CT und einem FDG PET/CT wird in der Studie von Thang vorgestellt (Thang 2019). Dieses Bild wurde offensichtlich ausgewählt, da hier besonders viele Metastasen sichtbar sind und diese auch zu einem großen Teil PSMA negativ sind:

In dem Bild wird links ein PSMA PET/CT und rechts ein FDG PET des Patienten gezeigt. Daneben eine Fusion der Bilder, dabei ist in blau der Befund des PSMA PET/CTs und in rot der Befund des FDG PETs dargestellt. Dabei zeigt das PSMA PET/CT gut die Knochenmetastasen währen das FDG PET die Metastasen in der Leber darstellt. Im Teilbild D sieht man befallene Lymphknoten, die mit dem PSMA PET/CT sichtbar sind und im Teilbild E einen anderen Lymphknoten, der nur im FDG PET dargestellt wird. Das Teilbild G zeigt die Lebermetastasen mit dem FDG PET, die im Teilbild F, das mit dem PSMA PET/CT erstellt wurde, nicht sichtbar sind.

Offenbar haben auch Genmutationen einen Einfluss auf die PSMA Expression (Paschalis 2019). Da die Mutationen in den einzelnen Metastasen unterschiedlich sind, finden sich innerhalb eine Patienten sowohl PSMA positive wie auch PSMA negative Metastasen. In der Studie von Pachalis wurde die PSMA Expression an Hand von Gewebeproben geprüft. Dabei stellte man fest, das hormonsensitiven Patienten 42% der Gewebeproben PSMA negativ waren, während dies nur bei 27% der kastrationsresistenten Patienten der Fall war. Es wurde allgemein eine niedrige PSMA Expression bei Lebermetastasen festgestellt. Patienten mit einer BRCA2 oder ATM Genmutation zeigten eine erhöhte PSMA Expression.

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Einfluss der Hormontherapie auf die PSMA Expression

Die Hormontherapie beeinflusst die PSMA-Expression der Tumorzellen und damit auch den Befund eine PSMA PET/CTs. Wird die PSMA-Expression durch eine Hormontherapie verstärkt, so leuchten die Tumorherde stärker und auch kleine, schwächere werden sichtbar. Dies ergab sind aus Studien an Labormäusen von Meller, Evans und Hope. Meller verwendete in ihrer Studie Abirateron (Meller 2015), Evans setzte Enzalutamid ein (Evans 2011) und Hope Orchiektomie und alternativ Apalutamid (Hope 2017). Alle stellten eine Erhöhung der PSMA Expression nach Einleitung der Hormontherapie fest. Mit Patienten wurden bisher kaum Studien in dieser Richtung gemacht. Hope beschrieb einen hormonsensitiven Patienten mit Gleason 10, der nach Beginn der Therapie mit einem LHRH-Analogon in Kombination mit Bicalutamid nach vier Wochen eine deutliche Steigerung der PSMA Expression zeigte.

Vallabhajosula untersuchte kastrationsresistente Patienten mit einem PSMA SPECT/CT und stellte zwei Wochen nach dem Beginn der Einnahme von Abirateron oder Enzalutamid eine Steigerung der PSMA Expression fest (Vallabhajosula 2016). Nach zwölf Wochen ging diese Expression jedoch wieder zurück.

Afshar-Oromieh stellte in einer retrospektiven Studie mit 10 Patienten fest, dass die PSMA Expression bei längerer Hormontherapie von im Durchschnitt 32 Wochen wieder abnahm. Allerdings wurde dies auch schon bei einem Patienten beobachtet, der nur 6 Wochen Hormontherapie machte (Afshar-Oromieh 2018). Die Patienten verwendeten fast ausschließlich Leuprorelin, also ein LHRH-Analogon.

Emmett berichtet in einer neueren, prospektiven Studie von Beobachtungen bei acht hormonsensitiven und sieben kastrationsresistenten Patienten (Emmett 2018). Die hormonsensitiven Patienten begannen eine Hormontherapie mit einem LHRH-Analogon, davon alle bis auf einen Patienten plus Bicalutamid, während die kastrationsresistenten Patienten mit Enzalutamid begannen, ein Patient jedoch mit Abirateron.
Bei den hormonsensitiven Patienten trat im Gegensatz zu den oben erwähnten Studien ein Rückgang der PSMA Expression von im Mittel 30% ein. Darauf wird weiter unten noch eingegangen. Bei den kastrationsresistenten Patienten ergab sich dagegen eine stärkere PSMA Expression von im Mittel 45%. Generell wird eine verstärkte PSMA Expression bei kastrationsresistenten Prostatakrebs-Patienten beobachtet:

(Bild aus Hofman 2018)

Links ist ein Bild des Patienten in hormonsensitiven Stadium, rechts der gleiche Patient nachdem er kastrationsresistent geworden war. Der SUV hat sich erheblich erhöht.

Oben ein Bild eines kastrationsresistenten Patienten aus der Studie von Emmett. Im oberen Teil das Bild vor Beginn von Abirateron oder Enzalutamid, unten 9 Tage danach.

Dies entspricht der oben angesprochenen Beobachtung von Vallabhajosula bei kastrationsresistenten Patienten.

Es ist auch möglich, dass die Art der Hormontherapie einen Einfluss auf die PSMA Expression hat. Ein LHRH-Analogon mag die PSMA-Expression senken während ein Anti-Androgen wie Bicalutamid die Expression verstärkt. Dazu liegen bisher keinerlei Daten vor. Bei kastrationsresistenten Patienten hat das Anti-Androgen Enzalutamid in der Studie von Emmett die PSMA Expression verstärkt.

Die Beobachtungen eines Rückgangs der PSMA Expression bei hormonsensitiven Patienten durch Emmett sind jedoch unerwartet. In der Studie von Ettala konnte dagegen kein Rückgang, sondern nur ein unterschiedlich hoher Anstieg der PSMA Expression nach Beginn einer Hormontherapie beobachtet werden (Ettala 2019). In der Übersichtsarbeit von Vaz berichteten die meisten Studien von einem Anstieg der PSMA Expression nach der Einleitung einer Hormontherapie (Vaz 2019).


Positive Befunde ohne Relevanz für die Therapieentscheidung

Die Leitlinie empfiehlt nur dann ein PSMA PET/CT erstellen zu lassen, wenn dies anschließend auch eine Relevanz für die weitere Therapie hat. (Leitlinienprogramm 2018, Punkt 4.29). In welchen Fällen ist dies eigentlich nicht der Fall?

Wenn ein Patient bereits auf einem Knochenszintigramm umfangreiche Knochenmetastasen zeigt, so ist in der Regel keine Operation oder Bestrahlung der Prostata angezeigt sondern eine Hormontherapie u.U. in Kombination mit Docetaxel oder Abirateron. Durch das PSMA PET/CT wird sich an dieser Therapieentscheidung nichts ändern.
Allerdings könnte ein PSMA PET/CT zusätzlich viszerale Metastasen oder Lymphknotenmetastasen zeigen, die z.B. neben der Niere wachsen. Oder es befindet sich ein großer Tumorherd in der Prostataloge. Hier wäre eine zusätzliche, lokale Therapie zu prüfen, um Komplikationen vorzubeugen.

Ein anderer Fall wäre, wenn man sich entschieden hat die Prostataloge eines Patienten zusätzlich zur Hormontherapie zu bestrahlen obwohl das Knochenszintigramm einige, wenige Knochenmetastasen zeigt. Dies wäre eine Empfehlung aus der STAMPEDE Studie (Parker 2018). Hier würde ein PSMA PET/CT keinen zusätzlichen Nutzen für die Therapieentscheidung bringen, da die STAMPEDE Studie als Basis für die Entscheidung, ob es sich um wenige Knochenmetastasen handelt, ein Knochenszintigramm zugrunde gelegt hat.

[Georg_]

Falsche Therapieentscheidungen auf der Basis von PSMA PET/CT Befunden

Die Leitlinien und vorliegenden Studien haben bisher immer ein CT und Knochenszintigramm zugrunde gelegt und auf dieser Basis Therapieempfehlungen für fortgeschrittene oder metastasierte Patienten abgegeben. Allerdings wird ein Patient, der bei einer Untersuchung mit einem CT und Knochenszintigramm wenige Metastasen aufweist, auf der Basis eines PSMA PET/CTs sehr viele Metastasen haben. Ist dieser Patient dann wie ein Patient einzugruppieren, der mit den alten Bildgebung viele Metastasen hatte, oder richtiger wie einer der mit der alten Bildgebung wenige Metastasen hatte? Dies ist sehr relevant, wenn der Patient eine lokale Therapie seiner Metastasen wünscht, er aber auf der Basis eines PSMA PET/CTs nicht mehr als oligometastatisch eingeschätzt wird? Dann kann er keine Therapie der Metastasen mehr bekommen und wird auf die Hormontherapie verwiesen.

Die Eingruppierung der Patienten in solche mit hohem und mit niedrigem Risiko erfolgte in fast allen Studien mit einem CT und Knochenszintigramm. So in der CHAARTED Studie (Sweeney 2015) und der STAMPEDE Studie (Parker 2018). Auf der Basis eines PSMA PET/CTs würde ein Patient mit niedrigem Risiko fälschlicherweise als Patient mit hohem Risiko beurteilt (Beyersdorff 2019).

Es wurden jetzt neue Medikamente zugelassen, die nur bei kastrationsresistenten Patienten ohne Metastasen eingesetzt werden dürfen. Dies ist in den USA kein Problem, da dort ein PSMA PET/CT kaum verfügbar ist. Allerdings würde ein PSMA PET/CT in praktisch keiner dieser Situationen ohne Nachweis von Metastasen bleiben. (Fendler 2019b). Strenggenommen dürften diese Medikamente dann in Deutschland nicht verschrieben werden.

Schließlich ist auch ein PSMA PET/CT vor einer Operation problematisch. Wenn bei einer Operation befallene Lymphknoten festgestellt werden, so wird dies im Bericht als N1 vermerkt. Früher wurde jedoch die Operation als zwecklos abgebrochen, wenn befallene Lymphknoten festgestellt wurden. Mit einem PSMA PET/CT würden häufig vor einer Operation befallene Lymphknoten festgestellt. Eine Operation bei bekannten Metastasen wird von vielen Ärzten abgelehnt und statt dessen Hormontherapie empfohlen. Wenn die gleichen Lymphknotenmetastasen während der Operation festgestellt würden, so wäre dies Routine. Keine Operation durchzuführen ist daher in diesem Fällen nicht richtig. Für eine Operation trotz bekannter Lymphknotenmetastasen plädieren auch Murphy und Graefen (Murphy 2019)(Graefen 2019). Man könnte in diesen Fällen bei der Operation eine erweiterte Lymphadenektomie durchführen (Heidenreich 2019).

Die wenigsten Ärzte werden neben einem PSMA PET/CT zusätzlich ein CT und ein Knochenszintigramm machen lassen und dann ihre Therapieentscheidung auf der Basis von diesen beiden Untersuchungen treffen, was leitliniengerecht wäre (Beyersdorff 2019). Auch bei der DGU 2019 in Hamburg wurde in den Vorträgen kein Unterschied gemacht, ob die Metastasen mit CT und Knochenszintigramm festgestellt wurden oder mit einem PSMA PET/CT. Beide Verfahren wurden gleichgesetzt.

Studien haben Kriterien, welche Patienten aufgenommen werden dürfen. Diese basieren auf ein CT und ein Knochenszintigramm. Hat ein Patient jedoch ein PSMA PET/CT vorliegen, so wird er an Hand dessen beurteilt und nicht aufgenommen, während ein anderer Patient in der gleichen Situation aufgenommen wird, da nur ein CT und Knochenszintigramm vorliegt.

Die Studie von Roach stellte fest, dass ein PSMA PET/CT in 51% der Fälle die zuvor geplante Therapieentscheidung ändert (Roach 2018). Unten ist eine Tabelle aus dieser Studie für den Rezidiv-Fall wiedergegeben. Das PSMA PET/CT stellte in 38% der Fälle eine oligometastatische Situation mit bis zu drei Metastasen fest. Allerdings auch in 19% der Fälle mehr als drei Metastasen, was hier als polymetastatisch bezeichnet wird.

In einer ähnlichen Studie von van Leeuven (van Leeuven 2015) wurden 70 Patienten mit einem Rezidiv und einem PSA Wert zwischen 0,2 bis 0,29 ng/ml mit einem PSMA PET/CT untersucht.
Auch bei diesen niedrigen PSA Werten konnten bei 20 Patienten Metastasen festgestellt werden und bei 18 Patienten zeigten sich Läsionen in der Prostataloge. Bei diesen 18 Patienten hätte man eine höhere Dosis auf diese sichtbaren Läsionen geben können. Bei den 20 Patienten mit Metastasen wurde die Therapie folgendermaßen geändert:

a) Vergrößerung des Bestrahlungsfeldes und teilweise Hormontherapie: 25%
b) Bestrahlung nur der Lymphabflusswege und Hormontherapie: 30%
c) Nur SBRT Bestrahlung der befallenen Lymphknoten: 20%
d) SBRT Bestrahlung der befallenen Lymphknoten außerhalb des Beckens: 15%
e) Bestrahlung der Prostataloge und SBRT Bestrahlung der befallenen Lymphknoten außerhalb des Beckens: 5%
f) operative Lymphadenektomie: 5%

Auf Grund der Kenntnis der Lage der Metastasen wurde hier der Bestrahlungsplan individuell geändert und nicht mehr auf Verdacht nur die Prostataloge bestrahlt.

Viele Patienten werden die Oligometastasen mit SBRT Bestrahlung oder Lymphadenektomie beseitigen lassen. Es gibt aber keine Ergebnisse langlaufender, prospektiver Studien, ob dies dem Patienten einen Vorteil bringt. Jilg sagte in der Diskussion nach ihrem Vortrag auf der DGU 2019, die meisten Patienten würde sich für die Therapie der Metastasen entscheiden, um den Beginn einer Hormontherapie hinauszuschieben (Jilg 2019).

Hier ein Beispiel, in dem die Lymphadenektomie nicht den erhofften Vorteil gebracht hat. Auf Grund der mit dem ersten PSMA PET/CT erkannten Lymphknoten im Becken (rot eingekreist) wurde eine Lymphadenektomie durchgeführt. Leider zeigten sich bereits nach vier Monaten Fernmetastasen:



(Bild aus Hofman 2016)

Allerdings würden manche Patienten diese neu aufgetretenen Metastasen durch SBRT Bestrahlung entfernen lassen oder, wenn weitere Metastasen aufgetreten sind, eine Lu177 Therapie machen.

Viele Patienten haben lange PSA Verdopplungszeiten und dies deutet auf ein langsames Wachstum des Tumors hin. Wenn man nun mit einem PSMA PET/CT eine kleine Lymphknotenmetastase sieht, so weiß man warum der PSA Wert steigt und welcher Tumorherd zu diesem Anstieg führt. Aber wenn diese Metastase Jahre gebraucht hat um zu dieser Größe zu wachsen, so ist fraglich, ob man diese mit Operation oder Bestrahlung beseitigen muss oder ob man sie einfach weiter beobachtet um mögliche Nebenwirkungen dieser Therapien zu vermeiden (Hofman 2016). Allerdings wird der PSA Wert dabei kontinuierlich steigen, da ja auch die Metastase wächst und in der Regel neue dazukommen. Dadurch steht man dann bald vor der Alternative mit Hormontherapie zu beginnen oder doch die Metastase z.B. durch Bestrahlung zu beseitigen.


Der Einfluss verschiedener Tracer auf den Befund

Ein PSMA PET/CT kann mit verschiedenen Spürsubstanzen bzw. Tracern durchgeführt werden. Diese sind in der untenstehenden Abbildung dargestellt. Die Bilder stammen von unterschiedlichen Patienten und geben nicht die gleiche Situation wieder. Die Tracer auf der linken Seite werden über die Niere ausgeschieden. Daher leuchten die Nieren und vor allem die Blase, da der Tracer mit dem Urin wieder ausgeschieden wird. Anders der 18F-PSMA-1007 Tracer. Dieser wird über die Leber abgebaut. Daher leuchtet die Blase nicht und die Leber ist deutlich dunkler als bei den anderen abgebildeten Tracern. Wenn der Tumor in die Blase hineingewachsen ist, oder ein Lymphknoten in der Nähe der Blase betroffen ist, so kann man besser den 18F-PSMA-1007 Tracer einsetzen (Maurer 2019a). Bei Lebermetastasen wären die anderen Tracer vorzuziehen.



(Bild aus Berliner 2018)

Am häufigsten wird 68Ga–PSMA-11 eingesetzt, das auch als 68Ga-PSMA-HBED-CC bezeichnet wird. Diese Substanz kann in einer Nuklearmedizinischen Abteilung mit einem entsprechenden Generator erzeugt werden.

In München und anderen Kliniken wird auch 68Ga-PSMA I&T (Imaging & Therapie) verwendet. Dieser Tracer wurde an der TU München entwickelt. In einer Vergleichsstudie wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Tracern festgestellt (Berliner 2017).

Die beiden oben erwähnten 68Ga Tracer arbeiten mit Gallium. Neuer sind jetzt 18F Fluorid Tracer. Diese können in größerer Menge in einem Zyklotron hergestellt werden und bieten daher einen Vorteil gegenüber den mit einem relativ kleinen Generator hergestellten Gallium Tracern.

Der in der obenstehenden Abbildung erwähnte 18F – DCFBC Tracer wird kaum eingesetzt, gängig sind jetzt der 18F – DCFPyl und der 18F- PSMA-1007 Tracer. Der 18F-PSMA-1007 Tracer wurde jetzt von Rauscher mit dem 68Ga–PSMA-11 Tracer verglichen. Dabei zeigte sich, dass der 18F-PSMA-1007 Tracer eine größere Empfindlichkeit hatte, dies führte aber zu einer sehr großen Zahl an falsch positiven Befunden. In der folgenden Graphik sind die korrekten Befunde in blau und die falsch positiven Befunde in orange angegeben (Rauscher 2019):

Also zeigte der 18F-PSMA-1007 Tracer fünfmal so viele falsch positive Befunde wie der 68GA-PSMA-11 Tracer. Diese falsch positiven Befunde entstanden durch das Aufleuchten von Ganglien, von Lymphknoten, die im CT keinen Anschein für Tumorbefall hatten und Brüche, degenerative Prozesse und fibrokartilaginäre Läsionen in den Knochen. Rauscher erwähnt, ein 18F-PSMA-1007 PET/CT sei daher schwieriger zu interpretieren als ein 68GA-PSMA-11 PET/CT.

Ein Vergleich der Tracer 18F-PSMA-1007 und 68GA-PSMA-11 wurde im Jahre 2017 veröffentlicht. Danach sind die Unterschiede nur sehr gering. Die Autoren schreiben, dass der 18F-PSMA-1007 Tracer nicht schlechter als der 68GA-PSMA-11 Tracer sei und sogar scheinbar eine etwas größere Sensitivität bei niedrigen PSA Werten zeige (Dietlein 2017).
Auch in der Übersichtsarbeit von Treglia konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den 18F und 68Ga Tracern festgestellt werden (Treglia 2019).

Die Sichtbarkeit von kleinen Metastasen hängt auch davon ab, zu welchem Zeitpunkt nach der Infusion des Tracers die PET/CT Aufnahmen gemacht werden. Beim 18F-PSMA-1007 Tracer zeigte sich 120 Minuten nach der Infusion eine deutlich erhöhte Sensitivität als nach 60 Minuten (Rahbar 2018).

Eine ähnliche Untersuchung machte Hohberg mit dem 68GA-PSMA-11 Tracer. Dabei zeigten sich drei Stunden nach der Infusion noch zusätzliche Metastasen (Hohberg 2019). Andererseits waren teilweise auch nach einer Stunde Metastasen sichtbar, die nach drei Stunden kaum mehr erkannt werden konnten. Daher empfehlen die Autoren sowohl nach einer als auch nach drei Stunden Bilder zu erstellen.

Das 99m-Tc-MIP1404 ist ein Tracer, der nicht für ein PET/CT sondern für ein SPECT/CT verwendet wird. Studien haben gezeigt, dass das PSMA SPECT/CT aber nur etwa 60% der Sensitivität eines PSMA PET/CT hat (Rauscher 2016). Eingesetzt wird das PSMA SPECT/CT bei der radioguided Surgery, also der Lymphadenektomie mit Gamma-Sonde zur Lokalisation von befallenen Lymphknoten während der Operation (Maurer 2018, 2019b).

[Georg_]

Weitere Entwicklung

Das PSMA PET/CT wurde in Deutschland entwickelt und hat sich dann nach Australien und in andere Länder verbreitet. Praktisch nicht verfügbar ist es in den USA, da noch kein Unternehmen sich dazu entschlossen hat, eine FDA Zulassung dafür zu erreichen. Da die Krankenhäuser den Tracer selbst herstellen können, ist es wohl wirtschaftlich nicht attraktiv genug für Unternehmen, die hohen Kosten einer FDA Zulassung aufzubringen. Jedenfalls wird sich das PSMA PET/CT auch in anderen Ländern durchsetzen, da es derzeit die deutlich beste Bildgebung für Prostatakrebs darstellt.

In Heidelberg hat man jetzt einen weiteren, vielversprechenden Tracer entwickelt, der auch bei anderen Tumorerkrankungen eingesetzt werden kann. Dies ist der sogenannte Ga68-FAPI Tracer. Dieser Tracer soll bei 28 Krebsarten einsetzbar sein (Kratochwil 2019).

In der folgenden Graphik aus dem Bericht von Kratochwil sind die SUV Werte für die verschiedenen Tumorarten dargestellt. Damit ließe sich, wenn auch schwach, neuroendokriner Prostatakrebs im Ga68-FAPI PET/CT erkennen. Einen höheren SUV zeigt dagegen normaler Prostatakrebs. Mit FAPI müsste daher auch PSMA negativer Tumor zu lokalisieren sein.

Wenn dieser Tracer auch zur Tumortherapie eingesetzt kann, so könnten damit 28 Krebsarten behandelt werden. Diese Möglichkeit wird in den Berichten erwähnt. Es wäre ein Riesenschritt im Kampf gegen den Krebs.


Quellen:

Afshar-Oromieh et al, 2018, Impact of long-term androgen deprivation therapy on PSMA ligand PET/CT in patients with castration-sensitive prostate cancer

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6182397/

Berliner et al., 2017, Detection rate of PET/CT in patients with biochemical relapse of prostate cancer using [68Ga]PSMA I&T and comparison with published data of [68Ga]PSMA HBED-CC

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27896369

Berliner, 2018, Stand der PSMA PET/CT Diagnostik, DGU Kongress 2018,

https://www.degro.org/ag-stereotaxie/wp-content/uploads/sites/10/2018/12/Stand-der-PSMA-PETCT-Diagnostik-Berliner.pdf

Beyersdorff, 2019, Definition der Oligometastasierung - eine Frage der Bildgebung?, DGU 2019 Hamburg, Folie 21

https://dgu.conference2web.com/#resources/definition-der-oligometastasierung-eine-frage-der-bildgebung

Davis, 2019, Disadvantages of PSMA PET/CT in Advanced Prostate Cancer Imaging Presentation, APCCC 2019, Basel

https://www.urotoday.com/video-lectures/apccc-2019-conference/video/mediaitem/1506-players-brightcove-net2019-09-29-17-13-04.html

Dietlein et al., 2017, PSA-Stratified Performance of 18F- and 68Ga-PSMA PET in Patients with Biochemical Recurrence of Prostate Cancer

http://jnm.snmjournals.org/content/58/6/947.long

Emmett et al., 2018, Rapid modulation of PSMA expression by Androgen deprivation: Serial 68Ga PSMA-11 PET in men with hormone sensitive and castrate resistant prostate cancer commencing androgen blockade.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30552200

Ettala et al., 2019, THE EFFECT OF ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY ON PSMA EXPRESSION EVALUATED WITH 68GA-PSMA-11 PET/ MRI- A PROSPECTIVE, REGISTERED CLINICAL TRIAL

https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1097/01.JU.0000557238.91246.c2

Evans et al., 2011, Noninvasive measurement of androgen receptor signaling with a positron-emitting radiopharmaceutical that targets prostate-specific membrane antigen

https://www.pnas.org/content/108/23/9578.full

Fendler et al., 2017, 68Ga-PSMA-11 PET/CT interobserver agreement for prostate cancer assessments: an international multicenter prospective study

http://jnm.snmjournals.org/content/early/2017/04/12/jnumed.117.190827.full.pdf

Fendler et al., 2019a, Assessment of 68Ga-PSMA-11 PET Accuracy in Localizing Recurrent Prostate Cancer

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6567829/

Fendler et al., 2019b, Prostate-Specific Membrane Antigen Ligand Positron-Emission Tomography in Men with Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/09/11/1078-0432.CCR-19-1050

Graefen, 2019, Welche Tumortherapie bei ossären Oligometastasen?,
DGU 2019 Hamburg,

https://dgu.conference2web.com/#resources/welche-tumortherapie-bei-ossaren-oligometastasen-1f3aaf08-2259-477f-977e-41a9a9ef9f9f

Heidenreich, 2019, Erweiterte Lymphadenektomie beim Prostatakarzinom,
DGU 2019 Hamburg,

https://dgu.conference2web.com/#resources/erweiterte-lymphadenektomie-beim-prostatakarzinom

Hohberg et al., 2019, Combined Early and Late [68Ga]PSMA-HBED-CC PET Scans Improve Lesion Detectability in Biochemical Recurrence of Prostate Cancer with Low PSA Levels.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30105521

Hofman, 2016, Struggling with increased sensitivity: Prostate-Specific Membrane Antigen PET/CT, SNMMI San Diego

https://www.urotoday.com/center-of-excellence/imaging-center/video-lectures/video/809-psma-pet-ct-struggling-with-increased-sensitivity.html

Hofman et al., 2018, Prostate-specific Membrane Antigen PET: Clinical Utility in Prostate Cancer, Normal Patterns, Pearls, and Pitfalls

https://pubs.rsna.org/doi/pdf/10.1148/rg.2018170108

Hofman, 2019, PSMA Targeted Therapies Presentation, APCCC 2019, Basel

https://www.urotoday.com/center-of-excellence/imaging-center/video-lectures/video/mediaitem/1467-players-brightcove-net2019-09-10-14-49-08.html

Hope et al., 2017, 68Ga-PSMA-11 PET Imaging of Response to Androgen
Receptor Inhibition: First Human Experience

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5209643/

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Maurer et al., 2018, PSMA‐radioguided surgery beim rezidivierten Prostatakarzinom

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Maurer, 2019a, Biochemisches Ansprechen und therapiefreies Intervall nach PSMA-radioguided surgery beim rezidivierenden Prostatakarzinom - Erfahrungen nach 198 Patienten, DGU 2019 Hamburg

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van Leeuwen et al., 2015, 68Ga‐PSMA has a high detection rate of prostate cancer recurrence outside the prostatic fossa in patients being considered for salvage radiation treatment

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Vaz et al., 2019, Influence of androgen deprivation therapy on PSMA expression and PSMA-ligand PET imaging of prostate cancer patients

https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-019-04529-8

[RalfDm]

Wow! Was für eine Mühe Du Dir gemacht hast! Das wäre doch etwas für die KISP-"Texte".

Ralf

[Georg_]

Ja, das will ich gern als KISP Text verfassen. Vielleicht gibt es aber noch Anmerkungen dazu von einigen Forummitgliedern, die ich noch aufgreifen kann.

Georg

[Optimist]

Danke Georg,

für diese umfangreiche, übersichtlich und verständlich geschriebene Zusammenstellung möglicher Probleme beim PSMA PET/CT.
Ich weiß nicht, ob hier im Forum auch einige Radiologen mitlesen. Wäre wünschenswert.
Deinen Beitrag könnte ich mir auch in einer Fachzeitschrift für Radiologie, Urologie, Onkologie vorstellen!

Franz

[Lothar M]

Danke Georg,

Hut ab! Wie bei Deinem Hormontherapietext aller erste Sahne.
Umfassend und verständlich. Referenzstatus.

Lothar

[Unverwüstlicher]

Lieber Georg,

das macht mich sehr betroffen. Der Grund hierfür ist die leider etwas chaotisch abgelaufene PSMA/PET/CT-Untersuchung am 23.10.2019.

Der zuständige Direktor weilte in Urlaub und die Chefsekretärin hatte frei. Es war leider nichts vorbereitet. Ich verzichte aus verständlichen Gründen darauf, weitere Details zu beschreiben.

Die gestern eingetroffene CD wurde erst am 29.10.2019 gebrannt. Möglicherweise weil ich die per E-Mail wegen Fehlens angemahnt hatte.

Ich habe echte Zweifel, ob der Befundbericht den tatsächlichen Fakten entspricht.

Ich hoffe den zuständigen Chef, der morgen aus dem Urlaub zurück wieder im Klinikum weilt, telefonisch erreichen zu können, damit dann bei einer Besprechung anhand der CD und den im Chefbüro vorhandenen zahlreichen Bildschirmen mir Aufklärung erteilt wird. Andi war einmal bei einer solchen Besprechung dabei.

Herzliche Grüße

Harald

[MartinWK]

Georg, das ist eine sehr gute Zusammenfassung, vielen Dank!
Wenn ich Zeit hätte, würde ich es ergänzen um PET/CT für Primärdiagnose (besonders interessant, wenn fokale Therapie gewünscht/geplant ist). Und der Unterschied MRT zu CT würde mich persönlich interessieren. Irgendwas ist ja immer zu meckern...

[RalfDm]

Deinen Beitrag könnte ich mir auch in einer Fachzeitschrift für Radiologie, Urologie, Onkologie vorstellen!

Dafür müssten erst die Bildrechte abgeklärt werden. Wenn es da kein Problem gibt, wäre der Beitrag auch etwas für das BPS Magazin.

Ralf

[Georg_]

Harald,

mach Dir nicht zuviel Sorgen. Die Bilder werden auf dem Server im Krankenhaus gespeichert und es ist egal, wann die CD für den Patienten gebrannt wird, auch im nächsten Jahr ist das gleiche drauf. Der Radiologe, der die Bilder auswertet, orientiert sich an den Bildern auf dem Server und nicht an der Patienten-CD. Auf dem Server sind noch weit mehr Bilder als auf der Patienten-CD.
Ein Radiologe, den ich zu den Bildern auf der CD befragen wollte, lehnte dies ab, er habe sich noch nie so eine CD angesehen. Er habe seine Bilder auf dem Server. Ich meinte, es wäre doch auch seine Aufgabe nachzusehen, was den Patienten mitgegeben wird. Der Meinung war er nicht, offenbar wird die Patienten-CD automatisch vom Programm des Herstellers des PET/CT Gerätes generiert.
Aber generell muss man als Radiologe entsprechend geschult sein, um PSMA PET/CT Bilder auszuwerten. Daher sind auch der Strahlentherapeut und der Urologe bei diesen Bildern meist am "schwimmen" und sehen sich die CD oft gar nicht an. Als Patient kann man nur versuchen, die Metastasen auf der CD wiederzufinden, die im schriftlichen Bericht erwähnt werden.

Bei einer Besprechung wird man Dir die im Bericht gefundenen Metatasen auf dem Bildschirm zeigen und mit Dir besprechen. Meist vermeidet der Radiologe, Therapieempfehlungen zu geben und überlässt dies dem Urologen oder Strahlentherapeuten. Ich habe schon dreimal so eine Besprechung gehabt. Die letzte Besprechung war etwas denkwürdig. Ich sagte, eine Lymphknotenmetastase außerhalb des Beckens erscheint mir unwahrscheinlich. Darauf der Radiologe: och, dann ist das sicher eine Ganglie, kein Problem.

Gruß

Georg

[Georg_]

@Ralf: ich habe zu den Bildern, die im Vortrag erwähnt wurden, immer die Originalquellen herausgesucht und diese jeweils als Quelle angegeben. Bilder darf man zitieren.

@Martin: auf diesen beiden Punkte bin ich nicht eingegangen, das hatte ich nicht auf dem Sucher. Grundsätzlich ist das PSMA PET/CT die gleiche Technik, ob Primärdiagnose oder Rezidivdiagnose. Ich erinnere mich aber an eine Studie, in der vor der Operation nach Läsionen in der Prostata gesucht wurde und sogar der Gleason Score an Hand des SUV versucht wurde abzuschätzen. Ein Vergleich CT und MRT sollte noch angesprochen werden.

[uwes2403]

Danke Georg....toll aufbereitet.
Uwe