Bemerkungen zur Chemotherapie

[lutzi007]

Liebe Silvia+Victor,
sorry, ich habe Deinen Link gar nicht wahr genommen. Da steht ja Alles Wichtige zu TP53 drin und ist auch noch recht aktuell.

[Optimist1954]

....Erst die Wiederherstellung einer mutierten TP53-Tumorsuppressorfunktion mag die Grundlage für die üblichen
Behandlungen zu schaffen...

Liebe Silvia,
bis es gelingt eine TP53-Veränderung wiederherzustellen, nicht im Labor sondern beim Patienten werden noch Jahre vergehen. Bis dahin bleibt es m. E. bei den "üblichen Behandlungen", die zumindest im Fall einer metachronen Metastasierung, wie folgende Studie zeigt, so ganz schlecht nicht sind.
Der Schwerpunkt dieser retrospektiven Studie liegt bei den unterschiedlichen Verläufen mit und ohne TP53-Mutationen des metachronen hormonsensitiven oligometastatischen und metachronen hormonsensitiven polymetastatischen Prostatakrebses.
Männer mit de- novo mCSPC wurden von den Autoren der Kategorie des metachronen polymetast. PK zugeordnet, die Mutationsprofile und die Zeit bis zum CRPC waren vergleichbar. Was ich bisher nicht gefunden habe sind Angaben welche Behandlungen im Lauf der Jahre erfolgten.

Patienten mit TP53-Veränderungen schnitten gegenüber dem TP53-Wildtyp durchweg schlechter ab, Behandlungserfolge waren aber vorhanden, z. B. (aus dem Text zu Fig.3 F):
„ 8-yr OS for the Met Poly category with TP53 WT (83.7%) or TP53 mutated tumors (50.0%; p =  0.02)“

„The Mutational Landscape of Metastatic Castration-sensitive Prostate Cancer: The Spectrum Theory Revisited“

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33419682/

aus Text zu Fig. 3:
„Der TP53-Mutationsstatus ist prognostisch für metachrones kastrationsempfindliches Prostatakarzinom. TP53-Mutationen sind mit den Ergebnissen für die metachrone oligometastatische (Met Oligo) Kategorie assoziiert für: (A) rPFS (26,7 vs 48,6 Monate; p = 0,002); (B) Zeit bis zum CRPC (95,6 vs 155,8 Monate; p = 0,02); und (C) 8-Jahres-OS (82,8% vs 96,1%; p = 0,2). Die TP53-Mutation stratifiziert auch die Kategorie der metachronen Polymetastasen (Met Poly). (D) rPFS für Männer in der Met Poly Kategorie mit TP53 WT (42,7 Monate) oder TP53 mutierten Tumoren (18,5 Monate; p = 0,01) (E) Zeit bis zum CRPC für die Met Poly Kategorie mit TP53 WT (86,3 Monate) oder TP53 mutierten Tumoren (73. 7 Monate; p = 0,01); (F) 8-Jahres-OS für die Met Poly-Kategorie mit TP53 WT (83,7%) oder TP53 mutierten Tumoren (50,0%; p = 0,02).“

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WT- Wildtyp, keine Veränderung vorhanden

Franz

[Advo024]

Lieber Franz,

unzweifelhaft hattest du einen großartigen Erfolg mit der von dir ausgewählten frühen Chemo-Therapie, der uns nachhaltig beeindruckt.
Insoweit bestand eine optimale Ausgangssituation, die deinen Ansatz trug. Die von dir gewählte Therapie ist kein Behandlungsstandard
und wurde bekanntlich von anderen Therapien zwischenzeitlich abgelöst. Sie scheint bei Vorliegen einer initialen TP53-Mutation allerdings
ebenso wenig Sinn zu machen wie viele andere Therapien. Eine speziellere Herangehensweise ist gefragt, wie wir im Einzelnen in
unserem Thread dargelegt haben.
(https://forum.prostatakrebs-bps.de/s...274#post149274)

Das Problem, welches wir sehen, liegt darin, dass Neu-Betroffene mit einer hohen Ausgangsbelastung es dir gleichtun wollen, ohne eine
frühe TP53-Testung vor Therapieauswahl in Betracht zu ziehen. Die Chancen einer solchen Mutation sollen sich bei initial hoher Metastasenlast
im Hochrisikobereich erinnerungsgemäß bei etwas über 50% befinden. Während inzwischen fest etabliert ist, dass mCRPC die höchsten
TP53-Mutationsraten aufweist, gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass TP53- Mutationen auch bei primärem und insbesondere bei
kastrationsnaivem metastasierendem Prostatakrebs relativ häufig gefunden werden können und dann eine therapieentscheidende Rolle
einnehmen kann. So soll sich selbst bei nur durchschnittlicher Metastasierung eine hohe Prävalenz von Veränderungen in TP53 mit 36,1 %
gezeigt haben.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32280037/

Auch wir hatten anfangs zunächst danach geschaut, welchen Weg andere Betroffene mit hoher Belastung erfolgreich gewählt haben.
Da erscheinst du an vorderster Stelle und konntest uns Mut geben, es möglicherweise ebenso schaffen zu können. Allein die ungünstigen
Komorbiditäten sprachen bei gleich hohem Erfolgsversprechen durch den Erstbehandler für eine Therapie mit Apalutamid, welches zu deiner
Zeit noch nicht zugelassen war.
Bei Vorliegen einer TP53 Mutation scheint beides wenig zielführend. So soll eine TP53-Mutation auch einen durch Docetaxel induzierten
apoptotischen Zelltod signifikant blockieren.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22996738/

Heute nehmen wir an, dass nur ein andersartiges Herangehen bereits bei der Auswahl zur Erstlinienbehandlung vielleicht etwas ändern kann.
So scheint Abirateron vergleichsweise wirkstärker und könnte studiengemäß
(vgl. https://forum.prostatakrebs-bps.de/s...274#post149274) zu Beginn vielleicht
sogar die TP53-Funktion wiederherstellen.
Ob dies im fortgeschrittenen Stadium -vielleicht in Kombination mit Olaparib- noch möglich ist, wollen wir mit anderen Betroffenen hoffen.

Abhängen mag dies auch von der konkreten Ausgestaltung einer TP53-Mutation, die sich vielfältig, zumeist mit parallel auftretenden weiteren
Mutationen zeigt, so dass nicht alle TP53-Mutanten äquivalente zelluläre Wirkungen zeigen. Ein umsichtiger, möglichst individueller Ansatz
zum therapeutischen Targeting von mutantem TP53 wäre unseres Erachtens erforderlich. Das auch und gerade im fortgeschrittenen Stadium.
Dazu bedarf es indessen Zeit, die nun fehlt. Mehrere Optionen des Versuchs und Irrtums stehen nicht zur Verfügung. Wird die Progression
nicht schnell gestoppt, bedarf es keiner weitergehenden Überlegungen.

Weshalb nicht bereits eingangs der Diagnose auch eine wegweisende Testung auf eine TP53-Mutation erfolgt, erschließt sich uns nicht.
Es handelt sich nicht um eine der herkömmlichen und vielfältigen Zellmutationen, die den Krebs erst ausgelöst haben mögen, sondern hat
mehr als diese Mutationen unmittelbare Auswirkungen auf die Wirksamkeit von unterschiedlichen Therapien, wie jedenfalls insoweit auch das
Erklär-Video von Dr. Scheffler -mit entsprechenden Smileys unterlegt- leicht verständlich vermittelt.

Böse spekuliert fielen im Fall einer frühen Testung ein großer Teil der Patienten aus dem einfach zu handhabenden Therapieschema der
Leitlinien heraus und bedürften mit Blick auf die jeweilige Ausprägung der TP53-Mutation und den Co-Mutationen einer individuellen,
arbeitsintensiven Sonderbehandlung, für die es noch kein festes Schema gibt.

Alternativ betrachtet man das Problem lieber allein von der Folgeseite, erkennt eine signifikant höhere Aggressivität der TZ, nimmt das
Versagen einer nach der anderen Therapie in Kauf, setzt die üblichen Standardtherapien gleichwohl zumindest probehalber
-vielleicht schon frühzeitig- bis zur Resistenz ein und beklagt dann deren nur eingeschränkte Wirksamkeit als hinzunehmende Konsequenz
eines besonders aggressiven Phänotyps der Erkrankung.

Allein auf der Folgenseite auch eine Verortung und Differenzierung von wenig sichtbaren Metastasen als oligometastasiert und
polymetastasiert vorzunehmen, reicht unseres Erachtens nicht aus, erst recht, wenn damit keine Behandlungsoptionen verbunden werden.
Die banale Erkenntnis, dass vorhersagegemäß Mutationen mit hohem Risiko wie bei TP53 auch mit schlechteren Ergebnissen, insbesondere
zur Progression und Überleben verbunden seien, birgt nun keine echte Überraschung und hilft nicht weiter.

Ach Franz, das soll sich nicht gegen dich richten, der du auch uns immer wieder helfend zur Seite stehst. Wir sind unzufrieden mit der Situation,
wollen weitergehende Erkenntnisse, die es zufriedenstellend noch nicht gibt und beklagen ein praktisches Vorgehen, dass trotz schlechter
Prognose an einer wenig zielführenden Intensivierung und Aneinanderreihung hergebrachter Standard-Therapien festhält.
Dabei werden sehenden Auges die Entwicklung einer nach der nächsten Resistenz wie zahlreiche Nebenwirkungen und therapiebedingte
Weiterungen der Erkrankung wie das Abrutschen in die Leukämie als zeitlich später drohende Gefahr,
die wahrscheinlich ohnehin nicht erlebt werden wird, hingenommen, ohne zuvor ein tragendes Konzept aufgestellt zu haben.
Die buddhistische Ruhe von Lutz ist uns angesichts solcher Unzulänglichkeiten leider nicht vergönnt.

Wir sind nach dem gestrigen Termin bei dem hämatologischen Onkologen auf dem Boden weiterer unangenehmer Fakten angekommen,
müssen uns wieder sammeln und werden danach in unserem Thread berichten.

Liebe Grüße
Victor und Silvia

[LowRoad]

Silvia & Victor,
also wenn man davon ausgeht, dass eine TP53 Mutation bei Mitosehemmern wirkungslos bis kontraproduktiv ist, da die Zellen mit geschädigter DNA nicht in die Apoptose geschickt werden, warum soll dass dann bei Strahlenschäden anders sein? Strahlenresistenz ist auch oft mit irgendwelchen PTEN Mutationen assoziiert.

Und noch eine Anmerkung: es gibt nicht nur die eine TP53 Mutation! Das sind sehr viele, mit sehr viel verschiedenen Eigenschaften. Manche TP53 assoziierte Signalkaskaden sind behandelbar, können umgangen werden, andere sind harmlos aber viele sind leider echt blöd und boshaft. Aber oft muss man das ignorieren, weil Alternativen fehlen, und manchmal funktioniert das überraschaderweise auch noch.

Von Redifferenzierungsphantasien, wie sie hier im Forum schon mal geträumt wurden, halte ich bekanntlich nichts.
Es gibt Ansätze funktionierende TP53 über Vector-Viren in die Zelle einzuschleusen, aber leider gelingt das noch nicht ausreichend zielgerichtet.

[Optimist1954]

Liebe Silvia und Victor,
ob TP53 Mutationen bei Victor vorliegen oder nicht, ist soweit mit bekannt, noch nicht untersucht. Vielleicht kann der folgende link etwas zur Entspannung beitragen.

In dieser Studie wurde versucht herauszufinden ob sich das Mutationsspektrum der analysierten Gene zwischen primären und sekundären mHSPC unterscheidet.
Dabei wurden bei beiden mHSPCs TP53-Mutationen gefunden.
TP53-DN- Mutationen sind in dieser Studie mit einem schlechteren OS assoziiert, als die TP53-LOF-Mutationen. TP53-LOF-Mutationen sind wesentlich häufiger als TP53-DN-Mutationen (Table 2).

„Genomic profiles and clinical outcomes in primary versus secondary metastatic hormone-sensitive prostate cancer“

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pros.24135

„In multivariate analysis of OS, TP53 DN mutations (HR: 2.63, CI: 1.15–6.02; p = .02) were associated with worse OS, but not TP53 LOF mutations (HR: 1.36, CI: 0.83–2.24; p = .23). Additionally, SPOP mutations were associated with an improved OS (HR: 0.34, CI: 0.13–0.89; Figure 3B). No alterations were associated with statistically significant differences in PFS in the multivariate analysis, although TP53 DN mutations showed a strong trend towards worse PFS (HR: 1.91, CI: 0.98–3.70; p = .06).“

"In der multivariaten Analyse des OS waren TP53-DN-Mutationen (HR: 2,63, CI: 1,15-6,02; p = .02) mit einem schlechteren OS assoziiert, nicht aber TP53-LOF-Mutationen (HR: 1,36, CI: 0,83-2,24; p = .23). Darüber hinaus waren SPOP-Mutationen mit einem verbesserten OS verbunden (HR: 0,34, KI: 0,13-0,89; Abbildung 3B). In der multivariaten Analyse waren keine Veränderungen mit statistisch signifikanten Unterschieden im PFS verbunden, obwohl TP53-DN-Mutationen einen starken Trend zu einem schlechteren PFS zeigten (HR: 1,91, CI: 0,98-3,70; p = .06)."

und
„In conclusion, contrary to our initial hypothesis, there were no significant differences in the mutation spectra of the analyzed genes between primary and secondary mHSPC in our cohort. Nonetheless, we found that TP53 DN mutations were associated with inferior clinical outcomes in the overall mHSPC population and that SPOP mutations were associated with longer survival. The prognostic impact of TP53 DN alterations, rather than overall TP53 mutations, should be further studied both in the hormone-sensitive and the castrate-resistant prostate cancer settings moving forward. The utility of these alterations as a predictive biomarker for use of early chemotherapy in addition to androgen deprivation therapy, as suggested by the CHAARTED trial, should be evaluated.“

„Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es entgegen unserer ursprünglichen Hypothese keine signifikanten Unterschiede im Mutationsspektrum der analysierten Gene zwischen primären und sekundären mHSPC in unserer Kohorte gab. Dennoch fanden wir heraus, dass TP53-DN-Mutationen mit schlechteren klinischen Ergebnissen in der gesamten mHSPC-Population verbunden waren und dass SPOP-Mutationen mit einem längeren Überleben assoziiert waren. Die prognostische Bedeutung von TP53-DN-Veränderungen und nicht von TP53-Mutationen insgesamt sollte sowohl beim hormonsensitiven als auch beim kastrationsresistenten Prostatakrebs weiter untersucht werden. Der Nutzen dieser Veränderungen als prädiktiver Biomarker für den Einsatz einer frühen Chemotherapie zusätzlich zur Androgenentzugstherapie, wie in der CHAARTED-Studie vorgeschlagen, sollte untersucht werden.“

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Falls Ihr beabsichtigt eine Genanalyse durchführen zu lassen, dann mit Unterscheidung der TP53-Mutationen und vielleicht auch Nachweis von SPOP-Mutationen.
Zu den SPOP-Mutationen stelle ich heute Abend noch einen Beitrag ein.

Alles Gute
Franz


Nachtrag
2017 hatte ich die Wahl zwischen ADT u. ADT/Docetaxel. Beeindruckt von der CHAARTED-Studie entschied ich mich für ADT/Docetaxel. Hätte damals schon Abirateron oder Apalutamid zur Auswahl gestanden, es wäre eine schwierige Entscheidung geworden.
Meinen Krankeitsverlauf betrachte ich als "im Rahmen liegend."
Siehe:

https://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?11914-Bemerkungen-zur-Chemotherapie&p=149218#post149218

Mein letzter Chemodurchgang endete im April 2018, vor 5 Jahren. Wenn ich das 8-Jahres OS erreichen sollte, dann kann man von einem guten Erfolg sprechen, nicht von einem großartigen.

[Advo024]

Lieber Franz,
lieber Andi,

vielen Dank für euere weitere Beteiligung in der schwierigen Situation.

Gerade das zunächst über 90%ige Ansprechen auf die RLT legt bei dem späteren schnellen Ansteigen der PSA-Werte nahe, dass die TZ auf diesem Weg
erwartungsgemäß nicht in die Apoptose geschickt werden konnten, aber nicht einmal hinreichend stillgelegt sind. Unsere frühen Nachfragen nach einer
prophylaktischen Hinzunahme von Olaparib zur möglichen Abwendung der befürchteten Lage wollte Prof. Essler angesichts erheblicher Nebenwirkungen
frühestens im hormonresistentem Stadium nach BRCA-Testung treffen. Das scheint nun zu spät.
Auch wir gehen zwischenzeitlich neben einer Hormonresistenz auch von einer Strahlenresistenz aus. Da mag es zunächst nebensächlich erscheinen,
über deren vielleicht gemeinsame Ursache nachzudenken.

Euere Hinweise decken sich im Übrigen mit der Sicht des Onkologen, der das Mutieren des TP53 für naheliegend hält, darauf seine Diagnostik auch
bereits erstreckt hat, aber derzeit mangels greifbarer Alternativen keine Konsequenzen für eine noch mögliche Behandlung sieht.
Ob und welche genauen weiteren Differenzierungen mit der laufenden Genanalyse verbunden sind, wissen wir nicht. Der Onkologe blieb insoweit vage
und sprach von einer „weitergehenden“ Analyse, die er beauftragt habe.

Je nach Ergebnis der Genuntersuchung allein zum BRCA 1 / 2 Status möge in der vorliegenden Situation nur noch zwischen Chemo und Olaparib
entschieden werden. Er richtete seinen Focus ohne konkret benannte Vorteile deutlich auf die Chemo.

Gerne möchten wir dazu etwas Zuversicht erlangen, denn Andi, es stimmt, manchmal funktioniert das überraschenderweise trotz aller Widrigkeiten auch noch.

Liebe Grüße
Victor und Silvia

[Optimist1954]

Es wird fleißig geforscht, erste Ergebnisse oder besser formuliert erste Hinweise zu Auswirkungen von Mutationen auf den Behandlungserfolg bestimmter Therapie liegen vor. Aber es sind bisher kleine retrospektive Studien mit wenig Patienten, die Ergebnisse sind mit größeren Studien zu bestätigen. Dazu bedarf es Zeit und erheblicher finanzieller Mittel. Die Abb. im folgendem link zeigt, wie die zukünftigen Behandlungsoptionen beim mHSPC aussehen könnten.
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SPOP-Mutationen beim mHSPC
Patienten mit SPOP-Mutationen haben eine längere Zeitspanne bis zum CRPC und besseres OS unter ARPI, aber nicht unter Docetaxel. (s. Tabelle im Text)

„SPOP Mutations as First Predictive Biomarker for Treatment Selection in De Novo Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer“

https://dailynews.ascopubs.org/do/spop-mutations-first-predictive-biomarker-treatment-selection-de-novo-metastatic

„Von den profilierten 4.417 Prostatakrebs-Gewebeproben erfüllten 447 Patienten die Zulassungskriterien. Von diesen wurden 223 Patienten mit ARPI (20 von 223 mit mutSPOP) und 214 mit Docetaxel (18 von 214 mit mutSPOP) behandelt. In der ARPI-Gruppe war das Vorhandensein von mutSPOP im Vergleich zu wtSPOP mit einer besseren Zeit bis zum Auftreten von hormonresistentem Prostatakrebs (TTHRPC; Median nicht erreicht [NR] vs. 16,7 Monate; bereinigte HR 0,20, 95% CI [0,06, 0,63]; P = .006) und einem besseren OS (Median NR vs. 27,2 Monate; bereinigte HR 0,19, 95% CI [0,05, 0,79]; P = .022) verbunden. In der Docetaxel-Gruppe hatten Patienten mit mutSPOP im Vergleich zu wtSPOP jedoch eine ähnliche TTHRPC (median 18,5 vs. 15,7 Monate; bereinigte HR 0,86, 95% CI [0,46, 1,58]; P = .62) und OS (Tabelle; median 30,4 vs. 32,3 Monate; bereinigte HR 1,18, 95% CI [0,57, 2,44]; P = .66).

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Franz

[Advo024]

Lieber Franz,

hab vielen Dank für deine weiterführenden Hinweise. Prostatakrebserkrankungen mit Mutationen in einem Protein namens SPOP verwenden
eine fehleranfällige Methode zur Reparatur gebrochener DNA-Stränge. Das ließ uns als erstes an einen Einsatz von Olaparib denken.

Nun wissen wir, dass SPOP-Mutationen mit verbesserten Ergebnissen bei ADT plus Androgen-Rezeptor-Signalweg-Inhibitoren (ARPIs),
nicht aber bei ADT plus Docetaxel, verbunden sein kann. Hintergrund soll eine Fehlregulation des Androgenrezeptor (AR)-Signalnetzwerks
in allen Stadien des PCa sein, was darauf hindeutet, dass mutiertes SPOP die Reaktion auf AR-gerichtete Therapien deutlich günstig
beeinflussen kann und sich im fortgeschrittenen Stadium gegebenenfalls auch durch Abirateron noch positiv modulieren lässt.

Das wird uns veranlassen, beim Onkologen zu etwaigen Ergebnissen hinsichtlich der Genuntersuchungen konkret bezüglich einer
SPOP-Mutation nachzufragen und bei einer zu treffenden Entscheidung zwischen Olaparib/Abirateron und Chemo nun ein
(Ausschluss-) Kriterium an der Hand zu haben.


Liebe Grüße
Victor und Silvia

[Optimist1954]

Wöchentliche vs 3-wöchige Docetaxel-Chemotherapie beim mCRPC

Bisher wird eine Chemotherapie mit wöchentlicher und abgeschwächter Gabe des Docetaxels eher selten verabreicht.
In dieser Beobachtungsstudie wurden 39 Männer mit der Standardtherapie Docetaxel Dosis 75 mg/m2 alle 3 Wochen und 10 mg Prednisolon täglich, behandelt.
Die zweite Gruppe (40 Männer) erhielt jede Woche 25 mg/m2 Docetaxel und täglich 10 mg Prednisolon. Die Männer dieser Gruppe waren älter und in einem schlechteren Zustand (80% ECOG 1 oder 2) als die erste Gruppe (89% ECOG 0).

Die Nebenwirkungen fielen bei der Gruppe mit wöchentlicher Docetaxel-Gabe wesentlich milder aus als bei der Gruppe mit Standard-Chemo (z. B. Febrile Neutropenie 2,5 % vs 30,8% und Fatigue 5% vs 89%).
Beim Überleben lag der mittlere Wert nach Behandlung mit der wöchentlichen Chemo bei 41 Monaten, bei der Standardchemo bei 32 Monaten.

„Comparison of Weekly Low Dose Docetaxel with the Standard Protocol in Hormone-resistant Metastatic Prostate Cancer“

https://www.jcpsp.pk/article-detail/pcomparison-of-weekly-low-dose-docetaxel-with-the-standard-protocol-in-hormoneresistant-metastatic-prostate-cancerorp

„Weekly Docetaxel with oral prednisolone is an effective and well-tolerated regimen for metastatic hormone-resistant prostate cancer in the elderly and patients having poor performance status. This regimen has less toxicity as compared to the 3-week regimen of Docetaxel.“

Franz

[Georg_]

Ich bin mir unsicher, welcher Chemotherapie Rhythmus am besten geeignet ist. Der zweiwöchentliche Rhythmus hat die gleichen, wenn nicht besseren, Ergebnisse als der dreiwöchige Rhythmus bei weniger Nebenwirkungen. Der wöchentliche Rhythmus hat vielleicht noch weniger Nebenwirkungen ist aber offenbar nicht ganz so wirksam und vor allem für Patienten mit allgemein schlechtem Gesundheitszustand sinnvoll.

Die Zulassungsstudie von Docetaxel für Prostatakrebs zeigte eine bessere Wirkung des dreiwöchigem Zyklus gegenüber einem wöchentlichen Zyklus.

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/10/24/8147/168651/Approval-SummaryDocetaxel-in-Combination-with

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa040720?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov

https://www.urologielehrbuch.de/docetaxel.html

https://www.arzneimitteltherapie.de/heftarchiv/2005/06/langeres-uberleben-bei-hormonrefraktarem-prostatakarzinom.html

Der zweiwöchentliche Zyklus zeigt sogar etwas bessere Ergebnisse als der dreiwöchige Zyklus und wird auch in der Leitlinie erwähnt.

https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanonc/PIIS1470204512705375.pdf

Es gibt aber auch neben der von Franz erwähnten Studie weitere, die von guten Ergebnissen mit einem wöchentlichen Zyklus berichten.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1879522615004169

https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.11687

Hier ist noch ein Review der Chemotherapie bei Prostatakrebs:

https://www.openaccessjournals.com/articles/evolving-role-of-chemotherapy-in-castrationresistant-prostate-cancer.pdf

[Optimist1954]

Ein Abstract von der ASCO 2023 zur 2-wöchigen Anwendung von Docetaxel beim mHSPC

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/223276

„Wir berichten über die Studie mit der größten Patientenzahl und Nachbeobachtungszeit (Median 42,5 Monate) bei Patienten mit mHSPC, die zusätzlich zur Standard-Androgensuppression zweiwöchentlich Docetaxel erhielten. Die Ergebnisse ähneln im indirekten Vergleich denen der CHAARTED-Studie in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS), insbesondere in der Untergruppe der De-novo-Metastasen mit hohem Volumen (CHAARTED 48 Monate, aktuelle Studie 49 Monate), eine bessere Zeit bis zum Auftreten von CRPC (20 Monate CHAARTED, 34 Monate aktuelle Studie) und eine geringere Inzidenz von FN (6% CHAARTED, 2% aktuelle Studie). Keiner der Patienten nahm eine Primärprophylaxe mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor in Anspruch. Der Einsatz von Docetaxel im zweiwöchentlichen Rhythmus bietet in diesem Szenario eine hohe Wirksamkeit bei geringerer Toxizität. Randomisierte Studien werden dringend empfohlen, um diese Ergebnisse zu bestätigen.“
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(FN – febrile Neutropenie)

Franz

[Optimist1954]

Docetaxel/ADT - ein überraschendes Ergebnis bei Hochvolumigen Erkrankungen mit T4-Status

Die Fragestellung dieser auswertenden Studie war, welche hormonsensitiven metastasierten Patienten am meisten von Docetaxel und ADT profitieren. Es wurden geeignete randomisierte Studien ausgewertet, in denen Docetaxel plus ADT im Vergleich zu ADT allein, bei Patienten mit metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakrebs zur Anwendung kam (GETUG-AFU15, CHAARTED und STAMPEDE).
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben und das versagensfreie Überleben.

„Which patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer benefit from docetaxel: a systematic review and meta-analysis of individual participant data from randomised trials“

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(23)00230-9/fulltext

Von den Ergebnissen der Auswertungen erscheint mir dieses am interessantesten:
Die größte absolute Verbesserung beim Gesamtüberleben nach 5 Jahren mit hochvolumiger Erkrankung wurde bei Patienten nach Docetaxel/ADT im Stadium T4 beobachtet.

Ausführliche Übersicht in Table 3: „Absolute effects of docetaxel on 5-year progression-free survival and overall survival by volume and timing, and volume and clinical T stage combined“

https://www.thelancet.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl3&pii=S1470-2045%2823%2900230-9

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Die Autoren der Studie folgern:
„These results delineate more clearly which patients with metastatic, hormone-sensitive prostate cancer are most likely to benefit from receiving docetaxel in addition to ADT-based therapy. This is of particular relevance now that international practice has started to move away from routine docetaxel use in this population. Notably, patients with poorer prognosis, because of high-volume disease, should be considered for docetaxel plus ADT, especially if access to other life-prolonging therapies is limited, or for triplet therapy, provided they are willing and fit enough receive it, and particularly if they also have a large primary tumour. However, outside clinical trials, clinical T stage might not be assessed routinely or is often recorded as Tx for those presenting with metastatic disease. Thus, if it is to be used to refine treatment decisions or further investigated as an effect modifier, T stage would need to be consistently evaluated in routine clinical practice at the point of metastatic disease diagnosis. For patients with low-volume, metachronous disease, other adjuncts to ADT, such as a second-generation anti-androgen therapy might be preferable, and for those with synchronous low-volume disease, radiation to the prostate might be a less toxic, life-prolonging option.“

„Diese Ergebnisse zeigen deutlicher, welche Patienten mit metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakrebs am ehesten von einer zusätzlichen Behandlung mit Docetaxel zur ADT-Therapie profitieren. Dies ist von besonderer Bedeutung, da die internationale Praxis begonnen hat, von der routinemäßigen Anwendung von Docetaxel in dieser Patientengruppe abzurücken. Insbesondere Patienten mit einer schlechteren Prognose aufgrund einer hochvolumigen Erkrankung sollten für eine Docetaxel- plus ADT-Therapie in Betracht gezogen werden, vor allem, wenn der Zugang zu anderen lebensverlängernden Therapien begrenzt ist, oder für eine Triplett-Therapie, sofern sie dazu bereit und fit genug sind, und insbesondere, wenn sie auch einen großen Primärtumor haben. Außerhalb klinischer Studien wird das klinische T-Stadium jedoch möglicherweise nicht routinemäßig bewertet oder wird bei Patienten mit metastasierter Erkrankung häufig als Tx erfasst. Wenn es also zur Verfeinerung von Behandlungsentscheidungen oder zur weiteren Untersuchung als Effektmodifikator verwendet werden soll, müsste das T-Stadium in der klinischen Routinepraxis zum Zeitpunkt der Diagnose einer metastasierten Erkrankung konsequent bewertet werden. Für Patienten mit metachroner Erkrankung mit geringem Volumen könnten andere Ergänzungen zur ADT, wie eine Antiandrogentherapie der zweiten Generation, vorzuziehen sein, und für Patienten mit synchroner Erkrankung mit geringem Volumen könnte eine Bestrahlung der Prostata eine weniger toxische, lebensverlängernde Option sein.“

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Franz

[Optimist1954]

Zytostatika-Dosis bei Adipositas
Docetaxel wird wie viele andere Zytostatika nach der Größe der Körperoberfläche dosiert. Einige der mit Zytostatika zu Behandelnden sind adipös und haben aufgrund der Berechnungsformeln eine große Körperoberfläche. Dabei ergeben sich bei adipösen Patienten mitunter sehr hohe zu verabreichende Dosen.

Es stellt sich für Patient und Arzt die Frage nach der verträglichen Dosis. Dosierung entsprechend berechneter Oberfläche oder Dosisreduktion um toxische Auswirkungen zu vermeiden?

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Nach einer umfangreichen Literaturauswertung wurden von der ASCO die Ergebnisse geprüft und Empfehlungen für adipöse Patienten formuliert, u. a. solle bei adipösen krebskranken Erwachsenen die volle, gewichtsabhängige Dosierung der Chemo zur Anwendung kommen.

„Appropriate Systemic Therapy Dosing for Obese Adult Patients with Cancer: ASCO Guideline Update“
„Angemessene Dosierung der systemischen Therapie für adipöse erwachsene Krebspatienten: Aktualisierung der ASCO-Leitlinien"

https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.00471

„ZIEL
Bereitstellung von Empfehlungen für die angemessene Dosierung von systemischen antineoplastischen Wirkstoffen bei übergewichtigen Erwachsenen mit Krebs.

METHODEN
In einer systematischen Literaturrecherche wurden Erkenntnisse über die Dosierung von Chemotherapie, Immuntherapie und zielgerichteten Therapien bei adipösen Erwachsenen mit Krebs gesammelt. PubMed und die Cochrane Library wurden nach randomisierten kontrollierten Studien, Meta-Analysen oder Kohortenstudien durchsucht, die zwischen dem 1. November 2010 und dem 27. März 2020 veröffentlicht wurden. ASCO berief ein Expertengremium ein, um die Erkenntnisse zu prüfen und Empfehlungen zu formulieren.

ERGEBNISSE
Sechzig Studien, hauptsächlich retrospektive, wurden in die Überprüfung einbezogen. Insgesamt untermauerten die Ergebnisse frühere Erkenntnisse, dass adipöse erwachsene Patienten die volle, auf die Körpergröße abgestimmte Dosierung der Chemotherapie genauso gut vertragen wie nicht adipöse Patienten. Weniger Studien befassten sich mit der Dosierung von zielgerichteten Therapien und Immuntherapien in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit bei adipösen Patienten.

EMPFEHLUNGEN
Das Gremium empfiehlt weiterhin, dass bei der Behandlung adipöser Erwachsener mit Krebs die volle, gewichtsabhängige Dosierung der zytotoxischen Chemotherapie verwendet werden sollte. Neu in dieser Version der Leitlinie ist die Empfehlung des Gremiums, adipösen Erwachsenen mit Krebs die volle, zugelassene Dosis von Immuntherapie und zielgerichteten Therapien anzubieten. Im Falle von Toxizität, so der Konsens des Gremiums, sollten Dosisänderungen bei systemischen antineoplastischen Therapien für adipöse und nicht adipöse Patienten ähnlich gehandhabt werden. Wichtige Bereiche für die künftige Forschung sind die Auswirkungen der Sarkopenie und anderer Maße der Körperzusammensetzung auf die optimale Dosierung von antineoplastischen Medikamenten sowie eine individuellere Dosierung auf der Grundlage pharmakokinetischer oder pharmakogenetischer Faktoren.“
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ASCO – American Society of Clinical Oncology
Antineoplastisch – wirksam gegen maligne Tumoren
Sarkopenie –Abbau von Muskelmasse u. Muskelkraft

Franz

[Gast]

Zytostatika-Dosis bei Adipositas
Docetaxel wird wie viele andere Zytostatika nach der Größe der Körperoberfläche dosiert. Einige der mit Zytostatika zu Behandelnden sind adipös und haben aufgrund der Berechnungsformeln eine große Körperoberfläche. Dabei ergeben sich bei adipösen Patienten mitunter sehr hohe zu verabreichende Dosen.

Franz

Danke Franz,

für die Informationen.

Habe leider selbst ein paar Kilos zu viel auf der Waage und die Chemotherapie irgendwann vor mir.

Liebe Grüße
TAO

[lutzi007]

Hier kann man seine Körperoberfläche berechen. Es gibt da verschiedene Formeln.
Bei mir würde etwas abgerundet auf 2qm. So ist es dann wohl einfacher mit der Dosierung der Infusion.

Berechnung:

https://flexikon.doccheck.com/de/Dubois-Formel