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Knochenmetastasen - was tun?

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    Protein that inhibits prostate cancer metastasis

    Liebe Kollegen,
    heute will ich mal ein ziemlich kompliziertes Thema beleuchten. Dabei geht es diesmal nicht um die Therapie von Knochenmetastasen, sondern einmal mehr um deren Verhinderung. Irgendwie erscheint es doch logisch, dass eine Verhinderung von Knochenmetastasen besser wäre als sie zu bekämpfen, wenn sie sich erst mal ausbreiten und zu Komplikationen führen.

    In der Vergangenheit schien man diesem Ziel schon recht nahe gekommen zu sein – Zometa® hieß das Zauberwort. Damit wollte man Knochenmetastasen praktisch auslöschen. Wie bekannt, gelang das nicht, aber es wurde trotzdem vermutet, dass es synergistische zytotoxische Eigenschaften hätte, wenn man es zu anderen Therapien wie einer Testosteronunterdrückung, einer Chemo- oder Strahlentherapie einsetzen würde. Auch das konnte in diversen Studien nicht, oder nur in sehr geringem Umfang bestätigt werden. Blieb letztendlich noch die Metastasen Prophylaxe. Leider war hier wieder kaum Wirkung zu erzielen, Enttäuschung breitete sich aus. Wegen der doch nicht unerheblichen Nebenwirkungen dieser Bisphosphonate werden sie heute eher später denn früher eingesetzt – zumindest erst in kastrationsresistenten Stadien.

    Nun siedelt sich Prostatakrebs aber nicht ohne Grund bevorzugt in den Knochen ab, wenn er denn hämatogen metastasiert, sondern er findet dort günstige Lebensbedingungen. Diese werden durch den Umbauprozess des Knochens gebildet, was länger schon bekannt ist. Die in den Knochen metastasierten Prostatakrebszellen stimulieren diesen Prozess durch Eingriff in die regulatorischen Signalwege des Knochenstoffwechsels.

    Bekanntlich beginnt, beim Erwachsenen Menschen, alles durch Unterbrechungen der feinen Verbindungen der Osteozyten:



    Schaut man sich den Signalweg SOST -> Wint -> Knochenbildung etwas genauer an, erkennt man einen alten Bekannten: RANKL:



    Nun hat aber die Hemmung von RANKL durch beispielsweise Denosumab (Prolia® / XGEVA®) bekanntlich keinen hemmenden Einfluss auf die Bildung neuer Knochenmetastasen. Worauf will ich also hinaus?

    In einem aktuellen in PLOS-ONE erschienen Artikel stellen die Autoren nun die Hypothese auf, dass wir vielleicht einfach an der falschen Stelle des Knochenumbaus, auch Teufelskreis genannt, eingreifen. Vielleicht ist nicht der Knochenumbau selbst, sondern zuerst einmal Wnt der Bösewicht:

    … This led us to speculate that once a PC cell arrives to the bone, the microenvironment rich in Wnt signaling facilitates molecular changes in cancer cells, including the upregulation of CRIM1 expression. Elevated levels of CRIM1 subsequently may promote the formation and stabilization of cadherin-dependent adhesion complexes, which may mediate cell-cell physical contact between bone and cancer cells…
    “Dies lässt uns spekulieren, dass, sobald eine PC-Zelle in den Knochen gelangt, die Mikroumgebung mit reichlich Wnt die molekularen Veränderungen in den Krebszellen bewirken, einschließlich der Hochregulation von CRIM1. Die Erhöhung von CRIM1 wiederum kann zur Bildung und Stabilisierung von Cadherin-abhängige Adhäsions-Komplexen führen, die den Zell-Zell Kontakt zwischen Knochen- und Krebszellen fördern könnte.“

    Die Wirkung wird dann an Zellkultur und Mäusestudien versucht zu verifizieren. Studien an Menschen erscheinen schwierig, und daher kaum durchführbar – somit bleibt es erstmal nur eine Idee. Meiner Meinung nach, könnte da was dran sein, denn die Wnt Signalwege sind schon länger als verdächtig bekannt. Ihre größte Bedeutung stammt aus unserer Enstehungsphase, der Embryogenesis. Wiki:

    Wnt signaling was first identified for its role in carcinogenesis, but has since been recognized for its function in embryonic development. The embryonic processes it controls include body axis patterning, cell fate specification, cell proliferation, and cell migration. These processes are necessary for proper formation of important tissues including bone, heart, and muscle…
    “Die Wnt-Signalisierung wurde zuerst für ihre Rolle bei der Krebsentstehung identifiziert, aber inzwischen auch für die Funktion in der embryonalen Entwicklung erkannt. Bei den embryonalen Prozessen steuert sie die Bildung der Strukturierung der Körperachse, der Zellschicksal Spezifikation, der Zellproliferation und Zellmigration. Diese Verfahren sind für die einwandfreie Bildung von wichtigen Geweben einschließlich Knochen, Herz und Muskel notwendig…

    Länger schon wird vermutet, dass die Metastasierung, und hier speziell die hämatogene Metastasierung, embryonale Entwicklungsprogramme wieder rekapituliert. Könnte hier ein Faden gefunden worden sein? Das ist natürlich alles Spekulation!

    Therapeutische Optionen:
    Vielleicht der interessanteste Teil!? Wie könnte man Sclerostin (Sost) unterdrücken? Und was hätte es für Nebenwirkungen?

    Die potentesten Inhibitoren von Sclerostin sind Glucocorticoide, die aber wieder den Knochenumbau lahmlegen, was zur Versprödung des Knochens führt, weshalb man sie nicht dauerhaft einnehmen sollte!

    Ich selbst mache ja nun schon seit 7 Jahren eine intermittierende ADT (iADT). Während der Therapiephase mit unterdrücktem Testosteron und niedrigen PSA Werten stimuliere ich den Knochenumbau mit Estradiol, Vitamin-D3 usw. In den Pausenzeiten, mit steigenden PSA Werten und aktiveren Krebszellen in der Zirkulation, unterdrücke ich den Knochenumbau etwas. Sozusagen ein antizyklisches Konzept – im Gegensatz zum Standardansatz, wo Unterdrückung von Testosteron und Knochenumbau gleichzeitig abläuft. Das soll aber nur meinen eigenen Weg vorstellen, und darf nicht als Empfehlung missverstanden werden! Letztendlich steht halt doch jeder alleine da:


    “In ewiger Nacht
    Dahin wo kein Gott mehr Wacht
    Da wo jede Spur verweht

    Ein Spiel um die Welt
    Wenn des Schicksals Würfel fällt
    Werden Jahre neu gezählt

    Am Rande der Welt
    Wo jeder Schleier fällt
    Stehe ich allein“
    Who'll survive and who will die?
    Up to Kriegsglück to decide

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      Hallo LowRoad!

      Danke für deinen mal wieder sehr spannenden Beitrag, wenngleich ja auch ziemlich anspruchsvoll ist. So langsam verstehe ich viele Dinge mehr und mehr. So auch das Thema Prophylaxe gegen (bei mir weitere) Knochenmetastasen. Aus einem anderen Beitrag von dir habe ich herausgelesen, dass die ausreichende Versorgung mit Sauerstoff und auch die Versorgung mit Vitamin D hier hemmend wirken können.

      Auf Facebook bin ich dann auf eine Gruppe gestoßen, die sich intensiv mit dem Thema VT D befasst und dort auch die Bedeutung für einen gesunden Stoffwechsel des Skelettes deutlich macht. Dort wurde mir empfohlen meine VT D-Spiegel, der sich derzeit bei nur 25, Nom./l befindet, über eine Radikalkur innerhalb von 10 Tagen hochzupushen. VT D habe ich schon bestellt und heute sollte auch das begleitende VT K2 eintreffen. Der Vorschlag von einer versierten Frau aus dieser Gruppe waren 14 Kapseln VT D-3, 10.000 IU in Verbindung mit gutem Öl und einer Kapsel K2 täglich. Da die Umsetzung des Vitamins dem Körper viel Magnesium entzieht, hat sie mir parallel Fußbäder mit Magnesium empfohlen.

      Ich bin kein Freund von solchen Gewaltkuren und sehe die hohe Dosis eher skeptisch, wenngleich ich auch den Handlungsbedarf im Focus habe. Darf ich mal fragen, wie du mit dem VT D umgehst?

      Des weiteren habe ich nun den festen Vorsatz, durch regelmässigen Sport und Saunagänge meinen Bürostuhl-Kreislauf mit der einhergehenden Sauerstoffarmut wieder auf Trapp zu bringen. So verspreche ich mir eine bessere Versorgung mit Sauerstoff bis in die kleinsten Verästelungen.

      Ach ja, dann ist da ja noch das Calcium, meines Wissens nach auch ein wichtiger Baustein für das Skelett. Hast du damit vielleicht auch schon Erfahrung bzw. dir dazu profundes Fachwissen angeeignet?

      Danke für deine sehr begehrten Tipps und alles Gute!

      Dieter

      P.S. Auch noch ein Kompliment für die schöne Prosa zum Abschluss deines Posts.
      „Damit das Mögliche entsteht, muss immer wieder das Unmögliche versucht werden“ (Hermann Hesse )
      Näheres auch unter: http://de.myprostate.eu/?req=user&id=695

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        Lieber Andi LowRoaad

        Auf die Gefahr von Knochenmetastasen angesprochen, meinte mein Urologe
        vor einigen Jahren sinngemäss: Kein Problem, wenn Sie es wünschen
        kann ich ihnen Prolia spritzen. Wie man die Knochendichte bestimme,
        hätte der Herr Doctor erst mal abklären müssen!
        Nun, so sehr ich dem Mann chirurgisch mein Vertrauen schenkte, so
        wenig in medikamentösen Angelegenheiten, was mich zum Wechsel
        von der Urologie zur Onkologie bewog.

        Der von Dir präsentierte Artikel von Hudson et al. bestäigt, dass Prolia/
        Denosumab der falsche Weg gewesen wäre, und eher dazu beigetragen
        hätte, meine Knochen zu verspröden.
        Bezüglich Knochendichte bin ich allerdings unter ADT-Patienten auch
        nach fünf Jahren die Ausnahme: Mein t-score liegt immer noch um 0.

        Die Frage, was denn nun zu tun sei, um die Knochen vor Abbau und
        Metastasenbildung zu schützen, bleibt wohl noch auf weiteres
        unbeantwortet, mal abgesehen von den längst bekannten Dingen
        wie Glück, genügend Vitamin B, Nichtrauchen und Verzicht auf vegane
        Ernährung.


        Carpe diem!
        Konrad
        Meine Beiträge schreibe ich als CRPCa-betroffener Laie.

        [1] Mein PSA-Verlauf graphisch auf myprostate.eu
        [2] Meine PK-Historie auf Myprostate.eu
        [3] PSA-Verlaufsanalyse 2003-2013 nach Glättli (Was ist PSA-Alert?)
        [4] PSMA-PET/CT vom 04.07.2012: Paraaortale Lymphmetastase
        [5] PSMA-PET von 08.2016 vor PSMA-RLT, danach 03.2017, sowie 05.2017

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          Hallo Dieter

          Mal abgesehen davon, dass LowRoad eigentlich immer Prosa schreibt,
          und nur selten mal ein paar lyrische Zeilen anhängt, halte ich es mit dem
          Vitamin D (das meinst Du wohl mit diesem klobigen Kürzel VT D?) so,
          dass ich mich in der sonnenarmen Jahreszeit in den Flieger setze, um
          auf den Kanaren mal richtig fett Sonne zu tanken, am ganzen Körper.
          Mit der dabei entstehenden krassen Überdosis an Vitamin D bin ich
          bisher noch jedesmal klargekommen.

          Sport und Sauna sind bestimmt auch gut für's Wohlbefinden, ebenso
          wie Wandern und Gemüseessen, wie Prof. Cerny neulich empfahl an
          einer Podiumsdiskussion über Männergesundheit (Movember) in
          St. Gallen.


          Zum Kalzium:
          Als Krebspatient wird deine Knochendichte alle ein bis zwei Jahre bestimmt.
          Sinkt die über das altersbedingt Mass hinaus, sollte vielleicht über eine
          Substitution von Kalzium nachgedacht werden. Käse, Joghourt, Milch wirst
          Du ja zur Genüge zu dir nehmen, denn von veganer Fehlernährung hast Du
          nix geschrieben. Aber auch ohne Indikation schaden ein paar Kalzium-
          Brausetabletten sicher nix.


          Let the good times roll!
          Konrad
          Meine Beiträge schreibe ich als CRPCa-betroffener Laie.

          [1] Mein PSA-Verlauf graphisch auf myprostate.eu
          [2] Meine PK-Historie auf Myprostate.eu
          [3] PSA-Verlaufsanalyse 2003-2013 nach Glättli (Was ist PSA-Alert?)
          [4] PSMA-PET/CT vom 04.07.2012: Paraaortale Lymphmetastase
          [5] PSMA-PET von 08.2016 vor PSMA-RLT, danach 03.2017, sowie 05.2017

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            Zitat von Dieterkarl Beitrag anzeigen
            P.S. Auch noch ein Kompliment für die schöne Prosa zum Abschluss deines Posts.
            Lieber Dieter,
            vielen Dank, werde ich an meinem Sohn weitergeben, der den Liedtext geschrieben hat, aus dem ich diese Zeilen entliehen hatte. Er spielt hobbymäßig in so einer Lärm-Kombo die Pipes und schreibt halt die meisten Lyrics…

            Zu Vitamin-D3 ist auch hier im Forum schon viel Erschienen. Sicher ist es gut für Kranke und Gesunde einen natürlichen Vitamin-D Spiegel im Blut zu erreichen. Ich selbst gehe von 40-60ng/ml beim 25-Hydroxy-Vitamin D3 aus. Das erreicht praktisch niemand im für Prostatakrebs anfälligen Alter, die meisten Werte dürften deutlich unter 20ng/ml liegen! Ein einfacher Bluttest schafft hier Fakten, und beendet die Spekulation! Die Faustformel zur Erhöhung des Vitamin-D Levels ist etwa 1000-Einheiten für jeweils 10ng/ml höhere Serumwerte. Ich selbst benötige im Winter 5000 Einheiten pro Tag, vermittelt durch ein Kombipräparat von LEF (01840), dass auch die entsprechenden Vitamin-K Anteile beinhaltet. Magnesium + Kalzium vom Drogeriemarkt, Granatapfel aus dem Versand und Metformin aus der Apotheke kommen auch noch hinzu.

            Bitte mache dich aber nicht verrückt, wegen der ganzen Ergänzungsmittel, das wird den Krebs kaum beeinflussen können! Viel wichtiger wäre gesunde Ernährung und Sport, Sport, Sport. Heute gibt es kaum noch jemanden, der die Bedeutung von sportlicher Betätigung bei Krebspatienten geringschätzen würde. Plakativ formuliert: “Renn um dein Leben“

            "Soll ich dir die Trommeln zeigen
            Die hinter mir hämmern
            Sie kommen mich holen
            Sie wollen mich zertrümmern
            Verdammt gut bewaffnet
            Gezählt hab ich zehn
            Dabei konnte ich mit Blut
            In den Augen nichts sehen

            Doch ich bin mir ganz sicher
            Dass sie mich bald haben
            Das Rennen beenden
            Zur Freude der Raben
            Die über mir kreisen
            Die neben mir flüchten
            Ich weiß wer sie sind
            Und wem sie berichten

            Wie im Traum bleib ich stehen
            Kann das Ende fast schon sehen
            Sie sind auf der Jagt nach mir
            Und dich wollen sie auch
            Also lauf!
            Renn um dein Leben"
            Who'll survive and who will die?
            Up to Kriegsglück to decide

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              Konrad, bleib dran!

              Lieber Konrad,
              ich freue mich wie irre über deine aktuelle Entwicklung, da bin ich mir doch schon ziemlich sicher, dass wir eines nicht allzu fernen Tages doch noch über die Alpen fliegen werden!

              "Und ich breite meine Schwingen
              Über eine kalte Welt
              Will mich an der Sonne wärmen
              Die mich noch am Leben hält"


              Ja jeder Arzt hat so sein Spezialgebiet, das er natürlich versucht immer wieder in Anwendung zu sehen (to a man with a hammer, everything looks like a nail). Da sind wir oft selbst in der Verantwortung, ob es nicht doch noch einen besseren Fachmann/Fachfrau für diese Situation gäbe.

              Konrad, bleib dran!
              Who'll survive and who will die?
              Up to Kriegsglück to decide

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                Hallo Konrad,

                danke für deine Antwort und auch den Hinweis über die feinen Unterschiede von Lyrik und Prosa. Mann lernt ja, vor allem hier, nie aus! ;-)

                Da ich ja „erst“ seit März diesen Jahres zu den Krebspatienten zähle, ist bei mir eine Knochendichte noch nicht gemessen worden, auch wurde das während irgendwelcher Arztgespräche nie thematisiert. Ich weiß nur, dass ich seit geraumer Zeit Schmerzen – zwar nur mäßige – bei und nach langem Sitzen auf meinem Bürostuhl habe. Und, diese nicht in dem Areal rechts, wo meine restliche Metatstase vor sich hin vegetiert, sondern im linken Beckenknochen, der nach aktueller Bildgebung ohne Befund ist. Dann habe ich mir hier in anderen Posts gelesen, dass die HT u.a. üble Nebenwirkungen auf die Struktur der Knochen haben kann, die wiederum die Ansiedlung von Metastasen eben dort zur Folge hat. Dem versuche ich durch eigene Massnahmen so gut es eben geht entgegen zu treten.

                Leider ist es mir nicht möglich, mal eben auf den kanarischen Inseln dem Winter zu entfliehen, da ich nach meiner Insolvenz vor einigen Jahren als Freiberufler quasi von der Hand in den Mund leben muss. So bin ich dann auf die Vitamin D-Substitution gekommen, da mein kürzlich gemessener Vitamin D Spiegel mehr wie desolat ist. Eine Überdosis, entstanden aus natürlichem Sonnenlicht wäre da sicherlich optimaler.

                Schon immer habe ich einen sehr niedrigen Blutdruck und noch vor meinem 40. Lebensjahr einen Hörsturz – also eine fatale Sauerstoffunterversorgung meines Innenohres. Damals, noch als Privatpatient, habe ich deswegen eine Hyperbartherapie in einer Überdruckkammer gemacht (dort habe es für einen halbe Stunde reinen Sauerstoff, wie beim Tauchen). Auch mit Saunakuren, damit mein ich nicht mal 5 Minuten im warmen sitzen und danach ein bisschen frische Luft schnappen, sondern 3 x 15 -20 Minuten ganz oben während eines Aufgusses und danach ins eiskalte Wasser haben diesen positiven Effekt für meine Durchblutung und Sauerstoffversorgung gebracht – ich denke nicht nur fürs Wohlbefinden.

                Wenn ich jetzt hier mit meinem leider zu oft laienhaften Verständnis lese, das gerade eben eine optimale Versorgung des Skeletts mit Sauerstoff und Vitamin D den Skelettschädigungen entgegen wirken, will ich das natürlich gezielt und effektiv machen. Allerdings eben mit Sinn und Verstand!

                Natürlich ernähre ich mich umfassend gesund und vor allem lecker! Ein schönes, mit Liebe zubereitetes Essen ist ja eines der wenigen sinnlichen Genüsse, die mir noch bleiben. Das mache ich schon sehr vernünftig, wie mir mein Hausarzt und Freund versichert.

                Dir, lieber Konrad wünsche ich schöne, sonnige Tage auf den Kanaren und vor allem einen weiterhin erfolgreichen Verlauf deiner Therapie!
                Viel Grüße auch an alle anderen hier!

                Dieter
                „Damit das Mögliche entsteht, muss immer wieder das Unmögliche versucht werden“ (Hermann Hesse )
                Näheres auch unter: http://de.myprostate.eu/?req=user&id=695

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                  Hallo LowRoad!

                  lese gerade mal wieder einige Posts hier im Forum, um mich für die jetzt anstehenden Dinge zu rüsten. Dabei bin ich wieder auf dein Thema zu der Entstehung der Knochen-Metas gestoßen. Du hattest mir hier gute Tipps zum Umgang mit Vit.D gegeben. Habe diese erst jetzt gelesen, sorry, dass ich dir erst jetzt meinen Dank ausspreche.

                  Viele Grüße auch an deinen Filius, der ja diese „lärmende Musik“ macht. Ich denke mal, dass die Lyrics unten auch von ihm stammen. „Renn um dein Leben" sollte ich mir jetzt wirklich auf die Fahne schreiben! Meine guten Vorsätze, endlich wieder intensiv Sport zu treiben habe ich bisher nicht wirklich umsetzen können. Entweder wegen Schmerzen oder meinem Schreibtisch voll Arbeit und dem Finanzamt im Nacken. Antriebslos wegen der HT schaffe ich nur immer das, was unbedingt muss! Aber jetzt, nachdem sich meine Therapien als nicht wirklich erfolgreich heraus gestellt haben, werde ich 3- 5 Stunden je Woche extrem Schwitzen in mein Tages Programm nehmen.
                  Eben Dinge machen, die wirklich wichtig sind!

                  Liebe Grüße!

                  Dieter
                  „Damit das Mögliche entsteht, muss immer wieder das Unmögliche versucht werden“ (Hermann Hesse )
                  Näheres auch unter: http://de.myprostate.eu/?req=user&id=695

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                    Does Radiotherapy for the Primary Tumo...

                    Does Radiotherapy for the Primary Tumor Benefit Prostate Cancer Patients with Distant Metastasis at Initial Diagnosis?

                    "Hat Strahlentherapie für den Primärtumor bei Prostatakrebs-Patienten mit Fernmetastasen bei Erstdiagnose Vorteile?"

                    Leitliniengerecht gibt es dazu eine klare Antwort: NEIN! Hier wird Hormonentzugstherapie (ADT) empfohlen, wenn Komplikationen eintreten, oder auf Wunsch auch früher. Eine offene Hypothese bestand aber, ob es nicht doch vielleicht sinnvoll sein könnte hier auch lokal zu therapieren, wohl wissend, dass dies niemals kurativ sein wird. Hypothesen, warum das so sein könnte gibt es massig:
                    • Könnte das Immunsystem mit geringer Krebslast besser fertig werden?
                    • Könnte der Abscopal Effekt immunstimulierend wirken?
                    • Ist der Primärtumor der eigentliche Metastasenherd?
                    • Kastrationsresistenz erscheint oft zuerst im Pimärtumor, nicht in den Metastasen


                    Das geringe Tumormasse mit längerem Überlegen assoziiert werden kann, ist lange bekannt. Kann man dies durch entsprechende lokale Therapien ‘erzwingen‘? Durch eine kleine, nicht randomisierte aber prospektive Studie von Cho und Kollegen aus Korea[1] könnte das möglicherweise ein Stück weiter aufgeklärt werden. Zwischen 2003 und 2011 wurden 3578 Prostatakrebspatienten in der entsprechenden Klinik behandelt, wobei 140 Männer schon bei Primärdiagnose eine metastatische Erkrankung hatten. Die Anzahl der Metastasen reichte von einer solitären bei 13%, über 2-4 bei 30% bis zu mehr als 5 bei 40% der Patienten. Alleinige Knochenmetastasierung war mit einem Anteil von 77% sehr häufig. Das mittlere PSA bei Erstdiagnose lag bei 191ng/ml. Wie man sieht, sind das schon durchaus schwer betroffene Männer.

                    Alle diese Patienten erhielten eine ADT, 77 erhielten eine sofortige Strahlentherapie (RT) und 63 Männer erhielten eine Strahlentherapie erst bei Auftreten von Komplikationen (palliative RT). Die 77 primär behandelten Männer erhielten die Strahlentherapie entweder nur auf die Prostata, oder auf die Prostata und die größten Metastasengebiete, was dann beispielhaft so ausgesehen hat:



                    Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das biochemische rezidivfreie Überleben (biochemical failure-free survival - BCFFS). Weiterhin gilt es natürlich die Nebenwirkungsrate zu beobachten.

                    Ergebnisse:
                    Das PSA NADIR, also der tiefste therapeutisch erreichte PSA Wert war
                    • 1.12ng/ml bei den nicht primär strahlentherapierten Männern
                    • 0.61ng/ml bei den primär strahlentherapierten Männern


                    Das alleine wäre natürlich noch kein verlässlicher Surrogate-Parameter für das Gesamtüberleben, weshalb man sehr froh sein kann, dass auch dieser Endpunkt erhoben wurde:



                    38 Patienten in der Gruppe der primär Strahlentherapierten hatten GU (urogenitale) oder GI (gastrointestinale) Nebenwirkungen vom Grad-3 oder größer.

                    Ich will das jetzt erstmal so im Raum stehen lassen, denn eine hypothetische Begründung lässt sich zwar leicht definieren, aber schwer nachweisen. Trotzdem geht der Trend, auch metastasierte Patienten einer aggressiven, auch lokalen Therapie zuzuführen, eindeutig weiter. Interessant wäre es nun, ob eine Chemotherapie Ergänzung à la CHAARTED/STAMPEDE die Ergebnisse noch weiter verbessern könnte.

                    Natürlich hoffe ich auch selbst davon zu profitieren, denn dies war genau mein Weg vor 7 Jahren…

                    -----------------------------------------------------------------
                    [1]: Cho; Does Radiotherapy for the Primary Tumor Benefit Prostate Cancer Patients with Distant Metastasis at Initial Diagnosis?
                    Who'll survive and who will die?
                    Up to Kriegsglück to decide

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                      EMSO 2016, Abstract 750P

                      Radium-223 with concomitant bone-targeting agents in metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients treated in an international early access program (EAP).

                      Take-home message
                      In diese einarmige Phase-IIIb-Studie wurden 696 Patienten mit CRPC und Knochenmetastasen aus 14 Ländern eingeschlossen, die jeweils 50kBq/kg Radium-223 (XOFIGO®) erhielten. Von diesen Patienten erhielten ergänzend:

                      127 Patienten Denosumab,
                      125 Patienten Bisphosphonate
                      435 Patienten erhielten keine den Knochenabbau verzögerndes Mittel.

                      Die Patienten, die Radium-223 zusammen mit Denosumab erhielten hatten ein längeres medianes Gesamtüberleben (OS) und einen längeren mittleren Zeitraum bis zum ersten symptomatischen Skelett-Ereignis, im Vergleich zu Patienten, die keine Knochenabbau verzögerndes Mittel erhielten. Die Patienten, die ergänzend ein Bisphosphonat (Zometa®) bekamen hatten lediglich eine längere Zeit bis zum ersten symptomatischen Skelett Ereignis im Vergleich zu Patienten, die kein Knochenabbau verzögerndes Mittel erhielten.

                      Diese Studie zeigte, dass Patienten, die Radium-223 (XOFIGO®) und ein Knochenabbau verzögerndes Mittel erhielten, eine längere Zeit bis zum ersten symptomatischen Skelett Ereignis im Vergleich zu Patienten zeigten, die kein Knochenabbau verzögerndes Mittel erhielten;

                      Jedoch war das Gesamtüberleben (OS) nur bei Patienten verbessert, die ergänzend Denosumab (Prolia®/XGEVA®) erhielten!
                      Who'll survive and who will die?
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                        Pilotstudie bei 20 Patienten mit Fernmetastasen bei Primärdiagnose

                        Hier wurde bei sehr sorgfältig ausgewählten Patienten mit Fernmetastasen, wobei 5 Patienten Lymphknotenbefall (M1a) und 15 Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenbefall hatten, durchgeführt. Erprobt wurde ein multimodales Konzept besteht aus Operation (OP), Bestrahlung(RT) und Hormontherapie(ADT).

                        Voraussetzung dazu war natürlich, dass die Krankheit nicht zu weit vorangeschritten war, also eher eine oligometastatische Situation vorliegt, und auch die Progression es erlaubt mittelfristig wirksame Ansätze anzuwenden.

                        Grundsätzlich wurden alle dieser 20 Patienten operiert, wobei eine auch erweiterte Lymphknotenentnahme durchgeführt wurde, die gegebenenfalls auch die retroperitonealen Knoten mit einschloss. Anschließend wurden die bekannten Knochenmetastasen bestrahlt. Das ganze wurde durch eine zumindest 6 Monatige ADT begleitet.

                        Das Ziel der Studie war ein nicht nachweisbarer PSA Wert nach Absetzen der ADT und Wiederherstellung eines normalen Testosteronwertes, was allgemein als NED ("no evidence of disease") aka. Heilung bezeichnet wird.

                        19 der 20 Patienten erreichten während der Therapie ein PSA Wert im nicht nachweisbaren Bereich. Bei 4 von 20 Patienten war das auch noch nach 20 Monaten so, alle mit primären Knochenmetastasen (M1b). Nach 25 und 26 Monaten fielen zwei weitere Patienten, wegen ansteigenden PSA Werten aus. Die restlichen zwei Patienten (10%) hatten auch nach 27 bzw. 46 Monaten noch einen nicht nachweisbaren PSA Wert.

                        Das ist zwar schon mal ein ganz erfreuliches Ergebnis, aber auch noch nicht vollständig überzeugend, denn wie wir wissen, braucht es schon etwa 10 Jahre um sicher von Heilung (NED) zu sprechen. Deshalb wurde auch die Frage gestellt, ob man das multimodale Konzept nicht durch Ergänzung von beispielsweise Docetaxel noch verbessern könnte.

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                        [1]: Mike Scott; Aggressive, trimodal therapy active in treatment of selected men with M1 prostate cancer
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                          Eine interessante Studie! Ich möchte noch ergänzen, dass nur 15 Patienten bestrahlt wurden. Zwölf davon erhielten eine SBRT (z.B. CyberKnife oder Varian) Bestrahlung der Knochenmetastasen mit 20 bis 30 Gy in 1 bis 5 Sitzungen und drei Patienten eine IMRT Bestrahlung der Prostataloge und der Lymphknoten im Beckenbereich mit 66 bis 72 Gy. Ich gehe mal davon aus, dass der Beckenbereich mit einer niedrigeren Dosis bestrahlt wurde, dies ist aber nicht angegeben.

                          Georg

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                            Bone-Flare bei Therapie mit Abirateron, Orteronel (TAK700) oder Enazulatimd nach einsetzender Kastrationsresistenz.

                            Eine interessante Frage, wie ich meine. Bone Flares sind seit langem bekannt, und werden allgemein als Artefakt eines einsetzenden Heilungsprozesses im Knochengewebe angesehen. Dieser Heilungsprozess lagert verstärkt Kalzium im Knochen ein, welches sich dann in einer Knochenszintigraphie als vorübergehende stärkere Hervorhebung der Läsionen zeigt. Teilweise erscheinen auch neue Läsionen, die zuvor unter der Nachweisgrenze lagen. Dies ist aber eher positiv zu sehen, denn es zeigt, reduzierte Aktivität der Knochenmetastase zugunsten eines normalen Knochenumbaus.


                            Flare on bone scan. Two new lesions at 8 weeks were not followed by subsequent additional lesions, so patient remained on study; bone scan markedly improved over 18 months.
                            POD, progression of disease; PSA, prostate-specific antigen; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.

                            Wie sieht das nun bei Kastrationsresistenz aus? Dazu eine kleine Untersuchung von Weisman und Kollegen, erschienen in NATURE PCan Nov-2018:

                            Hintergrund
                            Bei 99mTc-MDP-Knochenscans von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) wurden ein Bone-Flares beobachtet. Diese exploratorische Studie untersucht diese Bone-Flares mit einem 18F-NaF-PET/CT bei mCRPC-Patienten, die Androgenrezeptor (AR) -Inhibitoren erhielten.

                            Methoden
                            29 mCRPC-Patienten, die sich einer AR-hemmenden Therapie (mit Abiraterone, Orteronel, Enzalutamide) unterzogen, erhielten zu Beginn, sowie in der 6. und 12. Woche ein NaF-PET/CT. Die SUV-Verhältnisse wurden für jeden Patienten und für jede einzelne Läsion global extrahiert. Bone-Flares wurden definiert als Erhöhung des SUVs oder der Läsionszahl in der 6. Woche, gefolgt von einer anschließenden Abnahme in Woche 12. Die Unterschiede in den Werten zwischen den Zeitpunkten wurden mithilfe von Wilcoxon-Tests verglichen. Die proportionale Cox-Risiko-Regression wurde zwischen globalen Werten und dem progressionsfreien Überleben (PFS) durchgeführt.

                            Ergebnisse
                            Das Gesamt-SUV war am empfindlichsten für den Flare-Nachweis und wurde bei 14 von 23 (61%) der Patienten, die CYP17A1-Inhibitoren (Abirateron, Orteronel) erhielten, identifiziert, jedoch bei keinem der sechs Patienten, die Enzalutamid erhielten! Das Auftreten neuer Läsionen trug nicht zum ersten Anstieg der SUVs bei … Der Anstieg des mittleren SUV in Woche 6 korrelierte mit verbessertem PFS (HR = 0,58).

                            Fazit
                            In den ersten 6 Wochen der Behandlung mit CYP17A1-Inhibitoren war bei 61% der mCRPC-Patienten ein NaF-PET-Bone-Flarel vorhanden. Die in dieser Studie bereitgestellte Charakterisierung deutet auf ein günstiges PFS bei Patienten mit Bone-Flares hin. Diese Charakterisierung der NaF-Flares ist wichtig für die Festlegung der Behandlungsschemata zur besseren Unterscheidung zwischen Patienten mit Bone-Flares und denen, mit wirklichem Knochenprogress. Eine entsprechende Untersuchung sollte für alle neu auftretenden mCRPC-Stadien durchgeführt werden.



                            Drei Anmerkungen:
                            1. Bei Knochenmetastasen ist Abirateron wirksamer als Enzalutamd
                            2. Ein Bone Flare ist ein gutes Ergebnis und mit verbesserter Progressionsfreiheit assoziiert.
                            3. Ein PSMA-PET wäre eventuell vorzuziehen, da hier die Tumoraktivität auch bei Knochenmark- und lytischen Metastasen besser darstellbar ist! (Außer bei PSMA negativen Tumoren!)


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