Protein that inhibits prostate cancer metastasis
Liebe Kollegen,
heute will ich mal ein ziemlich kompliziertes Thema beleuchten. Dabei geht es diesmal nicht um die Therapie von Knochenmetastasen, sondern einmal mehr um deren Verhinderung. Irgendwie erscheint es doch logisch, dass eine Verhinderung von Knochenmetastasen besser wäre als sie zu bekämpfen, wenn sie sich erst mal ausbreiten und zu Komplikationen führen.
In der Vergangenheit schien man diesem Ziel schon recht nahe gekommen zu sein – Zometa® hieß das Zauberwort. Damit wollte man Knochenmetastasen praktisch auslöschen. Wie bekannt, gelang das nicht, aber es wurde trotzdem vermutet, dass es synergistische zytotoxische Eigenschaften hätte, wenn man es zu anderen Therapien wie einer Testosteronunterdrückung, einer Chemo- oder Strahlentherapie einsetzen würde. Auch das konnte in diversen Studien nicht, oder nur in sehr geringem Umfang bestätigt werden. Blieb letztendlich noch die Metastasen Prophylaxe. Leider war hier wieder kaum Wirkung zu erzielen, Enttäuschung breitete sich aus. Wegen der doch nicht unerheblichen Nebenwirkungen dieser Bisphosphonate werden sie heute eher später denn früher eingesetzt – zumindest erst in kastrationsresistenten Stadien.
Nun siedelt sich Prostatakrebs aber nicht ohne Grund bevorzugt in den Knochen ab, wenn er denn hämatogen metastasiert, sondern er findet dort günstige Lebensbedingungen. Diese werden durch den Umbauprozess des Knochens gebildet, was länger schon bekannt ist. Die in den Knochen metastasierten Prostatakrebszellen stimulieren diesen Prozess durch Eingriff in die regulatorischen Signalwege des Knochenstoffwechsels.
Bekanntlich beginnt, beim Erwachsenen Menschen, alles durch Unterbrechungen der feinen Verbindungen der Osteozyten:
Schaut man sich den Signalweg SOST -> Wint -> Knochenbildung etwas genauer an, erkennt man einen alten Bekannten: RANKL:
Nun hat aber die Hemmung von RANKL durch beispielsweise Denosumab (Prolia® / XGEVA®) bekanntlich keinen hemmenden Einfluss auf die Bildung neuer Knochenmetastasen. Worauf will ich also hinaus?
In einem aktuellen in PLOS-ONE erschienen Artikel stellen die Autoren nun die Hypothese auf, dass wir vielleicht einfach an der falschen Stelle des Knochenumbaus, auch Teufelskreis genannt, eingreifen. Vielleicht ist nicht der Knochenumbau selbst, sondern zuerst einmal Wnt der Bösewicht:
“Dies lässt uns spekulieren, dass, sobald eine PC-Zelle in den Knochen gelangt, die Mikroumgebung mit reichlich Wnt die molekularen Veränderungen in den Krebszellen bewirken, einschließlich der Hochregulation von CRIM1. Die Erhöhung von CRIM1 wiederum kann zur Bildung und Stabilisierung von Cadherin-abhängige Adhäsions-Komplexen führen, die den Zell-Zell Kontakt zwischen Knochen- und Krebszellen fördern könnte.“
Die Wirkung wird dann an Zellkultur und Mäusestudien versucht zu verifizieren. Studien an Menschen erscheinen schwierig, und daher kaum durchführbar – somit bleibt es erstmal nur eine Idee. Meiner Meinung nach, könnte da was dran sein, denn die Wnt Signalwege sind schon länger als verdächtig bekannt. Ihre größte Bedeutung stammt aus unserer Enstehungsphase, der Embryogenesis. Wiki:
“Die Wnt-Signalisierung wurde zuerst für ihre Rolle bei der Krebsentstehung identifiziert, aber inzwischen auch für die Funktion in der embryonalen Entwicklung erkannt. Bei den embryonalen Prozessen steuert sie die Bildung der Strukturierung der Körperachse, der Zellschicksal Spezifikation, der Zellproliferation und Zellmigration. Diese Verfahren sind für die einwandfreie Bildung von wichtigen Geweben einschließlich Knochen, Herz und Muskel notwendig…“
Länger schon wird vermutet, dass die Metastasierung, und hier speziell die hämatogene Metastasierung, embryonale Entwicklungsprogramme wieder rekapituliert. Könnte hier ein Faden gefunden worden sein? Das ist natürlich alles Spekulation!
Therapeutische Optionen:
Vielleicht der interessanteste Teil!? Wie könnte man Sclerostin (Sost) unterdrücken? Und was hätte es für Nebenwirkungen?
Die potentesten Inhibitoren von Sclerostin sind Glucocorticoide, die aber wieder den Knochenumbau lahmlegen, was zur Versprödung des Knochens führt, weshalb man sie nicht dauerhaft einnehmen sollte!
Ich selbst mache ja nun schon seit 7 Jahren eine intermittierende ADT (iADT). Während der Therapiephase mit unterdrücktem Testosteron und niedrigen PSA Werten stimuliere ich den Knochenumbau mit Estradiol, Vitamin-D3 usw. In den Pausenzeiten, mit steigenden PSA Werten und aktiveren Krebszellen in der Zirkulation, unterdrücke ich den Knochenumbau etwas. Sozusagen ein antizyklisches Konzept – im Gegensatz zum Standardansatz, wo Unterdrückung von Testosteron und Knochenumbau gleichzeitig abläuft. Das soll aber nur meinen eigenen Weg vorstellen, und darf nicht als Empfehlung missverstanden werden! Letztendlich steht halt doch jeder alleine da:
“In ewiger Nacht
Dahin wo kein Gott mehr Wacht
Da wo jede Spur verweht
Ein Spiel um die Welt
Wenn des Schicksals Würfel fällt
Werden Jahre neu gezählt
Am Rande der Welt
Wo jeder Schleier fällt
Stehe ich allein“
Liebe Kollegen,
heute will ich mal ein ziemlich kompliziertes Thema beleuchten. Dabei geht es diesmal nicht um die Therapie von Knochenmetastasen, sondern einmal mehr um deren Verhinderung. Irgendwie erscheint es doch logisch, dass eine Verhinderung von Knochenmetastasen besser wäre als sie zu bekämpfen, wenn sie sich erst mal ausbreiten und zu Komplikationen führen.
In der Vergangenheit schien man diesem Ziel schon recht nahe gekommen zu sein – Zometa® hieß das Zauberwort. Damit wollte man Knochenmetastasen praktisch auslöschen. Wie bekannt, gelang das nicht, aber es wurde trotzdem vermutet, dass es synergistische zytotoxische Eigenschaften hätte, wenn man es zu anderen Therapien wie einer Testosteronunterdrückung, einer Chemo- oder Strahlentherapie einsetzen würde. Auch das konnte in diversen Studien nicht, oder nur in sehr geringem Umfang bestätigt werden. Blieb letztendlich noch die Metastasen Prophylaxe. Leider war hier wieder kaum Wirkung zu erzielen, Enttäuschung breitete sich aus. Wegen der doch nicht unerheblichen Nebenwirkungen dieser Bisphosphonate werden sie heute eher später denn früher eingesetzt – zumindest erst in kastrationsresistenten Stadien.
Nun siedelt sich Prostatakrebs aber nicht ohne Grund bevorzugt in den Knochen ab, wenn er denn hämatogen metastasiert, sondern er findet dort günstige Lebensbedingungen. Diese werden durch den Umbauprozess des Knochens gebildet, was länger schon bekannt ist. Die in den Knochen metastasierten Prostatakrebszellen stimulieren diesen Prozess durch Eingriff in die regulatorischen Signalwege des Knochenstoffwechsels.
Bekanntlich beginnt, beim Erwachsenen Menschen, alles durch Unterbrechungen der feinen Verbindungen der Osteozyten:
Schaut man sich den Signalweg SOST -> Wint -> Knochenbildung etwas genauer an, erkennt man einen alten Bekannten: RANKL:
Nun hat aber die Hemmung von RANKL durch beispielsweise Denosumab (Prolia® / XGEVA®) bekanntlich keinen hemmenden Einfluss auf die Bildung neuer Knochenmetastasen. Worauf will ich also hinaus?
In einem aktuellen in PLOS-ONE erschienen Artikel stellen die Autoren nun die Hypothese auf, dass wir vielleicht einfach an der falschen Stelle des Knochenumbaus, auch Teufelskreis genannt, eingreifen. Vielleicht ist nicht der Knochenumbau selbst, sondern zuerst einmal Wnt der Bösewicht:
… This led us to speculate that once a PC cell arrives to the bone, the microenvironment rich in Wnt signaling facilitates molecular changes in cancer cells, including the upregulation of CRIM1 expression. Elevated levels of CRIM1 subsequently may promote the formation and stabilization of cadherin-dependent adhesion complexes, which may mediate cell-cell physical contact between bone and cancer cells…
Die Wirkung wird dann an Zellkultur und Mäusestudien versucht zu verifizieren. Studien an Menschen erscheinen schwierig, und daher kaum durchführbar – somit bleibt es erstmal nur eine Idee. Meiner Meinung nach, könnte da was dran sein, denn die Wnt Signalwege sind schon länger als verdächtig bekannt. Ihre größte Bedeutung stammt aus unserer Enstehungsphase, der Embryogenesis. Wiki:
Wnt signaling was first identified for its role in carcinogenesis, but has since been recognized for its function in embryonic development. The embryonic processes it controls include body axis patterning, cell fate specification, cell proliferation, and cell migration. These processes are necessary for proper formation of important tissues including bone, heart, and muscle…
Länger schon wird vermutet, dass die Metastasierung, und hier speziell die hämatogene Metastasierung, embryonale Entwicklungsprogramme wieder rekapituliert. Könnte hier ein Faden gefunden worden sein? Das ist natürlich alles Spekulation!
Therapeutische Optionen:
Vielleicht der interessanteste Teil!? Wie könnte man Sclerostin (Sost) unterdrücken? Und was hätte es für Nebenwirkungen?
Die potentesten Inhibitoren von Sclerostin sind Glucocorticoide, die aber wieder den Knochenumbau lahmlegen, was zur Versprödung des Knochens führt, weshalb man sie nicht dauerhaft einnehmen sollte!
Ich selbst mache ja nun schon seit 7 Jahren eine intermittierende ADT (iADT). Während der Therapiephase mit unterdrücktem Testosteron und niedrigen PSA Werten stimuliere ich den Knochenumbau mit Estradiol, Vitamin-D3 usw. In den Pausenzeiten, mit steigenden PSA Werten und aktiveren Krebszellen in der Zirkulation, unterdrücke ich den Knochenumbau etwas. Sozusagen ein antizyklisches Konzept – im Gegensatz zum Standardansatz, wo Unterdrückung von Testosteron und Knochenumbau gleichzeitig abläuft. Das soll aber nur meinen eigenen Weg vorstellen, und darf nicht als Empfehlung missverstanden werden! Letztendlich steht halt doch jeder alleine da:
“In ewiger Nacht
Dahin wo kein Gott mehr Wacht
Da wo jede Spur verweht
Ein Spiel um die Welt
Wenn des Schicksals Würfel fällt
Werden Jahre neu gezählt
Am Rande der Welt
Wo jeder Schleier fällt
Stehe ich allein“
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