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Thema: Paradigmenwechsel bei der Hormontherapie II

  1. #131
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    Bei der Behandlung von Brustkrebs gibt es einen GenTest, ob eine Chemotherapie nötig ist.
    Meine Frage ging dahin, ob es später vielleicht möglich sein wird, eine längere ADT-Wirksamsamkeit vorauszusehen.
    Gruss
    Lothar

  2. #132
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    Lothar,
    jetzt wird es etwas klarer, es geht um Primärtherapie!
    Beim Brustkrebs (BC) wird je nach Stadium und Aggressivität, Stichwort 'Triple Negative', die Operation mit eine Chemokombi (beispielsweise FEC) vor oder nachbereitet, und die Brust ggf. mit den Lymphbahnen nachbestrahlt. Neuerdings gibt es weiterreichende Tests, wie beispielsweise Oncotype-DX, um die Notwendigkeit einer ergänzenden Chemo zu verifizieren.

    Eine derartige Kombinationstherapie ist beim Prostatakrebs, zumindest was die Chemo angeht, unüblich. Auch eine ADT wird routinemäßig nach Operation beim Prostatakrebs nicht durchgeführt, es sei denn als Kurzzeit ADT zur Unterstützung einer adjuvanten/salvage RT. Eine Prognostik, wie lange denn eine ADT funktionieren würde, ergäbe hier keine therapierelevanten Ergebnisse und unterbleibt deshalb.

    Biomarker für die Prognostik bei der Prostatakrebs Primärdiagnose gibt es einige, die aber alle nicht routinemäßig eingesetzt werden, zumindest nicht im Leitliniendesign. Auf dem Markt befindliche Biomarker, die bei der Entscheidung der Primärtherapie helfen könnten sind beispielswiese Oncotype Dx, Prolaris, und Decipher.
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  3. #133
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    Zitat Zitat von LowRoad
    Eine Prognostik, wie lange denn eine ADT funktionieren würde, ergäbe hier keine therapierelevanten Ergebnisse und unterbleibt deshalb.
    Dazu möchte ich auf meinen Beitrag: "Ist eine Hormontherapie nach einer Prostataoperation sinnvoll?" hinweisen. In dieser Studie zeigten sich im Kontroll-Arm bei einer großen Zahl von Patienten mit hohem Risiko sehr gute Ergebnisse für eine sofortigen Hormontherapie. Eine entsprechende randomisierte Studie bräuchte eine sehr hohe Anzahl an Teilnehmern, in dieser Studie wird von über 3000 erforderlichen Teilnehmern gesprochen, und würde sehr lange dauern.

    Georg

  4. #134
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    Georg,
    die Vorteile einer adjuvanten RT+ADT sind derart offensichtlich, dass eine solche Studie niemals stattfinden wird.
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  5. #135
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    Was ich angesprochen hatte, war aber eine adjuvante ADT ohne RT. Auch ohne RT zeigte dies sehr gute Ergebnisse.

  6. #136
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    Nummer 4:

    Eine Resistenz gegenüber Abirateron ist nicht unbedingt die Folge von bösen, resistenten, neuroendokrinen oder kleinzelligen Tumoren.

    Unabhängig von diesen biologischen Erwägungen im Vorfeld, ist es jedoch eine unvermeidliche Tatsache, dass es schlecht ist, wenn sich CRPC [Kastrationsresistenz] entwickelt. Nicht nur biologisch, sondern auch aufgrund der damit reduzierten Anzahl von Therapien, aus denen wir wählen können. Angesichts der enttäuschenden Daten hinsichtlich der Wirksamkeit bei der Sequenzierung von Enzalutamid nach Abirateron bei CRPC ist es unwahrscheinlich, dass die Verwendung von Enzalutamid als Frontline-CRPC-Behandlung nach der Anwendung von Abirateron bei der Frontline-Hormonsensitivität von Nutzen sein wird. Wenn wir also einen Patienten nach LATITUDE, und damit in einem abirateronresistenten Stadium sehen, haben wir nur noch eine begrenzte Anzahl von Optionen.

    An diesem Punkt des Krankheitsverlaufs sollten wir (falls noch nicht geschehen) die Genomanalyse durchführen und in Erwägung ziehen, klinische Studien zu berücksichtigen. Glücklicherweise gibt es eine Reihe von Studien mit neuartigen Ansätzen, die auf die DNA-Reparatur, die Bromodomäne, die DNA-Proteinkinase und eine Vielzahl anderer Wege, einschließlich Immuntherapien, abzielen. Klinische Studienschemas müssen und werden diese Anpassung vornehmen.

    Wir sollten überdenken, was CRPC ist. Die Verwendung von Abirateron und Enzalutamid hat uns gelehrt, dass wir Hormontherapien weiterhin anwenden können, auch nachdem die Kastration versagt hat. Daher haben wir aufgehört, es als hormonrefraktärer PCA zu bezeichnen. Vielleicht müssen wir auch diese Definition ändern, weil die Krankheit erst nach Abirateron (und vielleicht auch Enzalutamid) wirklich Testosteronentzugs resistent geworden ist?



    Eigenen Anmerkungen:
    Hier spricht Dr. Ryan zwei Punkte an, zu denen ich auch kurz Stellung nehmen will:

    1. Viele Patienten scheuen die Kombination, oder den frühen Einsatz von Therapien, um sich noch Optionen für die Zukunft offen zu halten. Das ist menschliche, aber hat mit evidenzbasierter Medizin wenig zu tun. Da sollte nur nach der Frage behandelt werden, was wann und wie nacheinander oder in Kombination die längsten Überlebenszeiten bei akzeptabler Lebensqualität bringt. Eine Chemotherapie mit Docetaxel beispielsweise bringt statistisch 2-3 Monate Überleben wenn es spät eingesetzt, und 12 Monate, wenn man es bei selektierten Patienten (hohe Metastasenlast) früh verabreicht.
    2. Man hat die Definition von Testosteronresistenz schon zu Kastrationsresistenz geändert, aber die Frage bleibt, wie wir dieses Krankheitsstadium bezeichnen wollten, das nach Kastrationsresistenz, aber vor Versagen von Abiraterone/Enzalutamide existiert?


    Auch geht die Angst bei den Patienten um, dass sich in Folge der ADT bösartige Zellen entwickeln könnten, die weder durch eine PSA Bestimmung erkannt, noch durch bekannte Therapien zu behandeln wären. Der Begriff der dabei oft genannt wird ist: ‘neuroendokrine Differenzierung‘. Dabei werden aus den normalen (luminal) Epithelzellen, über eine stammzellähnliche Zwischenstufe, neuroendokrine Zellen. Diese zeigen Progression und ein invasives Verhalten, ohne sich irgendwie von auf die Androgensignalwege zielende Therapien beeindrucken zu lassen.



    Aber ist das wirklich ein Problem? Wie oft kommt das vor, und was sind die Indikatoren dafür?
    Um die Häufigkeit von t-NEPC (treatment- induced small- cell neuroendocrine prostate cancer) zu bestimmen und dessen Eigenschaften zu ergründen, hat Aggarwal und Kollegen eine multi- institutionelle prospektive Studie mit 202 mCRPCA Patienten durchgeführt. Dabei hatten 148 (73%) Patienten einen Progress nach Therapie mit Abirateron und/oder Enzalutamid. Bei diese Patienten war zuvor ein histologischer Nachweis eines Adenokarzinoms in der Prostata und mindestens eine metastatische Läsion (Knochen, Leber, Lymphknoten oder Weichteilgewebe) ermittelt worden. Es wurden Proben von jeder Metastase gesammelt, eine für die histologische Untersuchung und eine zur Sequenzierung.

    Von den 160 auswertbaren Patienten hatten 27 (17%) ein t-NEPC, wobei 20 Patienten eine reine kleinzellige Histologie zeigten und 7 mit eine gemischte kleinzellige und Adenokarzinom Histologie hatten. Vor allem Metastasen in der Leber zeigten diese t-NEPC Histologie, aber auch in Lymphknoten- und Knochenmetastasen war diese nachweisbar. Und das, obwohl die traditionelle Sichtweise eher davon spricht, dass NEPC bevorzugt viszeral metastasiert, und daher eher selten die Knochen befällt. Aggarwal konnte aber bei ca. 14% der Knochenmetastasen nach Abi/Enza Versagen t-NEPC nachweisen.

    Auf Genom Ebene hatten 83% der t-NEPC Tumore Mutationen in TP53 und/oder RB1, aber auch AR-Amplifikationen und Punktmutationen traten in einer vergleichbaren Rate zu den nicht-t-NEPC-Fällen auf. Primär NEPC gilt allgemein als AR-negativ, aber 75% der t-NEPC-Fälle zeigten einen aktiven Adrogenrezeptor, wenn auch auf niedriger Expression verglichen mit nicht t-NEPC. Diese Daten legen nahe, dass der Androgenrezeptor bei mCRPC in Knochen und viszeralen Organen eine Transdifferenzierung zu t-NEPC mit verringerter Abhängigkeit von AR-Signalisierung durchläuft.

    Interessant war auch, dass ein Verlust von DNA-Reparatur-Genen (BRCA1, BRCA2, ATM, CDK12,…) bei Tumoren mit neuroendokrinen Eigenschaften eher selten sind, was darauf hindeutet, dass t-NEPC ein eine spezifische Teilmenge von mCRPC darstellt. Die Charakterisierung dieser Tumoren gibt Einblick in die durch Therapie induzierte Pfade, die zu Die Entstehung von t-NEPC führen. Interessant weiterhin, dass es möglich erscheint, die Entwicklung hin zu einem t-NEPC Stadium dadurch verhindern zu können, indem wir die Stammzellartige Zwischenstufe versuchen zu erhalten, und versuchen zu verhindern, dass diese sich ausdifferenziert.
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  7. #137
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    Nummer 5:

    Diejenigen, die von einer Chemotherapie profitieren, können dieselben Patienten sein oder nicht, die von Abirateron profitieren.

    In der Diskussion der LATITUDE-Studie auf der ASCO 2017 präsentierte Dr. Eric Small eine überlappende Kaplan-Meier-Kurve der CHAARTED-Daten, die den Überlebensvorteil von Docetaxel bei einer sehr ähnlichen Patientenpopulation (hormonempfindliche Erkrankung mit hoher Metastasenlast) darstellt, direkt auf der Überlebenskurve die LATITUDE-Daten. Die 2 Kurven sind im Wesentlichen deckungsgleich.

    Es wurde jedoch vorgeschlagen, dass die Form der Kastrationsresistenz, die nach einer intensiveren ADT mit Abirateron Ergänzung auftritt, eine Art virulenteren "Horrortumor" hervorrufen kann, welcher aggressiver ist und somit zu einem früheren Tod führt. Dies scheint aber nicht das Schicksal von vielen Patienten zu sein, die mit der Therapie begonnen haben. Es ist jedoch möglich, dass einige dieser Patienten einen kleinzelligen oder neuroendokrinen Phänotyp entwickeln.

    Wenn dies der Fall ist, deutet es auf eine plötzliche spunghafte Erhöhung des Risikostatus hin. Das passiert aber nicht zu einem fest definierten Zeitpunkt. Die Überlebenskurve würde an diesem Punkt einen etwas seltsamen Knick machen, aber es könnte passieren.

    Die Arbeit in unserem Zentrum und anderen hat sich auf die Genetik, Histologie und das klinische Ergebnis von Patienten mit Abirateron-resistenter Erkrankung konzentriert. Es ist eine Geschichte, die noch geschrieben wird, und es genügt zu sagen, dass wir an diesem Punkt von der Anzahl der Fälle überrascht sind, bei denen neuroendokrine oder kleinzellige Pathologien auftreten. Es tritt in einigen Fällen auf, aber nicht in allen. In diesen Fällen kann eine frühere Integration der Chemotherapie erforderlich sein.

    Ich erinnere mich hier an die Norton-Simon-Hypothese. Diese Hypothese konzentriert sich auf die Vorstellung, dass ein bestimmter Tumor zwei oder mehr Subklone beherbergen kann, die auf verschiedene Therapien ansprechen. Die aufeinanderfolgende Verabreichung der jeweiligen Therapien bei voller Dosis kann zu einer verbesserten Fähigkeit führen, jeden dieser Klone anzusprechen. Wenn dies beim PC der Fall ist, müssen wir diese Abfolge identifizieren und untersuchen, wie wir sie optimal angehen können. Meine Vermutung ist, dass wir nicht die Frage betrachten sollten, ob es Abirateron oder Docetaxel ist, sondern ob wir eine Reihenfolge der beiden betrachten sollten.





    Eigene Anmerkungen:
    Die Idee der schnellen Sequenzierung von unterschiedlichen Therapien, wie beispielsweise auch bei der BAT, ist nicht neu, aber auch wenig erforscht. Da gibt es sicherlich noch Potential, welches gehoben werden könnte.

    Abschlussbemerkung:
    Nun hat es sich doch etwas länger hingezogen, den ganzen Aufsatz hier zu besprechen, denn ich habe das gerne genutzt, um auch eigene Gedanken einzubringen. Diese spiegeln aber immer mein Verständnis wider, das im zeitlichen Kontext gesehen werden sollte, und auch nicht unbedingt richtig, oder vollständig sein muss.


    Danke für Euer Interesse, ich hoffe das gibt genug Anregung zum Nachdenken. THANKS and stay well.
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  8. #138
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    Zitat Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen



    ich hoffe das gibt genug Anregung zum Nachdenken.
    So ist es, danke wieder einmal für diesen tollen Beitrag
    Meine Werte grafisch bei myprostate: hier

  9. #139
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    Ja, sehe ich genauso.
    Vielen Dank für die Übersetzungen und besonders auch der eigenen Kommentare, welche helfen das ganze besser einordnen zu können.





  10. #140
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    Zitat Zitat von Charles Ryan
    Es tritt in einigen Fällen auf, aber nicht in allen. In diesen Fällen kann eine frühere Integration der Chemotherapie erforderlich sein.
    Das hört sich harmloser an als es ist. Wenn man einen neuroendokrinen Tumor hat, hilft eine Therapie nur noch sehr begrenzt. Am besten hilft dann noch, so weit mir bekannt, die PSMA-Therapie.

    In diesem Artikel wird beschrieben, dass nach Eintritt einer Resistenz gegen Abiraterone bei 20-25% dieser Patienten sich neuroendokrine Tumore feststellen lassen. Das finde ich schon beunruhigend.

    Georg

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