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Paradigmenwechsel bei der Hormontherapie II

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    OSS. Gehe in die Ecke und schäme mich (und freue mich, dass ich um die Übersetzung rum gekommen bin.
    Schwierigkeit finden und damit besser werden.

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      FDA genehmigt Apalutamid (Erleada®)für nicht metastasierten Prostatakrebs

      "Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA hat heute Apalutamid (Erleada®) zur Behandlung von Patienten mit nicht metastasiertem Prostatakrebs zugelassen, die ein hohes Risiko für die Ausbreitung der Krankheit haben, weil die Behandlung mit Hormontherapie nicht mehr wirksam und ihre Erkrankung somit kastrationsresistent ist.

      Dies ist die erste von der FDA zugelassene Behandlung für Patienten mit nicht metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs. Es ist auch das erste Mal, dass die FDA das metastasenfreie Überleben (MFS) als primären Endpunkt bei der Entscheidungsfindung verwendete.

      "In der Studie zur Unterstützung der Zulassung hatte Apalutamid eine starke Wirkung auf diesen Endpunkt. Dies zeigt die Verpflichtung der Behörde, neue Endpunkte zu verwenden, um wichtige Therapien für die amerikanische Öffentlichkeit zu beschleunigen", sagte Richard Pazdur, MD, amtierender Direktor des Amtes für Hämatologie und Onkologie Produkte in des Zentrums für Arzneimittelbewertung und Forschung der FDA, in einer Pressemitteilung.

      Apalutamid ist ein oral verabreichter Androgen-Rezeptor-Hemmer.

      Die FDA stützt ihre neue Zulassung auf Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus der Phase-3-Studie SPARTAN (Selektive Prostata-Androgenrezeptor-Targetierung mit ARN-509). Die Studienärzte randomisiert 806 Männer für eine Behandlung mit Apalutamid (240 mg pro Tag) und 401 erhielten ein Placebo; Alle Teilnehmer erhielten auch weiterhin eine Hormontherapie, entweder Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analog-Therapie oder chirurgische Kastration.

      Alle Männer hatten sich zuvor einer definitiven Behandlung, entweder einer Operation oder einer Strahlentherapie, für Prostatakrebs unterzogen, aber ihre PSA-Werte verdoppelten sich innerhalb von 10 Monaten oder weniger nach der Behandlung, trotz einer Hormontherapie."



      Eigene Anmerkungen:
      Dies ist das erste mal, dass wir eine Zulassung beim PCA bekommen haben, die aufgrund von Surrogate Parametern ausgesprochen wird. Bisher war immer der Nachweis eines Vorteils beim Gesamtüberleben erforderlich. Surrogate Parameter wurden zwar diskutiert, aber bisher immer als nicht spezifisch genug abgewiesen. Wenn sich die Zulassung neuer Medikamente für Prostatakrebs in Zukunft mehr darauf stützt, dann wird es eine deutliche Beschleunigung geben, womit auch niedrigere Kosten verbunden sein sollten.

      Ein "Nicht metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs" ist ein sehr seltenes Stadium. Es bedeutet, dass nach erfolgloser Primärtherapie und anschließender ADT, der PSA Wert weiter ansteigt, ohne das man per CT und Knochenszintigraphie Metastasen entdecken kann.

      Man darf sicher spekulieren, dass dies praktisch ausschließlich daran liegen dürfte, dass die Ausbreitungsdiagnostik mittels CT und Knochenscan sehr wenig Sensitivität hat. Würden sich diese Patienten einer MRT und/oder PET Untersuchung unterziehen, sähe das wahrscheinlich ganz anders aus.

      Ob man dann immer noch Apalutamid statt Enzalutamid einsetzen dürfte? Nun, warten wir mal auf die Europäische Zulassung und die für das Medikament aufgerufenen Preise.

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      Medscape oncology; FDA Approves Apalutamide for Nonmetastatic Prostate Cancer
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        Charles Ryan MD: The Five-Take Home Messages of the LATITUDE and STAMPEDE Studies

        Ich möchte mal das Thema ADT wieder aufgreifen, um es an den aktuellen Stand der Erkenntnis anzupassen.

        Bekannt dürfte sein, dass die ADT in Form einer operativen Kastration die erste wirklich wirksame Therapie beim metastasierten Prostatakrebs war. Später dann wurde versucht diese Therapie an Stelle der mit kurativer Intention durchgeführten Prostatektomie zu etablieren. Das ging gehörig schief, wie man weiß und die Reputation der ADT wurde nachhaltig geschädigt. Heute würden sich die Patienten lieber 5 mal operieren und 8 mal bestrahlen lassen, bevor sie gewillt wären mit einer ADT zu beginnen, so erscheint es mir manchmal. Unterstützt wird diese Sichtweise durch einige Studien, die keine Lebenszeitverlängerung durch die ADT meinen nachgewiesen zu haben. Dabei ist aber gemeint, dass ein früher Einsatz der ADT keinen Vorteil hätte, nicht dass die ADT generell keinen Vorteil hat – das war und ist unbestritten. Einige Forscher haben aber auch schon vor Jahren gemeint, dass die angebliche Nichtüberlegenheit einer frühen ADT gegenüber einem verzögerten Einsatz, an der Intensität der ADT liegen würde, was laienhaft bedeutet ADT2 oder ADT3 gegenüber einer einfachen ADT bringt dann doch einen Überlebenszeitgewinn. Nun, auch das ist natürlich strittig, weshalb es interessant ist, dass neuere Studien, und hier speziell die STAMPEDE und die LATITUDE Studie zeigen konnten, dass frühzeitiger Einsatz von Abiraterone (Zytiga®), einem horchwirksamen Therapeutikum zur Testosteronunterdrückung, dann doch einen erheblichen Vorteil bietet. Die Kliniker haben sich nun in einen regelrechten Wettlauf begeben, um zu ergründen, was man den alles vorziehen oder in Kombination unabhängig von Docetaxel (Taxotere®) einsetzen könnte, einschließlich lokaler Behandlung des Primärtumors bei metastasierten Patienten oder metastasengerichteter Therapien bei oligometastatischem Erscheinungsbild.

        Ich bin kürzlich über ein interessantes Review von Dr. Charles Ryan gestolpert, der die Erkenntnisse und offenen Fragen in diesem Zusammenhang einmal versucht hat zu formulieren. Für die nicht Englisch Kundigen von mir hier der Versuch einer leicht gekürzten Übersetzung (in 5 Teilen).



        Charles Ryan:

        Eine kurze Zusammenfassung der LATITUDE- und STAMPEDE-Studien:
        LATITUDE war eine Phase-III-Studie bei Männern mit fortgeschrittenem metastasierendem Prostatakarzinom (PCA), die zuvor nicht mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) behandelt worden waren. Die Patienten erhielten randomisiert eine standard-ADT mit Placebos vs. ADT plus Abirateron (Zytiga®) und Prednison. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,4 Monaten bei einer geplanten Zwischenanalyse (nach dem Tod von 406 Patienten) war das mediane OS in der Abirateron-Gruppe signifikant länger als in der Placebo-Gruppe (nicht erreicht vs. 34,7 Monate - HR für Tod: 0,62). Auch wurden signifikant bessere Ergebnisse in allen sekundären Endpunkten in der Abirateron-Gruppe beobachtet, einschließlich der Zeit bis zum Fortschreiten von Schmerzen, Beginn von Folgetherapien für PCA, Beginn der Chemotherapie und prostata-spezifischem Antigen (PSA) Progression. Diese Ergebnisse führten zu der einstimmigen Empfehlung des unabhängigen Daten- und Sicherheitsüberwachungskomitees, die Studie zu entblinden und Crossover für Patienten in der Placebo-Gruppe zu erlauben, Abirateron einzusetzen.

        Die STAMPEDE-Studie schloss auch Männer mit unbehandeltem metastasiertem Hormon-sensitiven PCA mit hohem Tumorvolumen ein, war jedoch nicht auf diese Gruppe beschränkt. Tatsächlich hatten nur 52% der Patienten, die an diesem Teil der STAMPEDE-Studie teilnahmen, eine metastatische Erkrankung (M1); und von diesem Prozentsatz hatten 88% Knochenmetastasen. Der Rest waren Männer mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, die entweder Lymphknoten positiv waren oder ≥2 der folgenden negativen Eigenschaften boten
        • Stadium T3/T 4
        • PSA ≥40ng/ml
        • Gleason-Score 8 bis 10


        Das Ergebnis von STAMPEDE ist, dass, wie LATITUDE, ein signifikanter OS-Nutzen in der Gruppe der metastasierten Patienten offensichtlich ist. In der nichtmetastatischen Gruppe war die Rezidivfreiheit (FFS) signifikant besser, aber die OS-Daten nicht, was wahrscheinlich auf eine zu frühe Beurteilung dieser Ergebnisse in einer Patientenpopulation zurückzuführen ist, deren Prognose wesentlich länger ist als bei Patienten mit metastasierter Erkrankung .

        Beide Studien wurden im New England Journal of Medicine veröffentlicht, und die Leser werden ermutigt, den ganzen Artikel zu lesen, um eine eigene Perspektive und Analyse zu gewinnen. Für meine persönliche Perspektive und Analyse, lesen Sie bitte weiter. Ich habe meine Analyse in 5 Punkten zusammengefasst, die sich aus den Abirateron-Daten von LATITUDE und STAMPEDE für mich ergaben.


        Nummer 1: Noch mehr Beweise dafür, dass früheres Intervenieren besser ist.
        Die Therapieentwicklung beim PCA steckt seit über einem Jahrzehnt im Chemotherapie-Treibsand fest. Aus rein regulatorischen Gründen bedeutete die Zulassung von Docetaxel beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC), dass alle nachfolgenden Behandlungen relativ zum Einsatzzeitpunkt von Docetaxel entwickelt werden mussten. Dies erinnert an den lateinischen Ausdruck In regione caecorum rex est luscus, was bedeutet "Im Königreich der Blinden ist der Einäugige König" (Erasmus um 1500). Wie wir vor etwa einem Jahrzehnt gesehen haben, war die Entwicklung von Enzalutamid, Abirateron und sogar Alpharadin abhängig von seiner Positionierung als Behandlung nach Docetaxel oder bei Patienten, die Docetaxel nicht einsetzen konnten, wie es bei Alpharadin der Fall war.

        Und dies erzeugte den falschen Eindruck, dass neuere Therapien irgendwie nur für Docetaxel Anwender entwickelt wurden, und nur um dann beim Versagen von Docetaxel zum Einsatz zu kommen. In den letzten Jahren haben wir jedoch die Reifung einer Reihe von Studien erlebt, die neuartige Behandlungen nach vorne im Modell der klinischen Stadien verschieben, um ein noch besseres Ergebnis zu erzielen, und nicht nur wegen der Bereitstellung von weiteren Therapien.

        Lassen Sie uns die Abirateron-Entwicklungsstrategie analysieren, insbesondere, da sie diese Diskussion beeinflusst. In der COU-301-Studie wurde Abirateron plus Prednison mit Placebo plus Prednison verglichen. Das Überleben wurde durch Abirateron verbessert, aber es war kurz; es handelte sich jedoch um Post-Docetaxel-Patienten. In der COU-302-Studie wurde zusätzlich zu einem sehr signifikanten progressionsfreien Überlebensvorteil (PFS) ein mäßiger OS-Vorteil beobachtet. Jedoch lebten die Patienten mit geringerer Tumorlast, die Abirateron erhielten, nicht nur länger, wie man es vermuten durfte, sondern ein größerer Nutzen gegenüber Placebo konnte im Vergleich zu Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung beobachtet werden. Somit ist eine frühere Erkrankung mit geringerer Tumorlast in gewisser Weise nicht nur besser prognostisch, sondern auch prädiktiv, und das Medikament arbeitet dann länger. In COU-301 konnte Abirateron etwa 6 Monate lang, und in COU-302 etwa 16,5 Monate die Krankheit kontrollieren. Aber auch in LATITUDE wurde die Krankheit länger kontrolliert, wenn auch in einer Patientenpopulation, die ebenfalls eine anfängliche standard ADT erhielt. So zeigte uns COU-302 deutlicher, dass innerhalb des breiten Spektrums von "asymptomatischen und minimal symptomatischen Chemotherapie-naiven CRPC" der frühere Einsatz von Abirateron besser war als der spätere.

        Darüber hinaus gibt uns STAMPEDE im Gegensatz zu LATITUDE die Möglichkeit, die Wirkung dieses hormonellen Dubletts an anderen Stellen der Krankheit zu untersuchen, insbesondere bei Patienten mit lokal begrenzten und lokal fortgeschrittenen Erkrankungen mit hohem Risiko, die 48% der Studienpopulation ausmachten. In dieser Gruppe wurde die ADT plus Abirateron über einen begrenzten Zeitraum – von 2 Jahren – verabreicht. Danach wurde die Therapie und das Medikament abgesetzt. In Übereinstimmung mit der langen Zeit, die in dieser Population beobachtet wurde, gab es im Beobachtungszeitraum im Allgemeinen nur wenige Todesfälle. In FFS (Rezidivfreiheit) wurde jedoch eine Abweichung festgestellt. Das Fazit ist, dass frühes Abirateron bei Patienten mit T3/T4 oder N+ Stadien oder einem hohen Gleasonwert einen FFS-Nutzen, aber noch keinen OS-Nutzen verlieh. Die Kaplan-Meier-Kurven in der STAMPEDE-Studie enden bei 54 Monaten, aber selbst Männer mit positiven Lymphknoten werden voraussichtlich im Durchschnitt 10 Jahre oder länger überleben, so dass es nicht überraschend ist, dass das OS zu diesem Zeitpunkt noch nicht endgültig bewertbar war. Wir können sicher sein, dass in den kommenden Jahren in der STAMPEDE-Studie Updates zu diesem Arm von Patienten erscheinen werden.


        Was bedeutet das für meine Praxis?
        Sowohl die LATITUDE- als auch die STAMPEDE-Studien unterstützen die frühe Anwendung von Abirateron, insbesondere bei der metastasierten Erkrankung in ADT-naiven Stadien. Dies ist für mich eine klare Sache. Für die lokal fortgeschrittenen Patienten halte ich es auch für sinnvoll, diese Option anzuwenden. Es ist schließlich eine endliche Behandlungszeit [2 Jahre], und die FFS-Daten von STAMPEDE sehen ziemlich beeindruckend aus. In der M0-Kohorte von STAMPEDE beträgt die Hazard-Ratio für die Progressionsfreiheit 0,21, was eine Reduktion des Krankheitsfortschritts um fast 80% nach 2 Jahren Abirateron bedeutet! Also, trotz der Kosten von Abirateron, ist es meine Vermutung, dass durch die Verhinderung bzw. die Verzögerung des Krankheitsprogresses in einem solchen Ausmaß, man Kosten und Morbidität der späteren ADT sparen und so potenziell kosteneffektiv sein könnte. Trotz des Fehlens eines OS-Vorteils zu diesem Zeitpunkt erscheint es mir auch ziemlich vernünftig, diese Überlegungen anzustellen.

        Wenn Sie in Betracht ziehen, dass ADT plus Abirateron über 2 Jahre zu einer 80%igen Reduktion des Risikos eines Krankheitsprogresses führt, dann wird dieser Ansatz, die Notwendigkeit weiterer Hormontherapien bei einem signifikanten Anteil von Patienten verhindern oder verzögern können, die sonst ein biochemischen Rezidiv erfahren würden (steigendes PSA ohne Nachweis der Metastasierung).

        Und was ist mit dem biochemischen Rezidiv nach radikaler Prostatektomie (RPE)? In gewisser Weise ist dies der intermediäre Punkt zwischen Männern mit Metastasen und solchen mit einer lokalen Erkrankung mit hohem Risiko. Männer mit einem biochemischen Rezidiv nach RPE gehören zu meinen häufigsten neuen Patienten. Einige werden irgendwann am PCA sterben, einige benötigen dagegen überhaupt keine weitere Therapie, und der Rest wird eine normale Lebenserwartung haben und ihr Leben beenden, während sie Rezidivbehandlungen erhalten, aber nicht an der Krankheit sterben.

        Eine neue Studie (AFT-19) in den Vereinigten Staaten rekrutiert derzeit Patienten mit Hochrisikoerkrankung und biochemischen Rezidiv mit Indikation zur ADT. Diese Studie wurde entwickelt, um die Wirksamkeit von 1 Jahr ADT plus Abirateron plus Apalutamid zu evaluieren und es mit ADT allein oder ADT plus Apalutamid allein zu vergleichen.

        Eine Hypothese, die dieser Studie zugrunde liegt, ist die Tatsache, dass eine sehr intensive hormonelle Ablation (hier "Androgen Annihilation" genannt) im Rahmen der Minimal-Krankheit (steigendes PSA nach RPE mit nicht nachweisbaren Metastasen) durchgeführt werden kann, und zu einer dauerhaften Progressionsfreiheit in einigen Fällen oder zumindest verlängerter Tumorkontrolle bei anderen führen könnte. Es stellt somit eine frühere Therapie (mit Abirateron) und/oder mehr Therapie auf die Probe.



        (to be continued)
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          @LowRoad

          Interessanter Artikel!
          Danke für die Fleißarbeit.

          Kommentar


            Zitat von PeterKa Beitrag anzeigen
            @LowRoad

            Interessanter Artikel!
            Danke für die Fleißarbeit.
            Schliesse mich an!

            Gruss
            Pierrot
            Pierrots Profil und Erfahrungen findest Du hier: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=8

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              Nummer 2: Einteilung der Behandlungsoptionen in 3 Phasen kann bestimmen, wie lange wir sie nutzen können.

              Wenn ich über die Implikationen der Daten nachdenke, fällt mir die Frage auf, in welcher Phase die Abirateron-Vorteile bedeutsam sind (Abbildung 1) oder ob sie kontinuierlich wirken.




              Ist es in den ersten 12 Wochen der Therapie, während das Testosteron vom Normbereich 350-600ng/dL in den Kastrationsbereich von 25-50ng/dL abstürzt? Dies ist, wenn die überwiegende Mehrheit der Androgen-sensitiven Prostatakrebszellen stirbt, und das ist, wenn Docetaxel seinen Nutzen erbringt, denn es wird bekanntlich nur 6 mal alle 3 Wochen zu Beginn der ADT gegeben. Die Verwendung von Docetaxel in dieser frühen Phase der ADT bedeutet damit, dass sich eine Lebenszeitverlängerung durch ergänzende Behandlung in der initialen Phase der ADT ergibt.

              Die zweite Phase des "Nutzens" besteht theoretisch in der Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle. Für die Zwecke dieses Arguments nehmen wir an, dass diese Phase am Punkt des PSA-Nadirs beginnt, üblicherweise zwischen 3 und 7 Monaten nach Beginn der ADT, da sich gezeigt hat, dass ein hoher PSA-Nadir nach 7 Monaten mit einem schlechteren Überleben assoziiert ist. Ich habe mich immer schon gefragt, was in dieser Zeit vor sich geht. Wir wissen, wie eine unbehandelte Krankheit aussieht, und wir wissen, wie CRPC aussieht; aber was ist die Entität einer kontrollierten, stabilen metastasierten Erkrankung?

              Wenn ich Patienten darüber spreche, spreche ich über 3 Gruppen von Krebszellen. Die überwiegende Mehrheit ist Testosteronsüchtig und kann ohne diesen Botenstoff nicht überleben, so dass sie relativ schnell nach Beginn der ADT verschwunden sind. Ein kleiner Anteil geht in einen Dauerschlafzustand und wächst nicht mehr weiter. Aber sie sterben auch nicht und sind eher wie Menschen im Winterschlaf auf einer langen Reise ins Universum. Viele molekulare Mechanismen werden untersucht, die an diesem Effekt beteiligt sind. Dann gibt es eine Gruppe sehr seltenen Zellen, die so klein ist, dass sie für eine lange Zeit nicht nachweisbar sind, aber was wichtig ist: sie sind völlig unbeeinflusst von der ADT und wachsen auch unter Testosteronentzug weiter. Dies können die seltenen Zellen sein, die Mutationen beherbergen oder bereits adaptive Veränderungen wie die Androgenrezeptor-Amplifikation aufweisen.

              Das bringt uns zu Teil 3 der Abirateron-Nutzen-Frage: der Entstehung von kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC). Verhindert frühes Abirateron, wie es in der LATITUDE und STAMPEDE Studie untersucht, die Entstehung von CRPC als Hauptmechanismus des klinischen Nutzens? Wir wissen, dass es bestimmte Eigenschaften der CRPC-Zelle gibt, die sie für Abirateron empfindlich machen (Androgenrezeptor-Amplifikation und eigene (autokrine) Androgenproduktion kommen einem beispielsweise in den Sinn), aber wir wissen nicht genau, wann dies geschieht. Wenn das Abirateron an Bord ist, ist es dann der Moment, an dem das Unkraut im Keim erstickt wird? Beeinflusst das Mittel auch diese ruhenden Zellen, wenn sie aus dem Winterschlaf aufwachen, oder verlangsamt es einfach nur das Fortschreiten der intrinsisch resistenten Zellen?

              Und das bringt uns zu einer klinischen Entscheidung. Für jene Patienten, die sowieso schon gut auf die klassische ADT reagieren, wäre die Abirateron Ergänzung ein Overkill? Es ist einfach, Abirateron mit Prednison zu Beginn der ADT bei einem Mann mit hoher Tumorlast zu verschreiben. Wir können dies auf jeden Fall tun, indem wir verstehen, dass wir in naher Zukunft einen Rückgang des PSA Wertes, Remission von Weichteilläsionen und eine Stabilisierung der Knochenmetastasen beobachten werden.

              Aber was sagen wir diesen Patienten 1 oder 2 Jahre später, wenn ihr PSA im nicht nachweisbaren Bereich liegt und sie die potentielle Toxizität von täglichem Abirateron und Prednison haben? In diesen Fällen könnten wir vielleicht entweder eine intermittierende ADT in Betracht ziehen, die Abirateron-Dosis absetzen oder auch die ADT möglicherweise vollständig absetzen. Dies sind die Fragen, die klinische Prüfärzte und Gesundheitsbehörden gleichermaßen in Betracht ziehen sollten.



              Eigene Anmerkungen:
              Das erinnert mich stark an die Dr. Myers[3] postulierten 3 Phasen der intermittierenden ADT:
              1. ADT Initiierung
              2. ADT Therapiephase
              3. ADT Pausephase

              Myers war der Meinung, dass ein möglichst schnelles Absinken des PSA Wertes in den nicht nachweisbaren Bereich, er definierte diesen als ≤0.1ng/ml, wichtig wäre. Manche mögen argumentieren, dass dies im Gegensatz zu Studien steht, die festgestellt haben, dass das Überleben länger ist, wenn der PSA Wert längerfristig fällt, beispielsweise in [1]:



              Ich glaube aber, dies darf man nicht unabhängig vom PSA NADIR betrachten, will sagen, wer nach nur 2 Monaten sein NADIR erreicht, wird seltener ein wirklich nicht nachweisbaren PSA Wert erreichen, wie jemand, dessen NADIR sich erst nach 7 Monaten ergibt. Die eigentliche Bedeutung des PSA NADIR geht hier aber etwas unter. Dabei konnte man zeigen, dass gerade dieser herausragende Bedeutung für den weiteren Verlauf der Erkrankung hat[2]:



              Betrachtet man die ADT also vom Ergebnis (nicht nachweisbarer PSA Wert) her, dann bleibt die Frage, ob es wichtig wäre diesen möglichst schnell zu erreichen, oder ob das ein untergeordneter Faktor ist. Diese Frage stellt sich auch Dr. Ryan, und meint, dass gerade hier der vorübergehende Einsatz von Docetaxel und/oder Abirateron die Vermutung nahe legen, dass ein schnelles Absinken des PSA Wertes doch eher von Bedeutung wäre. Die Evidenz dazu ist allerdings eher gering. Einige Studien, die das untersucht hatten kamen zum sogar zum Schluss, dass langsameres Absinken etwas besser wäre, wobei die Bedeutung des PSA-NADIRs aber deutlich höher anzusiedeln wäre.

              Eine weitere Frage ist, ob ein niedriger PSA Wert in der PSA NADIR Phase die Kastrationsresistenz zumindest verzögern könnte? Dr. Myers und auch Dr. Ryan neigen hier eher dazu dem zuzustimmen, auch wenn dies bislang ebenfalls unbewiesen ist.

              Von den Männern, die eine ADT eher grundsätzlich ablehnen, wird oft das Argument gehört, dass die von Dr. Ryan schon angesprochene 3. Gruppe der Tumorzellen, die völlig Androgen unabhängig sind, sowieso die Oberhand gewinnen, und die ADT sozusagen eher kosmetischer Natur (PSA beautifying) ist.

              Nehmen wir die PSA-Verdopplungszeit in der kastrationsresistenten Phase und projizieren sie weiter nach vorne, wird man allerdings meist erkennen müssen, dass sich die ersten Zellen dieser 3. Zellgruppe erst innerhalb der PSA NADIR Phase gebildet haben können, also nicht von Beginn an vorhanden, oder zumindest aktiv waren! Was einem wieder zu der Ausgangsfrage kommen lässt: lässt sich dieser Prozess durch aktives Steuern eines sehr tiefen PSA NADIRs verzögern?

              ------------------------------------------------------------------------------------
              [1]: Toni K. Choueiri; Time to PSA nadir independently predicts overall survival in metastatic hormone sensitive prostate cancer patients treated with androgen deprivation therapy; CANCER MAR-2009
              [2]: Christopher J. Keto; Detectable Prostate-Specific Antigen Nadir During Androgen-Deprivation Therapy Predicts Adverse Prostate Cancer–Specific Outcomes: Results from the SEARCH Database; EUROPEAN UROLOGY 65 (2014)
              [3]: Myers; Can You Prevent Hormone Resistance?; AUG-2010
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                Nummer 3: Es existiert immer noch eine hohe spezifische Fehlerrate

                Es ist großartig, eine Hazard-Ratio für das Überlebensrate von 0,63 zu sehen. Das entspricht einer kontinuierlichen Senkung des Sterberisikos um 37%, und ist beeindruckend, wenn Sie das patientenbezogen sehen, was bedeuten könnte: längere produktive Zeit und mehr Lebensqualität. Mehr Zeit mit Familie und Freunden und Genuss von für uns wichtigen Lebensbereichen.

                Aber natürlich gibt es noch eine andere Seite. Eine statistische Verringerung des Todesrisikos kann auch einfach bedeuten, dass der Tod später eintrifft, also die Therapieresistenzen trotzdem noch ein Thema sind. Sehen sie sich auch die Kaplan-Meier-Kurve der LATITUDE-Studie an der man gut erkennen kann, dass selbst im Abirateron-Arm innerhalb von 2 Jahren etwa 25% der Patienten sterben. Das ist eine überraschende, plötzliche und klinisch sehr beängstigende Beobachtung.

                In der oben erwähnten Southwest Oncology Group Intermittierende vs. kontinuierliche ADT-Studie unter Führung von Maha H. Hussain, waren jene, die keinen PSA-Nadir von weniger als 0.4ng/mL nach 7 Monaten erreichten, aufgrund ihrer schlechten Prognose, nicht für eine Randomisierung zur kontinuierlichen vs. intermittierenden ADT geeignet. Tatsächlich lag das mittlere Überleben dieser Patienten weniger als 14 Monate.

                Was ist die Biologie dieses Subtyps der Krankheit? Ich denke, wir können das ziemlich genau erraten. Dies können die BRCA2-Mutanten sein, die Patienten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität aber auch diejenigen, die andere oder mehrere genomische Anomalien wie PTEN-Verlust, P53-Mutation oder Retinoblastomverlust aufweisen. All diese molekularen Defekte stehen im Verdacht zu einem anaplastischen Phänotyp zu führen. Vielleicht brauchen diese Patienten kein Abirateron, aber vielleicht brauchen sie viel eher eine Chemotherapie. Es könnte sogar sein, dass sie etwas Ergänzendes zu Docetaxel benötigen. Dies sind sozusagen die triple-negativen Prostatakrebspatienten [in Analogie zum Brustkrebs].

                Oder vielleicht sind sie die nicht-Luminal Bs von Prostatakrebs. Ich durfte kürzlich an der Analyse und Veröffentlichung von Forschungen an etwa 1600 Männern mit PCA mitwirken, deren Tumore durch den PAM50-Genom-Test, der für Brustkrebs entwickelt wurde, analysiert wurden. Wenn das genomische Brustkrebsmodell beim PCA angewendet wurde, ergab sich ein sehr ähnliches Ergebnismuster wie bei Brustkrebs. Auch eine der Klassifizierungen, Luminal B, hatte ein sehr gutes Ergebnis, wenn Patienten postoperative ADT im Vergleich zu den anderen Subtypen erhielten. Die Antwort auf diese Frage der systemischen Kastrationsresistenz liegt in der Genomik und in Studien zur Qualifizierung der optimalen Kombination von Wirkstoffen.

                Wir entwickeln aktuell eine Studie für solche Männer in unserem Zentrum und über unser PCA-Konsortium. In dieser Studie werden wir kombinierte Taxan- und Platin-Chemotherapie, gefolgt von Abirateron untersuchen. Alle Patienten werden dabei einem PAM50-Klassifikationsschema unterzogen.



                Eigenen Anmerkungen:
                Ein sehr wichtiges Thema! Auch hier im Forum kann man den Verlauf bei metastasierten Patienten ziemlich eindeutig in diejenigen mit gutem Ansprechen auf die ADT, und diejenigen mit relativ schlechtem Ansprechen einteilen. Der Unterschied dabei ist schon deutlich. Bei den guten ADT Ansprechern, zu denen ich glücklicherweise auch mich zählen darf, wirkt die ADT eigentlich gut und könnte durch kombinierte Ansätze möglicherweise deutlich verlängert werden. Dagegen sind die Therapien bei den schlechten ADT Ansprechern meistens nur von kurzer Dauer, und sie kommen relativ schnell an einen Punkt, bei dem die noch zur Verfügung stehenden Optionen knapp werden.

                Genetische Untersuchungen beider Gruppen, wie Dr. Ryan es schon beschrieb, hat einige auch behandelbare Mutationen aufzeigen können. Da ist einiges in Studien, und vielleicht werden wir einen Teil dieser Patienten zukünftig besser versorgen können. Aber was ist mit dem hier und jetzt?

                Dazu möchte ich nochmal eine Lanze für die Chemotherapie brechen, speziell für die Kombination mit Platinderivaten wie Carboplatin oder Cisplatin. War das früher, also zu Zeiten von Leibowitz, durchaus gängige Sichtweise, dass Patienten routinemäßig, zumindest ab der zweiten iADT Therapiephase, eine Chemotherapiekombo mit Docetaxel und Carboplatin bekamen, ist das heute praktisch unbekannt. Docetaxel, durchaus, auch gerne frühzeitig, aber Carboplatin?

                Um etwas Mut zu machen hier ein paar Beispiele von Patienten, um die es hier geht.

                Einführung
                Eine bestimmte Untergruppe von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) trägt somatische Defekte in DNA-Reparaturgenen. Einige dieser Veränderungen stehen im Zusammenhang mit signifikantem und langanhaltendem Ansprechen auf Poly (ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren. Es ist auch bekannt, dass homologe Rekombinationsdefekte (HRD) bei verschiedenen Krebsarten Sensitivität gegenüber Platinderivaten verleihen. Dennoch wird Platin nicht routinemäßig für die Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs (PCa) eingesetzt, da die einzige randomisierte Phase-III-Studie mit einer Platinverbindung bei unselektierten mCRPC-Patienten keinen Gesamtüberlebensvorteil zeigte. Hier berichten wir über drei Patienten mit metastasiertem PCA mit starker Familienanamnese und verschiedenen DNA-Reparaturdefekten, die bemerkenswerte und äußerst dauerhaftes Ansprechen auf eine platinbasierte Behandlung und einen eindeutigen klinischen Nutzen hatten. Interessanterweise wurden beim ersten Patienten keine spezifischen DNA-Reparaturdefekte entdeckt, die Sequenzierung des gesamten Exoms zeigte jedoch eine Mutationssignatur mit einem hohen homologen Rekombinationsreparaturdefizit-Score. Beim zweiten und dritten Patienten wurden BRCA2- bzw. ATM-Mutationen identifiziert.
                Nun möchte ich nicht das ganze Review hier einbringen, denn das kann man sich selbst leicht erschließen, wenn es interessant erscheint. Nur soviel, es kann extreme Wirkung entfalten:

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                  Vielen Dank für Deine Beiträge!
                  Gibt es Forschungsansätze oder Studien, die später einen Gentest ermöglichen, ob und inwieweit eine ADT bei fortgeschrittenen Prostatakrebs wirkt?

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                    Ich muss gestehen, dass ich die Frage nicht verstanden habe. Abgesehen davon, dass die Antwort auf die Frage "nach dem Leben, dem Universum und dem ganzen Rest" natürlich 42 ist, hatte ich gehofft, durch diesen Thread einen Beitrag zu leisten, um der Frage nach der Wirksamkeit der ADT in den unterschiedlichen Stadien einer Prostatakrebserkrankung, der Vorhersagbarkeit der Wirkung, der Therapiedauer, der Alternativen und komplementären Möglichkeiten sowie der Reduktion von Nebenwirkungen näher zu kommen.
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                      Habe leider gerade mein Handtuch mit eingeschlagenem Frageninterpretator verlegt...

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                        Bei der Behandlung von Brustkrebs gibt es einen GenTest, ob eine Chemotherapie nötig ist.
                        Meine Frage ging dahin, ob es später vielleicht möglich sein wird, eine längere ADT-Wirksamsamkeit vorauszusehen.
                        Gruss
                        Lothar

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                          Lothar,
                          jetzt wird es etwas klarer, es geht um Primärtherapie!
                          Beim Brustkrebs (BC) wird je nach Stadium und Aggressivität, Stichwort 'Triple Negative', die Operation mit eine Chemokombi (beispielsweise FEC) vor oder nachbereitet, und die Brust ggf. mit den Lymphbahnen nachbestrahlt. Neuerdings gibt es weiterreichende Tests, wie beispielsweise Oncotype-DX, um die Notwendigkeit einer ergänzenden Chemo zu verifizieren.

                          Eine derartige Kombinationstherapie ist beim Prostatakrebs, zumindest was die Chemo angeht, unüblich. Auch eine ADT wird routinemäßig nach Operation beim Prostatakrebs nicht durchgeführt, es sei denn als Kurzzeit ADT zur Unterstützung einer adjuvanten/salvage RT. Eine Prognostik, wie lange denn eine ADT funktionieren würde, ergäbe hier keine therapierelevanten Ergebnisse und unterbleibt deshalb.

                          Biomarker für die Prognostik bei der Prostatakrebs Primärdiagnose gibt es einige, die aber alle nicht routinemäßig eingesetzt werden, zumindest nicht im Leitliniendesign. Auf dem Markt befindliche Biomarker, die bei der Entscheidung der Primärtherapie helfen könnten sind beispielswiese Oncotype Dx, Prolaris, und Decipher.
                          Who'll survive and who will die?
                          Up to Kriegsglück to decide

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                            Zitat von LowRoad
                            Eine Prognostik, wie lange denn eine ADT funktionieren würde, ergäbe hier keine therapierelevanten Ergebnisse und unterbleibt deshalb.
                            Dazu möchte ich auf meinen Beitrag: "Ist eine Hormontherapie nach einer Prostataoperation sinnvoll?" hinweisen. In dieser Studie zeigten sich im Kontroll-Arm bei einer großen Zahl von Patienten mit hohem Risiko sehr gute Ergebnisse für eine sofortigen Hormontherapie. Eine entsprechende randomisierte Studie bräuchte eine sehr hohe Anzahl an Teilnehmern, in dieser Studie wird von über 3000 erforderlichen Teilnehmern gesprochen, und würde sehr lange dauern.

                            Georg

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                              Georg,
                              die Vorteile einer adjuvanten RT+ADT sind derart offensichtlich, dass eine solche Studie niemals stattfinden wird.
                              Who'll survive and who will die?
                              Up to Kriegsglück to decide

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                                Was ich angesprochen hatte, war aber eine adjuvante ADT ohne RT. Auch ohne RT zeigte dies sehr gute Ergebnisse.

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