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Thema: Paradigmenwechsel bei der Hormontherapie II

  1. #141
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    Enzalutamid +/- ADT?

    Bedeutung der Androgenentzugstherapie während der Enzalutamid-Behandlung bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs nach einer Chemotherapie: Ergebnisse aus retrospektiven, multizentrischen Daten

    Hintergrund
    Enzalutamid kann das Überleben von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) signifikant verlängern. Es gibt jedoch keine ausreichenden Belege für die Fortsetzung der androgenen Deprivationstherapie (ADT) für mCRPC Patieten. Hier untersuchten wir die Wirkung einer gleichzeitigen ADT während der Enzalutamid-Behandlung bei Männern mit mCRPC nach einer Chemotherapie.

    Methoden
    Wir haben retrospektiv die Krankenakten von 232 Patienten mit mCRPC überprüft, die zwischen 2014 und 2016 nach Chemotherapie in 9 Tertiärzentren in Korea oral (160mg pro Tag) Enzalutamid erhielten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, während sekundäre Endpunkte die Zeit bis zur (biochemischen) PSA-Progression und dem radiologischer Progressionsfreiheit waren.

    Ergebnisse
    Das mittlere Alter der Patienten betrug 71 Jahre (64–75). Der Anteil der Patienten in einem Gleason ≥4 Anteil betrug 77,6%. Die Rate der begleitenden ADT betrug 29,3% und die Gesamtmortalität betrug 27,1% (n = 63). Das mediane Gesamtüberleben, die Zeit bis zum PSA Progress und das radiographische progressionsfreie Überleben betrugen 24, 8 bzw. 10 Monate. Die begleitende ADT zeigte eine signifikante Assoziation mit einem längeren Gesamtüberleben (mittlere Dauer nicht erreicht gegenüber 18,2 Monaten). Bereinigt um Störfaktoren war die gleichzeitige ADT immer noch mit einem längeren Gesamtüberleben verbunden (Hazard Ratio 0,35).

    Fazit
    Eine gleichzeitige ADT während der Enzalutamid-Behandlung kann das Überleben von Patienten mit mCRPC nach einer Chemotherapie verbessern.



    Anmerkungen:
    Hier wird ein Aspekt thematisiert, der auch oft hier im Forum angesprochen wird: Ist es erforderlich die Testosteronunterdrückung (ADT) während einer Enzalutamid Therapie weiterlaufen zu lassen, oder kann, in Hoffnung einer besseren Lebensqualität, darauf verzichtet werden?

    Vom Standpunkt der harten Überlebensdaten spricht wohl viel dafür die ADT parallel weiterlaufen zu lassen, auch wenn das irgendwie erstmal unverständlich klingt. Letztendlich reduziert sich das dann wieder auf die Frage ADT1 vs. ADT2, wobei ADT2 immer gewinnt. Der Vorteil steigt steil mit der Wirksamkeit des Antiandrogens an. Futamid, ein Antiandrogen der ersten Generation, zeigte nur wenig Zusatznutzen. Bei Bicalutamid war es schon besser und bei Enzalutamid ist es offensichtlich.

    Natürlich bleibt es immer eine persönliche Entscheidung, ob man dem zugeneigt ist, oder es als Übertherapie ansehen würde.

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    [1]: Importance of androgen-deprivation therapy during enzalutamide treatment in men with metastatic castration-resistant prostate cancer following chemotherapy: results from retrospective, multicenter data.
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  2. #142
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    ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant PCA

    ARAMIS: Wirksamkeit und Sicherheit von Darolutamid (ODM-201) bei nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (nmCRPC).

    Hintergrund:
    Die Verzögerung der Metastasen bei nmCRPC-Patienten bei gleichzeitiger Minimierung des Risikos unerwünschter Ereignisse ist ein wichtiges Behandlungsziel. Darolutamid, ein strukturell einzigartiger Androgenrezeptor (AR) -Antagonist, wird für die Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs untersucht. Die ARAMIS-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Darolutamid bei nmCRPC-Patienten.

    Methoden:
    Diese doppelblind, placebokontrollierte Phase-III-Studie randomisierte nmCRPC-Patienten im Verhältnis 2: 1, die entweder Darolutamid 600mg zweimal täglich oder Placeb erhielten, während die Androgenentzugstherapie (ADT) fortgesetzt wurde. Die Patienten wurden nach PSA Verdopplungszeit (≤6 Monate oder >6 Monate) und unter Verwendung einer auf Osteoklasten gerichteten Therapie (Zoledronsäure/Denosumab) unterschieden. Der primäre Endpunkt war das metastasenfreie Überleben (MFS) mit unabhängiger zentraler Überprüfung der Röntgenbilder alle 16 Wochen. Sekundäre Endpunkte umfassen das Gesamtüberleben (OS), die Zeit bis zum Schmerzprogress, die erste zytotoxische Chemotherapie, das erste symptomatische Skelettereignis sowie das Sicherheitsprofil.

    Ergebnisse:
    Insgesamt wurden 1.509 Patienten randomisiert (955 für Darolutamid, 554 für Placebo). Die mediane Metastasenfreiheit (MFS) betrug 40,4 Monate mit Darolutamid gegenüber 18,4 Monaten mit Placebo (Hazard Ratio 0,41). Das Gesamtüberleben (OS) zeigte einen Trend zugunsten von Darolutamid (HR 0,71), genauso wie die Zeit bis zur Schmerzprogression (HR 0,65). Andere sekundäre und explorative Endpunkte der Wirksamkeit begünstigten auch Darolutamid. Anzeichen von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (UE) mit Häufigkeit ≥5% oder Grad 3–5 waren zwischen Darolutamid und Placebo vergleichbar; gesteigerte Müdigkeit trat bei weniger als 10% der Patienten auf. Die Abbruchraten aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UEs) betrug 8,9% bei Darolutamid und 8,7% bei Placebo. Vergleichende Untersuchungen zu unerwünschten Nebenwirkungen mit anderen AR-Hemmern (wie Frakturen, Stürze, Anfälle, Gewichtsabnahme, Bluthochdruck und kognitive Störungen) zeigten einen minimalen oder keinen Unterschied in der Inzidenz zwischen den Studienarmen.

    Fazit:
    Bei Männern mit nmCRPC war das MFS mit Darolutamid signifikant länger als unter Placebo mit einer geringen Inzidenz von behandlungsbedingte Nebenwirkungen bei dieser asymptomatischen Patientengruppe.
    Weitere Informationen zur klinischen Studie: NCT02200614.


    Anmerkungen:
    Vom ASCO GU Symposium 2019.
    Dies wird wohl, genau wie bei Apalutamid zur Zulassung von Darolutamid für nicht metastasierte kastrationsresistente Patienten führen, auch wenn es die eigentlich gar nicht gibt – oder geben sollte. Wie schon bei der Apalutamid Zulassungsstudie, war hier das Erkennen der ersten Fernmetastase als Surrogat-Parameter für das Gesamtüberleben ausreichend, und da gibt es schon einen riesigen Unterschied:

    ADT + Darolutamid: 40,4 Monate
    ADT + Placebo: 18,4 Monate

    Das Gesamtüberleben zeigte dann kein derart deutliches Ergebnis, war aber auch signifikant besser (HR: 0,71).
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  3. #143
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    Subcastrate Testosterone Nadir & Clinical Outcomes in Intermediate- or High-Risk PCA

    Hintergrund:
    Es ist unklar, ob eine zusätzliche Serum-Testosteron-Unterdrückung unterhalb der Kastratenschwelle von 50ng/dl die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs, die sich einer definitiven Strahlentherapie unterziehen, verbessern könnte.

    Methoden und Materialien:
    Wir untersuchten den Zusammenhang von superniedrigem Testosteron Nadir mit dem Prostata-spezifischem Antigen (PSA) und langfristigen klinischen Ergebnissen bei 764 US-amerikanischen Veteranen mit lokalem Prostatakrebs mit mittlerem oder hohem Risiko, die zwischen 2000 und 2015 mit einer Testosteronentzugstherapie (ADT) begleitend zur definitiven Strahlentherapie (RT) behandelt wurden. Die Patienten wurden auf Basis der minimalen Testosteron-Messung während einer kontinuierlichen GnRH-Agonist-Therapie in zwei Testosteron-Nadir-Gruppen eingeteilt (<20ng/dl gegenüber 20-49ng/dl). Zu den Ergebnissen gehörten die PSA-Entwicklung (PSA 3 Monate nach Strahlentherapie, und das 2-Jahres-PSA-Nadir) und langfristige klinische Ergebnisse (biochemisches Rezidiv, Metastasierung und Prostatakrebs-spezifische Mortalität).

    Ergebnisse:
    Ein Testosteron-Nadir von 20 bis 49ng/dl war mit einem höheren 3-monatigen und mit einem höheren 2-Jahres-PSA-Nadir PSA nach Bestrahlung assoziiert als es bei Patienten mit <20ng/dL der Fall war. Verglichen mit der <20ng/dl Gruppe, wies die 20 - 49ng/dL Gruppe höhere biochemische Rezidivraten (28,1% gegenüber 18,3%) und Metastasierungsraten (12,9% gegenüber 7,8%) auf, die auch bei multivariabler Analyse Bestand hatten. Es gab einen Trend hin zu einer erhöhten Prostatakrebs-spezifischen Mortalität für die 20 - 49ng/dl Gruppe.

    Schlussfolgerungen:
    Eine zusätzliche Serum-Testosteron-Unterdrückung deutlich unter 50ng/dl war mit verbesserter PSA-Entwicklung und niedrigeren Raten biochemischer Rezidive und Metastasen in dieser Kohorte von Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs verbunden.



    Eigene Anmerkungen:
    Es ist nun schon seit Jahrzehnten bekannt, dass niedrige Testosteronwerte, unterhalb der offiziellen Schwelle von 0.5ng/ml [entsprechend <50ng/dl] den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen kann, wenn denn eine ADT als Therapie zum Einsatz kommt - also praktisch immer in palliativen Situationen.

    Ob das auch bei Bestrahlung von Tumoren als Erstlinientherapie der Fall wäre ist weitgehend unbekannt. Ganz im Gegenteil geht hier der Trend eher zu kürzeren Zeiten der begleitenden ADT und eher zum Einsatz von Antiandrogenen statt einem Testosteronentzug, da hiermit die Nebenwirkungen für den Patienten geringer ausfallen. Bei mittlerem oder hohem Risiko war das aber keine Praxis, hier wurde eigentlich immer mit Testosteronentzug für zumindest 18 Monate gearbeitet.

    Interessant ist nun die Frage, ob sich für die Gruppe mit mittlerem und hohem Risiko eine weitere Absenkung des Testosteronwertes unter 0.2ng/ml als hilfreich zeigen könnte. Die GETUG-P07 Studie gibt uns hier eindeutige Hinweise, wenngleich sie als Phase-II Studie nicht leitlinienbindend angesehen werden kann.

    Leider sind Testosteronwerte <0.2ng/ml schwer mit den klassischen Therapieansätzen wie GnRH-Analogas zu erreichen, weshalb hier vielleicht auch langfristig Abiraterone eine Option wäre.

    -------------------------------------------------------------------------------
    [1]: RadOnc, April-2019, Subcastrate Testosterone Nadir and Clinical Outcomes in Intermediate- or High-Risk Localized Prostate Cancer
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  4. #144
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    Es gibt noch weitere Studien, die einen Benefit für einen Testosteronwert nahe oder unter 20 ng/dl zeigen:

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4372851/

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17698136

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25861958

  5. #145
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    Noch eine Ergänzung zu Beitrag #141: diese Frage wurde offenbar in der Spare-Studie untersucht und vorläufige Ergebnisse auf der EAU 2019 vorgestellt. Soweit ich das erkennen kann ergab sich (bei dieser kleinen Patientengruppe) kein signifikanter Vorteil für die Ergänzung mit ADT:


  6. #146
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    Mal abwarten, bin gespannt.
    Die Response Rate alleine ist noch nicht matchentscheidend. Da werden ja dann später sicher auch noch medianes Gesamtüberleben, Zeit bis PSA Anstieg, Zeit bis zur radiologischen Progression hinzukommen.

    Tritus

  7. #147
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    Georg,
    PSA Abfall ist kein zulässiger Surrogate-Parameter für die Wirksamkeit, das sollte Dir bekannt sein! Notwendig ist die verzögerte der Metastasenbildung und/oder ein längeres Überleben. Die allgemeine Bedeutung des Testosteronwertes bei einer palliativen ADT ist seit 20 Jahren bekannt. Morote hatte hier Pionierarbeit geleistet, die auch in diesen Thread (ab Beitrag #34) gewürdigt wird. Einfluss auf das Verhalten der Ärzte hatte es aber nicht. Die beharrten darauf, dass 05.ng/ml als Testosteron NADIR in einer ADT ausreichend wäre, und man das auch nicht weiter überprüfen müsste. Und das ist auch heute leider noch zu oft die Ansicht der Urologen vor Ort.

    Was das aber alles mit dem Testosteronwerten bei RT begleitender Hormontherapie zu tun hat, das ist mir völlig unklar.
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  8. #148
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    Dass die Spare-Studie keinen leitlinienverwertbaren Beweis liefert, war mir schon klar. Ich dachte aber, die Ergebnisse sind trotzdem für den einen oder anderen Forumleser interessant. Letztlich beobachtet man als Patient die Entwicklung des PSA Wertes. Man hält dies nicht für irrelevant, obwohl es keinen Beweis gibt, dass diese Entwicklung mit dem Gesamtüberleben korreliert.

    Die europäische Leitlinie hat sich auch mit der Frage beschäftigt, ob man nun die ADT fortsetzen soll, wenn Kastrationsresistenz eingetreten ist (6.5.3.1). Man verweist dazu auf zwei Studien, die einen marginalen Vorteil für die Fortsetzung zeigen konnten [828,829]. Da die ADT kein Risiko für den Patienten darstelle, solle man auf den kleinen Vorteil durch die Fortsetzung der ADT nicht verzichten. (Die Nebenwirkungen der ADT werden also ausgeblendet). Ansonsten wird darauf verwiesen, dass die Zulassungsstudien die neueren Medikamente nur in Verbindung mit ADT getestet haben.

    Da die Vermeidung von Nebenwirkungen für mich immer sehr wichtig ist, überzeugt mich diese Argumentation nicht. Ich wäre bereit zu Gunsten der Lebensqualität auf einen marginalen Vorteil zu verzichten. Ob die durch ADT verursachte Osteoporose diesen marginalen Vorteil wert ist?

    Georg


    828.
    Hussain, M., et al. Effects of continued androgen-deprivation therapy and other prognostic factors on response and survival in phase II chemotherapy trials for hormone-refractory prostate cancer: a Southwest Oncology Group report. J Clin Oncol, 1994. 12: 1868.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8083710

    829.
    Taylor, C.D., et al. Importance of continued testicular suppression in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol, 1993. 11: 2167. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8229130

  9. #149
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    Zitat Zitat von Georg_ Beitrag anzeigen
    Da die Vermeidung von Nebenwirkungen für mich immer sehr wichtig ist...
    Und wie unterscheiden sich die Nebenwirkungen bei metastasiert-kastrationsresistentem PCA bei Einsatz von Abiraterone/Prednisone mit oder ohne GnRH Analoga?
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  10. #150
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    Du hast Recht, der Unterschied wird nicht groß sein. Trotzdem würde ich gern auf die zusätzliche Spritze verzichten wollen.

    Bei Xtandi könnte es aber einen größeren Unterschied machen. Xtandi unterdrückt das Testosteron ja nicht.

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