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Thema: Paradigmenwechsel bei der Hormontherapie II

  1. #181
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    Ich versuche mal, Dich zu beruhigen. Wenn Du nach der Bestrahlung einen Wert von unter 0,2 ng/ml gehabt hättest, wärst Du auch zufrieden gewesen. Und der nächste Wert wird mit Sicherheit unter diesem Wert bleiben.

  2. #182
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    Frühere Verwendung von Cabazitaxel zusammen mit Abiraterone bei mCRPC Möglicherweise vorteilhaft

    Bahn sich hier ein neuer Paradigmenwechsel an?
    Bisher ist die Sequenz relativ eindeutig geklärt: nach Versagen des Testosteronentzugs, wird dem Patienten ein Zweitlinienmedikament wie beispielswiese Abiraterone (Zytige®) oder Enzalutamide (Xtandi®) angeboten. Wenn auch diese Wirkung nachlässt, wird man eine Chemotherapie Diskutieren.

    Gibt es nun solch einen Strategiewechsel auch bei beginnender Kastrationsresistenz, also sollten wir nicht nur von einem einfachen Testosteronentzug zu Testosteronentzug + Abi/Enza wechseln, oder zusätzlich hier eine Chemotherapie einsetzen? Dies legt zumindest das Ergebnis einer kleinen Multizenter Phase-II Studie nahe, die ich hier kurz vorstellen möchte:

    SAN FRANCISCO - Chemotherapie-naive Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) können laut Studienergebnissen, die auf dem Genitourinary Cancers Symposium 2020 vorgestellt wurden, von einer früheren Anwendung von Cabazitaxel profitieren.

    In einer multizentrischen Phase-2-Studie, teilte ein Team unter der Leitung von Dr. Susan F. Slovin vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York zufällig 81 Männer mit mCRPC (Durchschnittsalter 68 Jahre) in zwei Gruppen. Eine Gruppe erhielt eine Kombination aus Abirateronacetat/Prednison (AAP) und Cabazitaxel (39 Patienten), die zweite Gruppe nur AAP (42 Patienten) mit einem Switchover zu Cabazitaxel bei AAP-Versagen. Keiner der Patienten hatte zuvor eine Chemotherapie erhalten. Der primäre Endpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum radiologischen Fortschreiten oder Tod, je nachdem, was zuerst auftrat.

    Im Vergleich zum Monotherapie-Arm1 (AAP) hatte der Kombinationsarm (Arm 2) eine längere mittlere Zeit bis zum rPFS (14,4 gegenüber 7,9 Monaten) und zur PSA-Progression (13,8 gegenüber 9 Monaten), berichteten Dr. Slovin und ihre Kollegen in einer Posterpräsentation. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 20,7 Monate im Kombinationsarm und 16,4 Monate im Monotherapie-Arm. Der Anteil der Patienten, bei denen der PSA gegenüber dem Ausgangswert um 50% stärker abnahm, betrug im Kombinationsarm 87,2% und im Monotherapie-Arm 52,4%. Die Behandlungen wurden nach Angaben der Forscher gut vertragen.

    Die Versuchsergebnisse stützen weitere Untersuchungen der Kombination von AAP und Cabazitaxel bei Männern mit mCRPC, so die Autoren.

    Schlussfolgerungen:
    Die Ergebnisse von AAP + CBZ (Arm 2) bei chemotherapie-naiven Patienten legen nahe, dass Männer von der früheren Anwendung von CBZ mit akzeptabler Toxizität profitieren können, was die weitere Untersuchung dieser Kombination bei mCRPC-Patienten unterstützt. Zirkulierende Tumorzellen könnten auf Veränderungen der RB / AR-Expression analysiert werden.
    NCT02218606




    Beachtlich dabei ist auch, dass man hier Docetaxel als Erstlinienchemotherapeutikum umgeht, und sofort auf das weniger Nebenwirkungen verursachende Zweitlinienmedikament Cabazitaxel (Jevtana) setzt.
    Welchen Stellenwert hier eine PSMA-Lu177 Therapie hätte, das wäre auch noch eine spannende Frage, die dringend auf einer Evidenzeinordnung wartet. Ein generelles Problem, welches momentan die ganze Studienpipeline 'verstopft', da weniger der Nutzen von neuen Ansätzen, sondern mehr die Sequenz bzw. die Kombination von vorhandenen Therapien aufgeklärt werden muss. Diese kleine Studie war dabei wieder ein wichtiger Hinweis, der erneut belegte: besser früh und in Kombination, als spät und gestaffelt handeln.
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  3. #183
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    Zitat Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen
    Beachtlich dabei ist auch, dass man hier Docetaxel als Erstlinienchemotherapeutikum umgeht, und sofort auf das weniger Nebenwirkungen verursachende Zweitlinienmedikament Cabazitaxel (Jevtana) setzt.
    Warum verursacht Cabazitaxel weniger Nebenwirkungen als Docetaxel?

    Es wäre zu ergänzen, das in der erwähnten Studie Cabazitaxel 25 mg/m² Verwendung fand.
    https://www.clinicaltrials.gov/ct2/s...rd/NCT02218606

    Zu den unterschiedlichen Nebenwirkungen von Docetaxel versus Cabazitaxel beim chemo-naiven mCRPC-Patienten:
    In der FIRSTANA-Studie wurde untersucht, ob Cabazitaxel 20 mg/m2 (C20) oder 25 mg/m2 (C25) Docetaxel 75 mg/m2 (D75) in Bezug auf die OS bei Patienten mit chemotherapie-naivem mCRPC überlegen ist.
    - OS war bei C20, C25 und D75 ähnlich.
    - Kein signifikanter Unterschied im PFS
    - Die unerwünschten Ereignisse des Grades 3 oder 4 betrugen 41,2%, 60,1% und 46,0% für C20, C25 und D75.

    Damit schnitt C25 bei den Nebenwirkungen schlechter ab als D75.

    Eine Kombination vorhandener Therapien beim mCRPC ist ein interessanter Ansatz, die erwähnte Studie zeigt deutlich erkennbare Vorteile für den Patienten. Es wäre aber auch Docetaxel in Kombination mit Abiraterone denkbar, vielleicht mit weniger Nebenwirkungen.

    Franz




  4. #184
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    Franz,
    ich habe mir auch die FIRSTANA Studie im Volltext nochmal angeschaut, aber auch ein paar Kontakte genutzt, um mein Eindruck aus der Praxis zu aktualisieren.

    Kurz und knapp kann man, glaube ich sagen, dass die Nebenwirkungen im C25-Arm der FIRSTANA Studie, mit denen des D75 Arms vergleichbar sind, wobei hier aber nur die akuten Toxizitäten eingehen, die länger anhaltenden Nebenwirkungen nicht die Rolle spielen. Das ist natürlich auch verständlich, wenn man davon ausgehen muss, dass die statistische Lebenserwartung der entsprechenden Patienten lediglich 25 Monate beträgt. Trotzdem sollte man hier aber auch nochmal einen Blick auf die Late-Toxicities werfen. Die Abbruchrate wg. “Advers Events“ war 125 im C25 Arm, und 133 im D75 Arm – also kein großer Unterschied, aber auch kein Nachteil für D75 erkennbar. Ansonsten war das Ansprechen und die Verträglichkeit vergleichbar mit leicht unterschiedlichen Nebenwirkungen. Daher mag es durchaus so sein, dass auch eine Kombination von Abi+Docetaxel als Therapie bei beginnender Kastrationsresistenz vergleichbare Ergebnisse zu Abi+Cabacitaxel hätte. Um das aber in die Leitlinien zu bekommen wären Phase-III Studien notwendig, was momentan wahrscheinlich nur von dem unter Patentschutz stehendem Cabazitaxel (Jevtana®) Anbieter (Sanofo-Aventis) vorstellbar wäre. Da aber auch Cabazitaxel mittelfristig aus dem Patentschutz fällt, wäre das eine für mich erträgliche Vorstellung.

    Ergänzend will ich hier zwei Stimmen aus der Praxis bringen, was aber auch nur Level-4 Evidenz entspricht, so wie meine vielleicht etwas voreingenommene Meinung zu Cabazitaxel weiter oben. Also zuerst mal ein Ausschnitt aus einem Interview mit Prof.Dr. Tanya Dorff:


    Die vielleicht interessantere Frage, wenn wir rüber Kombinationen sprechen ist, was ist die bestmögliche Verwendung der Chemotherapie und welche Vorgehensweise verursacht den geringsten Schaden für die Patienten?

    An der University of Southern California, haben wir eine Studie begonnen untersucht, ob Fasten bewirkt, dass Taxotere (Docetaxel) besser wirkt. Es gibt bereits Hinweise, die das Fasten vor der Chemotherapie mit reduzierte Toxizität verbinden, und ich könnte mir vorstellen, das Fasten zwei spezifische Vorteile bei Männern mit Prostatakrebs haben könnte, die eine Chemotherapie bekommen.

    Der eine könnte darin bestehen, die Toxizität abzumildern, dann würden wahrscheinlich mehr Männer tatsächlich bereit sein sich einer Chemotherapie zu unterziehen. In den Kliniken existierte vielfach die Vorstellung der Sinnlosigkeit einer Chemotherapie, speziell beim Prostatakrebs, oder dass man diese älteren Patienten damit überfordern würde. Wenn wir also die Toxizität absenken könnten, dann würden vielleicht mehr Prostatakrebspatienten auch tatsächlich einer Chemotherapie einwilligen.

    Der zweite Vorteil könnte sein, dass wenn wir die Toxizität deutlich reduzieren wären die Abbruchraten geringer, und man pünktlich in vollen Dosen einsetzen. Im Gegensatz dazu müssen wir wegen der Toxizität häufig eine Dosisreduzierung und Dosisverzögerung verordnen.

    Frage: Welche Arten von Nebenwirkungen einer Chemotherapie können Patienten erwarten?

    Dr. Dorff: Einer der beängstigenden Nebenwirkungen ist die periphere Neuropathie, die kann auch dauerhaft werden, aber ich will hier keine Leser erschrecken. Das ist ein Schaden an den kleinen Nerven in den Fingern und Zehen, was sich als Taubheit darstellt, oder wie brennende stichartige Beschwerden. Das kann leider auch dauerhaft sein.

    Frage: Gibt es keine Möglichkeit vorherzusagen, wer unter diesen Nebenwirkungen leiden könnte und wer nicht?

    Dr.Dorff: Es ist kein vollständiges Nein. Wir kennen Patienten, die bereits eine bestehende Neuropathie haben, deren Nerven bereits geschädigt sind, die sind zum Beispiel anfälliger. Wie auch Patienten mit diabetischen Nervenschäden. Dies ist ein Grund, warum wir versuchen diese Patienten mit Jevtana (Cabazitaxel) anstelle von Taxotere (Docetaxel) zu behandeln, weil Jevtana (Cabazitaxel) wirkt nicht in der gleichen Weise auf die Nerven. Ich bin mir jetzt nicht sicher, ob es das ist, worüber sich Patienten Sorgen machen, aber das ist eines meiner wichtigsten Anliegen weil ich doch einige Patienten gesehen habe, die noch Jahre nach der Chemo unter Neuropathie leiden.

    Frage: Wenn Jevtana (Cabazitaxel) nicht so viel Neuropathie verursacht, warum verwenden wir das nicht generell?

    Dr. Droff: Weil die Versicherung normalerweise das nicht erstattet.
    Ein direkter Vergleich Docetaxel/Cabazitaxel wurde in der FIRSTANA-Studie durchgeführt. Das Ergebnis war eine vergleichbare Wirksamkeit. Also sagen die Versicherungen, man könnten statt Jevtana (Cabazitaxel) auch das genauso effektive Taxotere (Docetaxel) zu einem Bruchteil der Kosten einsetzen. Es sei denn, wir haben einen Patienten mit schon bestehender Neuropathie.

    Ansonsten beginnt man die Neuropathie um die fünfte Dosis herum zu erkennen. Wenn Sie dann mit der Chemotherapie aufhören, ist es oft reversibler, aber wenn sie die Therapie weiter durchführen, dann kann es dauerhaft werden. Und damit kommen wir wieder zu dem Punkt, dass wenn wir die Nebenwirkungen senken, dann kann die Wirksamkeit verbessert werden, denn wir könnten beispielsweise mehr Dosen verabreichen, ohne durch die Nebenwirkung der Neuropathie begrenzt zu sein. Vielleicht würden wir die Therapie verbessern, oder vielleicht vermeiden wir einfach die Neuropathie bei gleicher Wirksamkeit, und die Patienten leiden weniger. Es gäbe zwei Möglichkeiten, wie wir gewinnen können.
    ...



    Das Interview streift dann noch diverse Kombinationsmöglichkeiten wie beispielsweise Carboplatin, aber auch Abiraterone und/oder Enzalutamide, was uns aber endgültig aus dem Thema dieses Threads brächte.

    Dr. Gerendash: "Taxotere (Docetaxel) kann etwas Haarausfall, Streifen auf den Nägeln, gewisse Schwellung der Extremitäten, und Tränen der Augen verursachen. Jevtana (Cabazitaxel) hat oft dieselben Nebenwirkungen, außer weniger Haarausfall und die Streifen auf den Fingernägeln sind auch weniger verbreitet. Die Nebenwirkungen im Allgemeinen scheinen bei Jevtana (Cabazitaxel) ein bisschen besser zu sein, aber das wäre nur meine persönliche Erfahrung."

    Franz, das als kurze Anmerkung von mir. Mach was draus!
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  5. #185
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    Zitat Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen
    ..., wobei hier aber nur die akuten Toxizitäten eingehen, die länger anhaltenden Nebenwirkungen nicht die Rolle spielen. Das ist natürlich auch verständlich, wenn man davon ausgehen muss, dass die statistische Lebenserwartung der entsprechenden Patienten lediglich 25 Monate beträgt.
    ............................
    Dr. Gerendash: "Taxotere (Docetaxel) kann etwas Haarausfall, Streifen auf den Nägeln, gewisse Schwellung der Extremitäten, und Tränen der Augen verursachen. Jevtana (Cabazitaxel) hat oft dieselben Nebenwirkungen, außer weniger Haarausfall und die Streifen auf den Fingernägeln sind auch weniger verbreitet. Die Nebenwirkungen im Allgemeinen scheinen bei Jevtana (Cabazitaxel) ein bisschen besser zu sein, aber das wäre nur meine persönliche Erfahrung."
    LowRoad,
    im wesentlichen kann ich deine Ausführungen, ergänzt durch den Hinweis auf den Text von Frau Prof. Tanya Dorff nachvollziehen.
    Jedoch, es gibt zwei Punkte die ich ansprechen möchte.

    - zu den länger anhaltenden Nebenwirkungen:
    Eine periphere Neuropathie in den letzten 25 Monaten, das kann für den Betroffenen eine Qual mit einem enormen Qualitätsverlust der verbliebenen Lebenszeit werden. Meine durch Chemo verursachte Neuropathie war in kurzer Zeit verschwunden, diese zwei oder drei Wochen waren nicht angenehm, zwei Jahre, ich wage nicht daran zu denken.
    Länger anhaltene Nebenwirkungen spielen eine bedeutende Rolle, auch oder besonders beim sehr fortgeschrittenen, durch die Therapien angeschlagenen Patienten.

    ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

    - dein kurzes Zitat aus dem Text von Dr. Gerendash könnte bei unerfahrenen Patienten, die eine Chemo mit Docetaxel oder Cabazitaxel erwägen, den Eindruck entstehen lassen, dass es bei einer Chemo vor allem um Haarausfall und Veränderungen der Fingernägel geht.

    Dr. Gerendash äußert sich in seinem Beitrag auf S. 12 auch zu ernsteren Nebenwirkungen wie Neutropenie. Und die Nebenwirkungen bei der Linderung der Nebenwirkungen (Knochenschmerzen). Das sollte man nicht weglassen.

    http://docplayer.net/162091657-Chemotherapy-prostatepedia_august-2019-volume-4-no-12-august-2019-volume-4-no-12-p1.html

    "Around three to five days after infusions, people have some profound fatigue. We have to watch out for white blood cell counts dropping, which is called neutropenia. That’s usually about a week to nine days after the infusion.
    Depending on the drug, we might give colony stimulating factors, which help boost the white count. That’s very typical with Jevtana (cabazitaxel). It’s almost always given with Jevtana (cabazitaxel) and sometimes given with Taxotere (docetaxel) depending on provider preference. But colony stimulating factors can cause bone pain because that’s where those cells are produced. "

    "Etwa drei bis fünf Tage nach der Infusionen haben die Menschen eine tiefe Müdigkeit. Wir müssen darauf achten, dass die Zahl der weißen Blutkörperchen abnimmt, was man als Neutropenie bezeichnet. Das ist normalerweise etwa eine Woche bis neun Tage nach der Infusion.
    Je nach Medikament können wir koloniestimulierende Faktoren verabreichen, die die weißen Blutkörperchen erhöhen. Das ist sehr typisch bei Jevtana (Cabazitaxel). Es wird fast immer mit Jevtana (Cabazitaxel) und manchmal mit Taxotere (Docetaxel) verabreicht, je nach Präferenz des Anbieters. Aber koloniestimulierende Faktoren können Knochenschmerzen verursachen, weil dort diese Zellen produziert werden. "

    Auch Appetit- und Geschmacksveränderungen sowie Erbrechen im Rahmen einer Chemo werden kurz erwähnt.


    Franz
    PS: Übrigens, den Haarausfall infolge meiner Chemo habe ich sehr positiv gesehen, es war ein beruhigendes Zeichen für die Wirksamkeit (2017, Chemoskandal).


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