Paradigmenwechsel bei der Hormontherapie II

[gunterman]

Ich wollte mich in diesen Thread eigentlich nicht mehr einbringen und bitte daher auch zu entschuldigen, dass ich auf Antworten zu meinem ersten Beitrag nicht direkt eingehe. Jeder soll und wird hier selbstverständlich seine gewählte Therapieform verteidigen.
(Ganz am Rande: Die Entwicklung von Forumsmitgliedern nach ADT habe ich mir natürlich auch angesehen. Wenn man nicht ausschließlich auf RP oder RT abstellt und die zweite und dritte Therapie in Form von ADT oder anderer Therapie hinzunimmt dann kommt man schon ins Grübeln was den Erfolg einer Hormontherapie als Monotherapie bei niedirgen Gleasonscores betrifft. Wenn man einen 8 oder 10 Jahreslebensplanungshorizont hat, dann ist natürlich alles in Ordnung.)

Bei der Erregung über die von Reinardo vorgeschlagene Hormontherapie als Monotherapie für Patienten mit niedrigsten Gleasonscores und damit evtl. klinisch insignifkantem Tumor (ich denke jeder Urologe und Onkologe wird bei der Beratung von Patienten da als Korrektiv wirken und es ist nicht meine Aufgabe dies hier weiter zu tun), habe ich in meinem ersten Posting in diesem Thread vergessen zu erwähnen, dass ich das eigentliche Hauptanliegen von Reinardo, wenn ich es denn so richtig interpretiere, das Hinausschieben der ADT durch den Einsatz einer Chemotherapie oder ähnlicher Therapieformen, als beachtenswert und diskussionswürdig empfinde.

Wie bereits in den Threads Aspirin und Statine angedeutet, gibt es zunehmend Veröffentlichungen die gewisse Erfolge mit einer Kombination aus NSAIDs, vor allem Acetylsalycilsäure (Aspirin, ASS100) oder/und Celecoxib (Celebrex) in Kombination mit einem Statin (hier insbesondere Atorvastatin/Sortis, Rosuvastatin/Crestor) als Begleittherapie zu anderen Therapieformen (überwiegend RP oder RT) sehen. Die Evidenz ist noch gering, da es sich meistens nur um Patientenfallstudien handelt. Ich will deshalb auch gar keine Links einstellen um das Standardvorgehen hier im Forum, kritisieren der Publikation (ich nehme mich hiervon ausdrücklich nicht aus) zu vermeiden. Wenn die Evidenz auch noch gering ist, so ist das vermehrte Auftreten von voneinander unabhängigen Publikationen doch beachtenswert. Interessanterweise sind ASS100, Celebrex und Sortis auch Komponenten des antiangionetischen Cocktails von Cligensa, mit dem er doch einen gewissen Erfolg zu haben scheint.

Wenn an der Choe Kohortenanalyse was dran ist, dann würde diese Begleittherapie zumindest vergleichbare Ergebnisse erzielen wie eine ADT als Begleittherapie zu RToder OP bei erheblich günstigerem Risikoprofil. Auch zur Kombination NSAID + Statin gibt es ähnliche Vermutungen; ich betone ausdrücklich nur Vermutungen. Vorteile werden bei den Nebenwirkungen, aber auch beim Hinausschieben der Androgenunabhängigkeit des Prostatakrebses und dem Eintritt der Metastasierung gesehen. Die wissenschaftlichen Erklärungen für den Eintritt der Androgenunabhängigkeit und der Metastasierung sind nach wie vor allerdings unzureichend.

Vor allem bleibt bisher unklar, bei welchen Patienten solche "Mini-Chemo"-Begleittherapien anschlagen und bei welchen nicht. Der Erfolg scheint nicht unbedingt von der Ausgangslage vor Ersttherapie abhängig zu sein. Bei Choe haben ja gerade Hochrisikopatienten (allerdings nur solange noch keine Metastasierung eingetreten ist) den größten Vorteil. Vielleicht ist hier ja auch wieder der Genotyp entscheidend, wie heute häufig bei divergierenden Ergebnissen vermutet wird oder sind es die neu gemischten Karten nach Ersttherapie?

Das John Hopkins Laborexperiment zur Wirkung von Nestin bei der Metastasierung hat keine Bestätigung in vivo. Es ist deshalb eben nicht mehr als nur eine Vermutung oder ein Verdacht, auch das habe ich in meinem ersten Beitrag ausdrücklich betont. Wenn allerdings was dran wäre, dann wären die Konsequenzen für die ADT wirklich erheblich und würden für das Hinausschieben der ADT, wie im Thread eröffnenden Beitrag von Reinardo erwähnt, sprechen. Der Überbringer der Nachricht ist hier im Forum meistens auch der Täter und wird dafür nachhaltig kritisiert. Trotzdem die Vermutung des Laborexperiments in stark vereinfachter Form zur Kenntnis: Die Zündschnur für die Metastasierung beginnt danach bei Absetzen der ADT zu glimmen. Über den Zeitraum bis zum Auftreten und der Erkennung durch bildgebende Verfahren kann man allerdings nur spekulieren ( 6 Jahre oder doch mehr?, oder wiederum individuell?).
In Studien (randomisiert) zur RT mit begleitender Hormontherapie (vom Bestrahlungstherapeuten im Forum vorgestellt) schneidet meistens eine lange dauerhafte Hormontherapie, 5 Jahre besser als 3 Jahre und dies wiederum besser als 1,5 Jahre, günstiger ab. Die Nestin Vermutung böte eine einfache Erklärung hierfür. Bei den 5 Jahren beginnt das Glimmen der Zündschnur später und die Metastasierung damit auch und wird im Zeitfenster der Studien, maximal 10 Jahre, nicht sichtbar. Eine ganz gewiss zu einfache Erklärung und ich hoffe, dass sie keine Bestätigung erlangt.

Ich hatte diese Ausführungen bei meinem ersten Beitrag vergessen und wollte jetzt mit dem Nachtrag wieder mehr das Augenmerk auf das eigentliche Anliegen des von Reinardo eröffneten Threads, das Hinausschieben der ADT durch andere Therapiemaßnahmen, wenn ich es denn richtig interpretiere, legen.

[Anonymous3]

Gunterman,
schade, dass Du Dich hier nicht mehr beteiligen willst, und auch schade, dass Du nicht auf unsere Antworten eingehst.

Hier dann mal ein anderer, wie ich meine, interessanter Aspekt:
At 8 years after diagnosis, patients with T1-2N0Mo prostate cancer had a roughly 10 percent relative increase in survival compared with the normal male population.

8 Jahre nach der Diagnose Prostatakrebs hatten die Patienten mit T1-2N0Mo einen etwa 10 prozentigen relativen Anstieg der Überlebensrate im Vergleich zur normalen männlichen Bevölkerung.

Klotz et al. vermuten den sozialen Hintergrund als Ursache. Bedeutet wohl, dass gesundheitsbewusste Männer eher zur PSA gesteuerten Früherkennung gehen und dadurch Anfangsstadien häufiger sind. Dies ist natürlich durchaus ein Erklärungsversuch. Ich will mal eine eigene Hypothese beisteuern: Wer die Diagnose Krebs erfährt, wird sich bewusster verhalten und gesünder ernähren. Ernährung, im weitesten Sinne auch eine Art "Chemotherapie" und deshalb hier wieder passend, verlangsamt die Progression. Das ist natürlich auch nichts Neues.

Ich will meine Idee aber noch etwas weiterspinnen: Jemand, der eine kurative Therapie durchläuft und sich vom Thema Krebs mental verabschieden kann, wird wohl auch wieder in alte Verhaltensmuster zurückfinden. Jemand, der "watchful waiting" (WW) oder "active surveillance" (AS) macht, dem wird das zeitlebens wichtig bleiben. Somit entsteht hier möglicherweise auch ein BIAS, der WW oder AS vorteilhafter erscheinen lässt.

Kommentare?

[hartmuth]

Hallo gunterman,
danke dafür, dass du dich nochmal aufraffen konntest und in diesem thread nochmals Diskussionthesen formuliert hast.
Ich denke, du siehst es richtig, wie es auch Reinardos Anliegen war, dass einem Hinauszögern einer ADT, insbesondere nach einem bereits vollzogenen ersten ADT-Zyklus, viel Augenmerk geschenkt werden sollte. Wer keine oder keine lange ADT erhält der kann auch nicht resistent gegen diese Therapie werden. Deshalb auch die Bedeutung von Begleittherapien vor allem bei jenen, die versuchen eine invasive Therapie zu vermeiden. Dabei muß aus meiner Sicht jeder individuell seinen Weg finden, gestützt auf Veröffentlichungen, wie sie auch hier im Forum erfreulicherweise immer wieder dokumentiert werden. Du hast es bereits erwähnt. Es ist dies jeweils ein individueller Versuch, ein „try and error“, beim einen scheint es zu wirken, beim anderen nicht, sondern vielleicht etwas anderes, das er noch gar nicht kennt. Vieles liegt hier noch im Dunkel.
Ich bin erstaunt über die japanische Szene. Dort wird scheinbar unbekümmert ADT angewandt, und zwar als kontinuierliche. Die Vorstellung, allein schon 10 Jahre lang Testosteronentzug aushalten zu müssen, ist auch für mich befremdend. Das Konzept einer intermittierenden ADT wird von den dortigen Onkologie-Spezialisten eher mit Argwohn beurteilt. „Kurzzeitige oder intermittierende PADT dürfen für eine Therapie des lokalen oder lokal fortgeschrittenen PK nicht empfohlen werden weil die Krebszellen, die für eine lange Zeit durch eine passende PADT kontrolliert oder möglicherweise geheilt werden könnten, durch die unvollständige Androgenablation sich zu Zellen von höheren malignem Potential entwickeln könnten“, schreibt z.B. Mikio Namiki (in: Primary combined androgen blockade in lokalized disease and ist mechanism, 2008). Er empfieht RP oder RT, wenn der PSA-Nadir von < 0,2 ng/ml nicht innerhalb von 6 Monaten erreicht ist. Viel weiter als einen 10-Jahres-follow-up weisen die überaus positiven japanischen Statistiken auch nicht aus, und das ist auch aus meiner Sicht zu wenig. Vom Ansatz her besteht eine Parallelität zu Positionen in der DHB-Diskussion: versuchen, und erst wenn’s nicht klappt, dann invasiv. Ich würde bei low-risk-Tumoren wenigstens noch Active Surveillance vorschalten. Der Ansatz verdient auf jeden Fall Beachtung und hat eine m.E. ziemlich stichhaltige Rationale.
Damit wären wir bei der berühmten Wong-Vergleichsstudie WW versus HB. Hand auf’s Herz, gunterman. Diese Art von Beweisführung kann es doch wahrlich nicht sein! Mir scheint, Studien gelten manchmal im Forum als sakrosankt, als unangreifbar objektiv. Ich habe eigentlich eine Antwort erwartet, ob die Kritik richtig ist. Nur so kommt man doch weiter, indem geklärt wird ob Ergebnisse einer Studie im Hinblick auf die weitere Diskussion als hieb- und stichfest angesehen werden können oder nicht. Andi hat nochmal eine Studie vorgelegt, die natürlich erstaunen muß. Die Erklärung scheint plausibel, aber es ist doch beachtenswert, wie wirksam Active surveillance sein kann. Schade, dass sich nur wenige getrauen. Vor den wenigen Hut ab.
Ich bin kein glühender Verfechter der ADT, kann man gar nicht sein. Ein Androgenentzug ist ein ziemlich tiefer Eingriff in den männlichen Hormonhaushalt mit einer Palette von Nebenwirkungen, die nicht jeder in Kauf nehmen will und oft auch nicht kann. Schon deshalb, je weniger umso besser oder gar nicht. Ob jedoch durch Intermittierung, d.h. weniger Androgenentzug die Entwicklung zur Resistenz hinausgezögert werden kann, wie manche meinen, oder doch nur das persönliche Wohlbefinden verbessert, das ist noch keineswegs geklärt.
Bei den vielen derzeitigen molekularbiologischen Untersuchungen werden immer wieder Zusammenhänge und Stoffe aufgedeckt, die den Tumor oder eine Therapie beeinflussen können. Es gibt wirklich nahezu unübersichtlich viele, und das ist gut so. Mir scheint das biologische Tumorgeschehen ohnehin beeinflußt von fördernden und gegenläufigen Tendenzen, die sich keineswegs ausschließen, sondern sich überlagern können, so dass die einen Tendenzen scheinbar wirkungslos und die anderen allein dominant erscheinen, und dies bei jedem Individuum mit unterschiedlicher Balance. Insofern half meine etwas flapsig formulierte Bemerkung zum Nestin nicht weiter. Die Hypothese, in der besseren Effektivität einer 5-Jahres-ADT gegenüber einer 2-jährigen eine Bestätigung des Wirkens von Nestin zu vermuten, ist sicherlich weiterzuverfolgen. Es würde dies auch die oben erwähnte japanische Position tangieren bzw. bestätigen.
Alles Gute, bleib bei der Stange, Hartmut

[KlausS]

Hallo und guten Abend,
ich verfolge nun einige Zeit die Diskussion in diesem Thread, obwohl mein Wissen nicht ausreicht alles zu verstehen. Was für mich -habe vor 8 Wochen am 09.09.10 mit einer ADT3 für 12 Mon. begonnen- daraus entsteht, ist Zweifel ob dieser Weg denn nun richtig ist. Ich habe mich eingehend informiert welche Optionen mir bleiben etwas gegen meinen mittlerweile metastasierenden PK zu tun.(s.h. Profil) Nachdem ich mich gegen lokale Therapien (LK OP) entschieden habe, riet ein bekannter Urologe mir dringend zur ADT3. Jetzt verfolge ich diese Diskussion und stelle mir die Frage, war das falsch?

[hartmuth]

Hallo Klaus,
ganz kurz: Nein, deine Entscheidung bzw. die des Urologen war nicht falsch. Natürlich, wenn ein dicker LK eindeutig tumorös ist und erreichbar ist, kann man durchaus seine Entfernung oder Bestrahlung erwägen.
Alles Gute, Hartmut

[Reinardo]

Hallo Gunterman und Hartmuth. Danke fuer Eure Beitraege, die ich noch einmal in Ruhe studieren werde, wenn ich wieder an meinem eigenen Computer sitze.

Mit Gunterman Aussage: "Ich hatte diese Ausführungen bei meinem ersten Beitrag vergessen und wollte jetzt mit dem Nachtrag wieder mehr das Augenmerk auf das eigentliche Anliegen des von Reinardo eröffneten Threads, das Hinausschieben der ADT durch andere Therapiemaßnahmen, wenn ich es denn richtig interpretiere, legen." hast Du mich richtig interpretiert.
Wie die derzeitige Diskussion ueber Abiraterone wieder zeigt, ist der Zustand des kastrationsresistenten Krebses schwer zu therapieren. Lebenszeitgewinne von durchschnittlich wenigen Monaten werden schon als sensationeller Erfolg gewertet. Und dann? Ich bin jedoch der Meinung, dass die Uro-/Onkologie mit dem auf vielen Kongressen diskutierten kastrationsresistenten Prostatakrebs eine Krankheit kosten- und behandlungsaufwaendig zu therapieren versucht, die sie selbst gemacht hat. Forschungs- und Therapiebemuehungen sollten vielmehr sich darauf konzentrieren, zur Kastrationsresistenz es gar nicht kommen zu lassen. Hierzu sind drei Punkte zu bedenken:
1) Ein Paradigmenwechsel bei der Hormontherapie. Die Warnungen der Cytopathologen muessen endlich ernst genommen werden. Auch Walsh und Strum sprechen sich, ohne auf biologische Details einzugehen, gegen Hormontherapie bei fortgeschrittenem metastatischem Prostatakrebs aus. Sie schadet mehr als sie nutzt, verkuerzt nach Tribukait/Boecking sogar infolge der Zellenselektion das Leben.
2) Die Erkenntnisse fortschrittlicher auf Prostatakrebs spezialisierter Privataerzte wie Leibowitz oder Dr. FE zu antiangiogenen Mitteln, z.B. Revlimid und Thalidomid muessen uebernommen werden. Es gibt auch eine Reihe naturheilkundlicher Moeglichkeiten, das Krebswachstum zu stoppen oder zu verlangsamen, z. B. den Verzicht auf rotes Fleisch oder gewisse Diaeten wie die Gearson-Diaet.
3) Der Kampf gegen von vornherein hormonresistenter Zellen, welche manchmal gar kein PSA abgeben, muss fruehzeitiger beginnen, z.B. durch eine fruehzzeitige Chemotherapie.

Im Unterforum Fortgeschrittener Prostatakrebs hat ein Arbeitskreis eine Maengelliste erstellt und Forderungen an die Uro/Onkologie formuliert: Muenchener Erklaerung. Wir, die wir keinen ebenso agressiven Krebs haben oder vom Privileg profitieren, besser versichert zu sein und von guten, nicht an "Richtlinien" gebundenen oder von Kassenzwaengen gehinderten Privataerzten behandelt zu werden, sollten uns mehr solidarisch mit den Schwerstbetroffenen fuehlen. Nicht jeder, der an Prostatakrebs gestorben ist, musste sterben. Da koennte auf manchem Grabstein stehen: "J·accuse!"

Gruss, Reinardo

[Klaus (A)]

Auch Walsh und Strum sprechen sich, ohne auf biologische Details einzugehen, gegen Hormontherapie bei fortgeschrittenem metastatischem Prostatakrebs aus.

Reinardo,

da ich viel von Strum halte, wäre ich Dir dankbar, wenn Du mir sagen könntest, wo Strum obige Aussage macht; kann sie in seinem Buch nicht finden.

Bin an diesem Thread sehr interessiert, da ich demnächst wohl nach 2 Jahren Pause nach erster ADT3 wieder was unternehmen muss. Überlege z.Zt., ob ich erst einmal eine (intermittierende) SAB (150mg Casodex plus Avodart) versuchen sollte, da ich mein Testo als sehr wohltuend empfinde.

Klaus

[hartmuth]

Hallo Klaus,
vermutlich spricht Reinardo die Passagen in Strums deutscher Ausgabe Seite 144ff an. Wenn ich es richtig verstanden habe, diskutiert er in diesem Abschnitt eine Studie über die Wirksamkeit einer intermittierenden ADT2 oder ADT3 in Abgrenzung zu bisherigen Anwendungen und Erfahrungen einer kontinuierlichen ADT bei fortgeschrittenem Prostatakrebs mit Metastasen.
In diesem Zusammenhang dann die Aussage:

Tatsächlich hatte die Mehrzahl der Patienten, die in der Vergangenheit mit einer konventionellen ADT behandelt wurden, fortgeschrittenen PK mit Matstasen in den Knochen und/oder den Lymphknoten. Sie repräsentieren eine Gruppe, die am allerwenigsten für diese Behandlung geeignet ist, da gerade diese Patienten die höchste Wahrscheinlichkeit aufweisen, dass ein überwiegender Teil ihrer Tumorzellenpopulation aus AUPK besteht.
Trotz dieser offensichtliochen Schwäche der Behandlungsstrategie wurde die konventionelle ADT bei tausenden solcher Patienten angewendet. Auf den Ergebnissen solcher Studien basierende Schlußfolgerungen sind daher fehlerhaft, da dieser kritische Punkt zu wenig Beachtung fand.

Meines Erachtens ist es eine falsche Interpretation von Reinardo, wenn er aus diesen Zeilen den Schluß zieht, Strum wäre gegen die Anwendung einer ADT bei fortgeschrittenem, metastasierendem PK. Strum weist hier auf den richtigen Umstand hin, dass eine ADT bei noch "homogener Zellpopulation", also in einem früheren Stadium, wirksamere Ergebnisse hervorbringt als bei Patientengruppen mit "gemischten Zellpopulationen", bei denen "keine umfassende Wirkung" zu erwarten ist und die dafür eigentlich gar nicht geeignet sind.
Gruß
Hartmut

[Conobar]

Was, so tut sich hier die Frage auf, wäre dann aber die geeignete Therapie bei metastasiertem Prostatakarzinom? Operation ? Den Primärtumor entfernen, um den Metastasen die Gelegenheit zum schnellen Wachstum zu geben? Bestrahlung ? Wenn ich mir so die Leidensgeschichten einiger betroffener Kollegen anschaue halte ich den von mir gewählten Weg der intermittierenden Hormonblockade plus Ernährungsumstellung und NEM für den für mich einzig richtigen Weg. Schließlich halte ich meine zwei Untermieter schon sechs Jahre bei guter Lebensqualität in Schach...wer weiß wie es mir heute gehen würde, hätte ich den Weg einer radikalen Therapie gewählt...von der psychischen Belastung mal abgesehen.
Für welche Therapie man sich auch entscheidet...wir brauchen alle eine grosse Portion Glück.
Zu unterschiedlich sind meine mittlerweile 6jährigen Erfahrungen über die Krankheitsverläufe von Betroffenen...
Vom "Platinstandard" bei der PCA-Therapie sind wir leider immer noch meilenweit entfernt.

Grüsse und alles Gute

[Reinardo]

Hallo Hartmuth:-

Du hast richtig die deutschsprachige Fassung des von mir gemeinten Textes zitiert, schreibst dann, ich haette hieraus die falsche Schlussfolgerung gezogen, aber erklaerst nicht, inwiefern. Wir stimmen doch auch darin ueberein, ". . . dass eine ADT bei noch homogener Zellpopulation, also in einem frueheren Stadium, wirksamere Ergebnisse hervorbringt als bei Patientengruppen mit gemischter Zellpopulation, bei denen keine umfassende Wirkung zu erwarten ist und die dafuer eigentlich gar nicht geeignet sind."

Dass eine ADT bei fortgeschrittenem, metastatischem Prostatakrebs grundsaetzlich immer falsch sei, habe ich nicht gemeint, obgleich man dass aus meinem Beitrag herauslesen kann. Sie ist falsch, so wie sie z.Zt. - leitliniengerecht - angewendet wird, d.h. als Monotherapie solange, bis der Krankheitsverlauf umschlaegt in eine hormonresistente Situation. Bis zu diesem Zeitpunkt X hat man mit ADT zwar das Krebsvolumen insgesamt und damit den PSA-Wert reduziert und klein gehalten, die allerdings einzig lebensbedrohliche, auf ADT nicht ansprechende Komponente des Krebses aber gar nicht behandelt, welche waehrend der Zeit unter ADT ungehindert weiter waechst, sogar, folgt man der Lehre Tribukait/Boecking, durch den Wegfall der auf Hormone ansprechenden Krebszellen im Gewebe einen Wachstumsvorteil erhaelt. Wenn Du Dir die im Unterforum PK besprochenen Faelle von Nicoles Vater und Judiths (?) Vater (Rat suchende Tochter) anschaust, wirst Du bestaetigt finden, dass deren Krankheitsverlaeufe diese These bestaetigen koennten.
Walsh schreibt in seinem Guide hierzu sinngemaess, dass im Stadium fortgeschrittener Erkrankung die ADT nur Sinn macht, wenn man sie bei Miktionsbeschwerden oder einsetzenden Schmerzen palliativ einsetzt. Auch Leibowitz hat beobachtet, dass die DHB in fortgeschrittenem Stadium zu kurz greift und kombiniert immer mit fruehzeitiger leichter Chemotherapie. Auch der Urologe fs hat bei seiner Auseinandersetzung mit einem Fachkollegen hier im Forum ueberzeugend darlegen koennen, dass ein kombinierter Therapieansatz in dieser Krankheitssituation bessere Ueberlebenschancen verspricht als eine ADT-Monotherapie. Den Beitrag will ich gerne heraussuchen.

Die Beobachtung und Analyse von Krankheitsverlaeufen und die Thesen so hervorragender Aerzte und Forscher sollten daher zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung bei bereits fortgeschrittenem metastatischem Krebs fuehren, und zwar vorrangig hin zur Vermeidung von Hormonresistenz durch Aenderung von Ernaehrung und Verhaltensweisen sowie bekannter antiangiogener Mittel und eine viel frueher einsetzende Behandlung evtl. vorhandener hormonresistenter Krebsanteile, hier insbes. durch eine auf den Diagnosezeitpunkt vorverlegte leichte Chemotherapie, wie sie ja auch bei Brustkrebs schon Standard ist.

Gruss, Reinardo