ABIRATERONE - Erfahrungsaustausch

[SCHMADDING]

U P D A T E 02-12-2013

Letzte Woche so zwischendurch Blut abnehmen lassen
vorhin telefonisch das Ergebnis: 195 PSA - schon wieder gestiegen
Nächste Woche muß ich regulär wieder nach Münster,
mal sehen was jetzt noch für Möglichkeiten offen sind

Das Alpharadin ist dort frühestens im Januar möglich laut
dem Arzt eben am Telefon, mal sehen was wird

[LowRoad]

Drug Pipeline

Dr. Tombal:
...Mein Traum ist, dass wir in 10 Jahren (nicht in 5 Jahren, denn das ist zu kurz) ein Portfolio von Medikamenten mit den begleitenden Tests oder Techniken haben werden, so dass wird bestimmen können, welcher Patient welches Medikament benötigt. Heute sind wir noch weit davon entfernt von dieser Art der Behandlung von Patienten.
....

PROSTATE CANCER PIPELINE REPORT 02-2014

Phase III or Application Pending
cabozantinib/Cometriq®/XL184 approved for thyroid cancer / Phase III prostate cancer (2016?)
custirsen sodium (OGX-011) Phase III blocks clusterin, cell survival protein (fast track) OncoGenex (2015?)
Prostvac/Prostvacf vaccine in trials Phase III aka PSA-tricom vaccine (fast track) Bavarian Nordic (2016?)
Tasquinimod (TASQ) Phase III prostate cancer anti-angiogenesis med Active Biotech (2018?)
orteronel/TAK-700 androgen synthesis inhibitor in trials Phase III CYP-17 target Takeda Pharm. (2018?)
ProstAtak vaccine by injection into prostate Phase III with radiation Advantagene (2018?)
ARN509 Phase 3 androgen receptor agonist (2018?)
DCVax®-Prostate autologous vaccine suspended pending partner financing (20xx?)

Phase II (2020+)
ODM-201 androgen receptor agonist early Phase II
PSMA ADC Phase II antibody drug conjugate (ADC) with chemo/ poison
OGX-427 heat shock 27 inhibitor Phase II prostate cancer with prednisone
galeterone / TOK-001 Phase II CYP-17 target plus androgen receptor antagonist
Capesaris (GTx-758), oral nonsteroidal estrogen receptor agonist early Phase II
AEZS-108 Phase II targeted therapy with cell poison
NX-1207 injection into prostate tissue Phase II early cancer, Phase III for BPH
(G-202 prodrug turns to cell poison in contact with PSMA Phase II liver cancer only)
PX-866 inhibitor of the PI-3-kinase Phase II prostate cancer
CV9104, the RNActive cancer vaccine Phase IIb Germany
MLN8237 oral med for neuroendocrine or mcrpc prostate cancer Phase II began Feb. 2013
BIND-014 nanoparticle with docetaxel / Taxotere Phase II in USA
CV9104 immunotherapy CureVac Germany
177Lu-J591 radio-immunotherapy PSMA target J591 is monoclonal antibody 177Lu is radioisotope

Phase I
DSTP3086S anti-STEAP1 ADC Phase I prostate cancer (Zimac trial) Roche
APC-100 Phase I/II
INK128 / MLN0128 in trials mtor inhibitor Phase I prostate cancer
Ad5-CMV-NIS gene therapy plus radioactive iodine Phase I Mayo Clinic
Kevetrin / Thioureidobutyronitrile P53 target in Phase I solid tumors
OTS167 to fight cancer stem cells
INO-5150 PSMA vaccine to enter Phase I/II trials Inovio / Roche
BPX-201 dendritic vaccine plus booster drug Bellicum Pharm.

MISC.
CpG-STAT3 siRNA triple immunotherapy begin in 2015
JX-594 virus that infects/kills cancer cells Phase II some cancers.
ganetespib heat-shock 90 treatment in Phase III some cancers
There are many lesser known meds in trials for prostate cancer.

Schaut man sich die bis etwa 2020 zu erwartenenden Zulassungen an, sin des doch hauptsächlich die bekannten Signalwege des Androgenrezeptors, bzw. Immuntherapien, die hier in den Markt drängen. Spannender wird es ab 2020, wo man versucht auch andere Wege zu manipulieren:

HSP27
Estrogen-Rezeptor
PSMA
PI3K
P53
mTOR Inhibitor
Aurora Kinasen
Docetaxel in Nanopartikeln

Den an komplementären Therapieformen interessierten Patienten kommt doch da so manches wohl bekannt vor. Auch wenn sich nicht alles realisieren lässt, man ist auf dem Weg, der sich aber noch zieht…

Quelle: robertC, HealingWell

[LowRoad]

After Abiraterone fails... (Part II)

En langer Thread mit allerlei Informationen, die ich jetzt nochmal mit einem Review zum Versagen einer Testosteronentzugstherapie mit Abiraterone (Zytiga®) vervollständigen möchte. Im Beitrag #149 hatte ich auf die Frage von “Basti“ entsprechend geantwortet. Mittlerweile wissen wir auch mehr über die Möglichkeit des Wechsels von Abiraterone zu Enzalutamide (Xtandi®), was mit nicht gerade überzeugenden Ansprechraten verbunden ist (siehe Beitrag #183):

“Insgesamt muss man festhalten, dass die Sequenz wohl nicht der entscheidende Faktor ist. Ein Ansprechen von Enzalutamide nach Abiraterone bzw. umgekehrt ist nur in geringem Umfang vorhanden, und wahrscheinlicher bei Patienten, die schon gutes Ansprechen zuvor hatten.“


Abiraterone + High-Dose Dutasteride
Vor Jahren schon hatte Dr. Myers darauf hingewiesen, dass es ein paar Patienten gibt, die gut auf die Ergänztung mit einem 5ARI, wie beispielsweise Dutateride (Avodart®) ansprechen. Es scheint in fortgeschrittenen Stadien offensichtlich einen Umweg zur intertumoralen Synthese von Dihydrotestosteron (DHT) zu geben, die nicht Testosteron als Ausgangsmaterial benötigt[1]. Dieser alternative Syntheseweg könnte evt. mit einem 5ARI geblockt werden. Die Studiendaten sind dazu aber nicht eindeutig:

Philip W. Kantoff (Dana-Farber Cancer Institute) untersuchte 40 Patienten, die neben Abiraterone 3.5mg Dutasteride/Tag erhielten:

“Conclusions:
The addition of dutasteride to therapy with AA is feasible and may enhance the efficacy of AA, though further investigation is warranted. The selection for tumor cells expressing progesterone-activated mutant ARs is a mechanism of resistance to AA”

Ein 2014 Genitourinary Cancers Symposium Abstract von Rana R. McKay kommt dagegen zu der Erkenntnis, dass sich die Ergebnisse durch die Ergänzung von 3.5mg Dutasteride pro Tag nicht verbessern ließen.

Vielleicht bekommen wir ja mal eine prospektive Vergleichsstudie, die evt. auch erst bei Abiraterone Versagen eine Dutasteride Ergänzung durchführen. Bis dahin könnte es ein Versuch mit niedrigem Risikoprofil, für Patienten mit Abiraterone Versagen, sein.


Abiraterone + Low-Dose Dexamethason
Ein schon länger durch die medizinische Literatur geisternder Gedanke ist es, statt dem üblichen Prednisone (Prednisolone) das wirksamere Glucocorticoid Dexamethason einzusetzen. Die Grundlage dazu war eine Beobachtung, dass, wenn man Dexamethason oder Prednisone Patienten gibt, die einen PSA Progress unter Abiraterone erlitten hatten, man oftmals die Abiraterone Sensitivität wieder herstellen konnte.

Ein Studie von Venkitaraman (Ipswich Hospital NHS and University Campus Suffolk UK), vergleich diese Wirkung bei Prednisone im Vergleich zu Dexamethason[2]. Dazu muß man wissen, dass man anfangs Abiraterone OHNE ein Cortisonpräparat einsetzen wollte. Nach Versagen der Abiraterone Monotherapie konnte Sensitivität wieder hergestellt werden in:

41% der Pateinten durch Ergänzung mit Dexamethason
22% der Pateinten durch Ergänzung mit Prednisone

Momentan wird Abiraterone standardmässig mit Prednisone verordnet, dem kann der (unbedarfte) Patient kaum entkommen. Wäre es evt. sinnvoll und vorteilhaft, nach Versagen von Abiraterone+Prednisone, stattdessen zu Abiraterone+Dexamethason zu wechseln? Dies wurde ebenfalls untersucht und in der Oktober Ausgabe des BJCs veröffentlicht[3]. Diese Studie von De Bono, Gillessen, Attard und Kollegen ist, so finde ich, eine besonders wichtige Analyse, geht sie doch von den aktuellen Realitäten aus, und deshalb habe ich mir das mal im Detail angeschaut.

Schlussfolgerungen:
Dauerhafte PSA Reaktionen treten bei bis zu 40% der Patienten nach einem "Steroid-Wechsel" nach PSA-Progression bei Abiraterone + Prednisone ein. Studien sind im Gange, um die Mechanismen die dieser Wirkung zugrunde liegen aufzuklären.

Interessant ist in dabei, dass Dexamethason eine 6 bis 7 fache Wirkung im Vergleich zu Prednison zugeschrieben wird. Satt 2+5mg Prednison, was die Normdosis bei Abiraterone Therapie ist, könnte also gut 1mg Dexamethason eingesetzt werden. Erstaunlicherweise wird aber immer nur über 0.5mg Dexamethason gesprochen, was natürlich auch in Bezug auf die Nebenwirkungen (z.B. Cushing Syndrom) vorteilhaft erscheint.

Ebenso scheint die Wirkung von Dexamethason nicht von entsprechender Vorbehandlung kompromittiert zu werden, was Attard in eine kleine Studie nachweisen konnte.

In der BJC Studie von De Bono, Gillessen, Attard und Kollegen habe ich versucht Subgruppen zu erkennen, die besonders gut auf diesen “Steroid Switch“ reagieren, konnte aber keine finden. Sowohl Patienten mit Knochen-, Lymphknoten- oder Organmetasten reagieren etwa gleich, wobei es schon spektakuläre Fälle gibt!



Bei Patienten mit 50% PSA Ansprechen kam es nach etwa 4 Monaten zu einem PSA NADIR, der bei reinem Knochenbefall 9 Monate, und bei Lymphknotenbefall etwa 4 Monate anhielt. Die Wirkung bei Knochenbefall scheint also schon ausgeprägter zu sein, wenn sie denn eintritt.

Radiological Response (RECIST) war nur bei einigen wenigen Dexamethason Ansprechern zu beobachten, was bei der leider kurzen Ansprechzeit nicht ungewöhnlich ist.

Die Nebenwirkungen (Grade 1-2 Toxicity Post-Switch) waren eher geringer, was wahrscheinlich an der niedrigeren Cortisondosis liegen wird.

Was ist nun die Grundlage für diesen Wirkmechanismus, der unabhängig von der Testosteronunterdrückung des Abiraterons ist? Die Studienärzte haben folgende 4 Hypothesen aufgestellt:

Die Aktivierung des Glucocorticoid-Rezeptors kann zur Resistenzbildung führen, wie es unlängst für Enzalutamid veröffentlicht wurde(Arora et al, 2013), was aufgrund der geringeren äquivalenten Dosis von Dexamethason im Vergleich zu Prednison verhindert werden könnte.
Die reduzierte Aktivierung des Glucocorticoid-Rezeptors (GR) durch Dexamethason mit einer niedrigeren äquivalenten Glukokortikoid-Aktivität führt zu geringerer Aktivierung des GR. Insgesamt erhielten 90% der Patienten in dieser Studie letztendlich 0,5mg Dexamethason täglich, was zu einer Reduktion der Glukokortikoid-Aktivität um etwa 67% gegenüber 2*5mg Prednison führte. Die verbleibenden drei Patienten erhielten eine 1mg Dosis von Dexamethason einmal täglich, was eine Reduktion der Glucocorticoid-Aktivität von 33% bewirkte. Nur einer der Patienten, die 1mg Dexamethason einmal täglich erhielten, erreichte einen >50% PSA-Abfall.

Resistenz tritt sekundär durch Entstehung von somatischen Punkt Mutationen des Andogenrezeptors auf, die durch Prednison aber nicht durch Dexamethason aktiviert werden können.

Resistenz tritt weiterhin durch sekundäre Aktivierung des Mineralocorticoid-Rezeptors, für die Dexamethason eine geringere Affinität hat, auf (Lan et al, 1982).

Andere Faktoren, die auch die überlegene Aktivität von Dexamethason in CRPCA belegen, wenn es als Monotherapie verabreicht wird.

Die Frage ist also, ob es nicht vorteilhaft wäre, Dexamethason Up-Front zur Medikation mit Abiraterone einzusetzen. Diesbezügliche Studien laufen, die dann natürlich auch Kontrollgruppen einbeziehen, und das Gesamtüberleben bewerten werden, was bisher noch nicht aufgeklärt erscheint. Trotzdem, ein Versuch wäre es wohl wert…

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[1]: Chang, Dihydrotestosterone synthesis bypasses testosterone to drive castration-resistant prostate cancer
[2]: DEXAMETHASON MAY BE BETTER THAN PREDNISOLONE FOR PROSTATE CANCER
[3]: BJC; Tumour responses following a steroid switch from prednisone to Dexamethason in castration-resistant prostate cancer patients progressing on abiraterone

[Harald_1933]

Lieber Andi,

Ehre, wem Ehre gebührt. Reinhard Spertel ließ in einem anderen Thread "auf Augenhöhe diskutieren" einfließen und meinte damit nicht nur den Level zwischen in ihrer Freizeit hier im Forum tätigen oder tätig gewesenen Medizinern, sondern auch den Meinungsaustausch unter Forumsbenutzern. Für etliche sehr gern aktive Forumsbenutzer, die nun mal die englische Sprache nicht flüssig beherrschen, bedeutet es schon unter diesem Aspekt, nicht mithalten zu können. Andererseits ist die gerade von Dir bevorzugt eingestellte Lektüre wegen nicht ausreichendem Hintergrundwissen für viel Mitleser schwer verdaulich.

Schließlich erzeugen manche Texte trotz heftigen Bemühens um das Verstehen gewisse Ermüdungserscheinungen. Irgendwann klickt man weiter und genießt lieber den schönen Tag resp. das Wetter, wenn dem so ist.

Aber diesen Beitrag von Dir habe ich aufmerksam gelesen, nachdem Du Dir die Mühe gemacht hast, uns das alles zu verdeutschen. Schließlich kam am Ende das:

Bei Patienten mit 50% PSA Ansprechen kam es nach etwa 4 Monaten zu einem PSA NADIR, der bei reinem Knochenbefall 9 Monate, und bei Lymphknotenbefall etwa 4 Monate anhielt. Die Wirkung bei Knochenbefall scheint also schon ausgeprägter zu sein, wenn sie denn eintritt.

Radiological Response (RECIST) war nur bei einigen wenigen Dexamethason Ansprechern zu beobachten, was bei der leider kurzen Ansprechzeit nicht ungewöhnlich ist.

Die Nebenwirkungen (Grade 1-2 Toxicity Post-Switch) waren eher geringer, was wahrscheinlich an der niedrigeren Cortisondosis liegen wird.
Was ist nun die Grundlage für diesen Wirkmechanismus, der unabhängig von der Testosteronunterdrückung des Abiraterons ist? Die Studienärzte haben folgende 4 Hypothesen aufgestellt:

Die Aktivierung des Glucocorticoid-Rezeptors kann zur Resistenzbildung führen, wie es unlängst für Enzalutamid veröffentlicht wurde(Arora et al, 2013), was aufgrund der geringeren äquivalenten Dosis von Dexamethason im Vergleich zu Prednison verhindert werden könnte.
Die reduzierte Aktivierung des Glucocorticoid-Rezeptors (GR) durch Dexamethason mit einer niedrigeren äquivalenten Glukokortikoid-Aktivität führt zu geringerer Aktivierung des GR. Insgesamt erhielten 90% der Patienten in dieser Studie letztendlich 0,5mg Dexamethason täglich, was zu einer Reduktion der Glukokortikoid-Aktivität um etwa 67% gegenüber 2*5mg Prednison führte. Die verbleibenden drei Patienten erhielten eine 1mg Dosis von Dexamethason einmal täglich, was eine Reduktion der Glucocorticoid-Aktivität von 33% bewirkte. Nur einer der Patienten, die 1mg Dexamethason einmal täglich erhielten, erreichte einen >50% PSA-Abfall.
Resistenz tritt sekundär durch Entstehung von somatischen Punkt Mutationen des Andogenrezeptors auf, die durch Prednison aber nicht durch Dexamethason aktiviert werden können.
Resistenz tritt weiterhin durch sekundäre Aktivierung des Mineralocorticoid-Rezeptors, für die Dexamethason eine geringere Affinität hat, auf (Lan et al, 1982).
Andere Faktoren, die auch die überlegene Aktivität von Dexamethason in CRPCA belegen, wenn es als Monotherapie verabreicht wird.

Die Frage ist also, ob es nicht vorteilhaft wäre, Dexamethason Up-Front zur Medikation mit Abiraterone einzusetzen. Diesbezügliche Studien laufen, die dann natürlich auch Kontrollgruppen einbeziehen, und das Gesamtüberleben bewerten werden, was bisher noch nicht aufgeklärt erscheint. Trotzdem, ein Versuch wäre es wohl wert…

Wenn die Studien, lieber Andi, doch schon laufen, wird man doch sicher auch das Gesamtüberleben unter Einbeziehung von Kontrollgruppen herauszufinden versuchen. Den Versuch wäre es doch wert.

Unter: "Related citations in PubMed" erfährt man immerhin, dass schon im Jahre 2000 zu dem von Dir von Chang verlinkten Thema über 100 Publikationen vorliegen und unter Review aufgerufen werden können. Eine wahre Fundgrube, oder irre ich mich da. Ja, Ahnungslosigkeit ist eine mächtige Waffe.

"10 years ago we had Steve Jobs, Bob Hope and Johnny Cash - Now we have no Jobs, no Hope and no Cash"

Ein ruhiges Wochenende wünscht Dir aus der Vorderpfalz der noch leicht angeschlagene Harald.

[MalteR]

Hallo Mitbetroffene,

ein Prof. aus den neuen Bundesländern hatte im Deutschen Ärzteblatt die Erkenntnis veröffentlicht - die Gary Potter schon deutlich früher getätigt hatte - , dass Abiraterone mit Essen zusammen genommen eine 10 x so hohe Wirkung hat.
Bedeutet: ich nehme keine vier Tabletten auf nüchternen Magen sondern nur noch eine zusammen mit meinem Frühstück (fettreich).
Wirkung: vier Tabletten auf nüchternen Magen à 250 mg gleich 1.000 mg
eine Tablette mit Essen à 250 mg gleich 2.500 mg

Wenn es Betroffene gibt, die den zweiten Weg gehen, wäre ich für einen Gedankenaustausch per privater Mail dankbar. Mich interessiert, welche Wirkung durch die höhere Dosierung (PSA-Abfall ?/deutliche Remission der Metastasen ?) eingetreten ist und wie lange die Therapie schon wirkt. Und wenn dann noch jemand Dexamethason anstelle von Prednison nimmt, wäre das noch interessanter.

Herzliche Grüße

MalteR

[Hvielemi]

Abirateron umd Dexamethason?

Und wenn dann noch jemand Dexamethason anstelle von Prednison nimmt, wäre das noch interessanter.

Lieber Malte
Ich nehme Abirateron in der vorgeschriebenen Dosis von vier
Tabletten pro Tag. Ich hatte mal nachgefragt, was das mit der
erhöhten Aufnahme auf sich habe, wenn man das Zeug zusammen
mit Mahlzeiten nehme. Oh, oh, oh! Lassen Sie die Finger davon,
man habe dazu keinerlei Daten ...
Naja, so zahlen die Kassen weltweit wohl Zillionen zu viel, weil niemand
entsprechende Studien macht!? Die Dosierung von Zytiga ist ohnehin
komisch. So wird nicht unterschieden, ob ein 45kg-Männlein das
Medikament nehme, oder ein dreimal so schwerer 135kg-Brocken.
Und man soll die schwer zu schluckenden Tabletten einmal täglich
nehmen, obwohl die Halbwertszeit im Körper lediglich 15 Stunden
beträgt.

Betr. Ersatz von Prednison durch Dexamethason werde ich Montag
in einer Woche Prof. Gillesen am KSSG fragen. Sie ist Koautorin dieses
Artikels zum Thema (Dank für den link an LowRoad):

http://www.nature.com/bjc/journal/v111/n12/full/bjc2014531a.html

Zwar liegt sie mir seit Wochen mit Docetaxel in den Ohren, aber
hat mein Bestehen auf Abirateron nach Enzalutamid akzeptiert. Also
würde sie mir wohl auch Dexamethason geben, falls ein PSA-Nadir
durchlaufen würde (derzeit alles nicht so klar, weil ich ja mit dem
Cyberknife dazwischengepfuscht hab und somit niemand weiss,
woher mein aktueller PSA-Abfall zu welchem Anteil komme).
Also fragen werd ich sie, und auch hier berichten.

Carpe diem!
Konrad

[MalteR]

Lieber Konrad,

danke für Deine Info.

Da ich seit Juli 2015 Zytiga nehme interessieren mich Betroffene, die Zytiga zusammen mit Essen einnehmen und dadurch eine " 10 x höhere " Wirkung erreichen sollen.

Ich möchte den Gedankenaustausch per priv. Email deshalb, weil mein Doktor mir dringend geraten hat, nicht für Dritte erkennbar zu zeigen welche Variante ich benutze.
Die Krankenkasse - mit der ich sowieso im Clinch liege - könnte mich sonst evtl. mit einem Regreß belegen, wenn ich dass Medikament nicht entsprechend der Verordnung einnehme würde.
Aber das tue ich nicht, sondern mich interessieren -bitte per priv. Email - die Erfahrungen der Betroffenen.
Den Artikel der Ärzte-Zeitung habe ich wieder ausgegraben. Leider kann ich ihn hier nicht hineinkopieren und werde ihn dir als Mailanhang senden. Ebenso allen anderen Interssierten.

Herzliche Grüße

MalteR

P.S. Ich werde vom 3.11. - 02.12. verreist sein (Südafrika) und in der Zeit keinen Computer anfassen.

[d.schmidet]

hallo Malte,
ich nahm Zytiga vom 13.10.2013 bis zum 13.10.2015. Danach bin ich auf Xtandi zusammen mit Xofigo umgestiegen.
Ich hatte mit Zytiga keinen spektakulären PSA Abfall aber für 2 Jahre eine gute Kontrolle. Da ich regelmäßig Omeprazol zur Magensäure-Kontrolle einnehme (erschwert die Metabolisierung von Abirateroneacetat) habe ich seit Anfang Febr. 2015 mein Einnahmeschema ( bis dahin alle 4 kapseln 2h vor dem Frühstück) geändert. 3 Kapseln 2h vor dem Frühstück und 1 kapsel mit dem Frühstück eingenommen. Dabei kam es noch einmal zu einem PSA Abfall der gut 4Monate anhielt. Ich denke die Hersteller Firma hat kein großes Interesse die Dosierung zu reduzieren (trotzdem sei ihr Dank).
Es scheint auch so zu sein das der zusätzliche Wirkungsfaktor stark von der Art der Speisen abhängt deshalb spricht man auch von einem Wirkungsfaktor zwischen 4 u. 10. Sollte bei mir Xtandi- Wirkung nachlassen werde ich Xtandi mit einer oder 2 Kapseln Zytiga testen. Wie unser Konrad schrieb "die Hormonschiene auslutschen.
Kein Arzt traut sich sowas zu empfehlen. Sowas muss man selbst testen.
herzliche Grüße
Dieter



mein Profil findest du unter d.schmidet

[LowRoad]

Abiraterone with Food & Dexamethasone

Es wird empfohlen Abiraterone etwa 2 Stunden vor dem Frühstück einzunehmen, um vergleichbare Serumwerte zu erreichen. Würde man es mit dem Essen einnehmen, was eventuell eine Dosisanpassung bedürfte, wären die Serumwerte stark davon abhängig, was als Nahrung aufgenommen würde. Somit dient diese Vorgehensweise der Vereinfachung. In einer 2015 veröffentlichten Studie konnte man zeigen, dass bei Einnahme von Abiraterone mit Essen der Serumlevel, je nach Fettgehalt der Nahrung, um den Faktor 5 bis 10 gesteigert werden konnte:

… In healthy subjects, geometric mean (GM) abiraterone area under plasma concentration-time curve (AUC) increased ~5- and ~10-fold, respectively, with low-fat and high-fat meals versus fasted state…

Interessanterweise war diese Erhöhung der Plasmakonzentration bei metastasierten kastrationsresistenten Männern weniger ausgeprägt!?

Die Frage, die sich daraus ergibt wäre dann, ob Abiraterone in höherer Dosierung wirksamer wäre – und für wen – und mit welchen Nebenwirkungen. Auch dazu gibt es eine kleine Studie von Stover und Kollegen. Von 19 Männer, die unter Abiraterone einen Progress erlittem konnten 3 (19%) bei Einnahme von Abiraterone mit Nahrung ein PSA Ansprechen generieren:

… The median time on AA [abiraterone acetate] therapy was increased by nearly 100 days in patients who switched AA administration from without food to with food. No increases in toxicity were observed.

Offensichtlich scheint das eine gangbare und verträgliche Option zu sein, wenn die Wirkung von Abiraterone nachzulassen scheint.


Eine andere Methode wäre es Prednisone gegen Dexamethasone auszutauschen. Wie bekannt, kann damit bei einem Teil der Patienten ein Wiederansprechen erreicht werden. Es ist aber nicht klar, ob es sich dabei um einen synergistischen oder additiven Effekt von Dexamethasone handelt. Meiner Meinung nach ist Dexamethasone eines der am meisten verkannten Medikamente beim Prostatakrebs. In einer Japanischen Studie wurde davon berichtet, dass etwa 40% der Männer bei einsetzender Kastrationsresistenz auf Dexamethasone mit einem zumindest 50%igen PSA Abfall reagierten! Bei den Respondern war auch das Überleben verbessert, so dass sich hier die Frage der synergistischen Kombinationstherapie eher stellt, als die Frage eine Kortisonergänzung.

Manche Ärzte befürchten bei Glucocorticoiden einen PCA stimulierenden Effekt eines eventuell mutierten Adrogenrezeptors. Schaut man sich die Struktur von Testosterone (oben) und z.B. Dexamethasone (unten) an:





so erkennt man schon Ähnlichkeiten. Eine Stimulation des mutierten Androgenrezeptors erscheint denkbar. Offensichtlich ist dies aber, zumindest bei Dexamethasone, nicht der Fall – sonst hätte man beispielsweise auch schon mal was von einem Dexamethasone- withdrawal effect gelesen. Bei anderen Glucocorticoiden könnte das aber eine Möglichkeit sein, was Zellkulturstudien zeigen.

...Kein Arzt traut sich sowas zu empfehlen. Sowas muss man selbst testen.

Das sich die Ärzte, selbst in schwierigen Situationen, sich hierbei so wenig offen zeigen, ist ein ganz dunkles Kapitel. Allerdings darf man das nicht verallgemeinern, aber die Initiative muss wohl immer vom Patienten ausgehen. Mein Doc, und da muss ich ihm mal ein Kompliment aussprechen, ist da eigentlich recht offen, wenn ich es ihm plausibel begründen kann, und die Risiken vertretbar erscheinen. Das Risiko trägt natürlich der Patient – alleine!

[Klaus (A)]

Was immer man entscheidet: LAS VEGAS LÄSST GRÜSSEN

Hallo Freunde,

da ich wahrscheinlich bald eine Antwort finden muss zu der Frage "Was mache ich jetzt, nachdem die primär-ADT nicht mehr richtig wirkt" habe ich noch einmal nach Antworten gesucht obwohl ich mich eigentlich schon für eine XTANDI Therapie entschieden habe; dabei bin ich auf einen interessanten Artikel gestossen, der für mich vollkommen neue Informationen beinhaltet was den Einsatz von Abiraterone, Enzalutamid, Prednisone oder Dexamethasone betrifft und der mich noch einmal zum Nachdenken gebracht hat.

Der Artikel ist zu finden unter:

https://www.cancercommons.org/2014/01/31/the-pitfalls-of-androgen-deprivation-therapy/

Hier wird u.a. festgestellt:

Innerhalb von 6 - 12 Monaten werden die Krebszellen schliesslich resistent zu Abiraterone oder Enzalutamid.........Ausserdem entwickeln dann ein Viertel der resistent gewordenen Patienten extrem resistente neuroendokrine Tumore; das ist ein erheblich grösserer Anteil von Patienten als bei anderen Medikamenten beobachtet wurden.

Cancer cells eventually acquire resistance to Abiraterone oder Enzalutamid, leading to uncontrolled growth and spread of tumors within 6 to 12 months. Few treatment options exist for patients with this stage of the disease, which is called castration-resistant prostate cancer (CRPC). Moreover, about a quarter of patients who experience a relapse after treatment with abiraterone and enzalutamide develop the aforementioned extremely resistant neuroendocrine tumors; a much higher proportion than was seen with older drugs.

Forscher haben vor kurzem eine seltsame aber weit verbreitete Möglichkeit der PK Zellen entdeckt, sich nach Enzalutamid Behandlung weiter Richtung Hormonresistenz zu entwickeln:
Die PK Zellen, die bisher von Androgenrezeptoren (AR) abhängig waren, schalten um von AR auf Glucocorticoid-Rezeptor (GR); d.h. PK Zellen benötigen zum Wachsen keine Androgenrezeptoren mehr!

Researchers recently discovered an ominous and more widespread way for prostate cancer to progress to CRPC after treatment with enzalutamide. It turns out that cancer cells switch from using AR to using a different protein, the glucocorticoid receptor (GR), to activate some of the same growth processes that were dependent on AR.

Es wurden Patienten untersucht, die mit Enzalutamid behandelt wurden. Patienten mit höherem GR Anteil entwickelten Resistenz in weniger als 6 Monaten. Bei Patienten mit geringem GR Anteil hat Enzalutamid erheblich länger gewirkt.

Researchers analyzed a number of patients who had been treated with enzalutamide. Patients who had high levels of GR in their prostate tumors developed resistance to enzalutamide less than 6 months after starting treatment. Patients with low levels of GR continued to respond to the enzalutamide for much longer.

Diese Erkenntnis bez. GR könnte sofortige Auswirkungen haben für andere PK Behandlungen. Einige Patienten werden mit Abiraterone oder Doxetaxel Therapie behandelt. Oft werden hier die Medikamente combiniert mit Cordicoid-Medikamenten wie Dexamethasone oder Prednisone. Cordicoid-Medikamente allerdings aktivieren GR und könnten daher Wachstum und Ausbreitung der Krebszellen (die sowieso schon einen hohen GR Anteil haben) weiter erhöhen. Es könnte daher Sinn machen, noch einmal nachzudenken, ob es wirklich sinnvoll ist, PK Patienten überhaupt Cordicoid-Medikamenten zu geben.

The GR study may also have immediate implications for other prostate cancer treatments. Some patients take the drugs abiraterone or docetaxel to shrink prostate tumors. Often, these drugs are combined with ‘corticosteroid’ drugs, such as dexamethasone. Corticosteroid drugs activate GR and could further promote the growth and spread of cancers that already have high levels of GR. Thus, it may be prudent to reconsider giving corticosteroid drugs to prostate cancer patients.

So, was sind meine Schlussfolgerungen?:
-- Zunächst, das was ich schon seit 15 Jahren sage: "Las Vegas lässt grüssen!" Heutzutage kennt niemand auf der Welt die richtige Behandlungsstrategie bei mCRPC. Alles reine Glücksache!
-- Im Zusammenhang mit den immer bedeutenderen Erkenntnissen bez. richtige Behandlungs-Entscheidungen aufgrund von Bio-Markern wird GR neben AR-V7 eine wichtige Rolle spielen.
-- Meine Entscheidung, dass meine nächste Behandlungsoption Enzalutamid sein wird, ist bestärkt worden, da ich hierzu kein Cordicoid-Medikamenteeinnehmen muss (und bei mir AR-V7 nicht vefunden wurde).

Grüsse, Klaus

[LowRoad]

Enzalutamide und der glucocorticoid receptor

Mein lieber Klaus,
vielen Dank an für deinen Beitrag, den ich hier kurz kommentieren will.

Der von Emma Shtivelman in CancerCommons verfasste Artikel versucht sich der Bedeutung der Kastrationsresistenz, besonders bei Enzalutamide, anzunähern. Die allgemein bekannte F876L Mutation des Androgenrezeptors (AR) kann dazu führen, dass Enzalutamide vom Antagonisten zum Agonisten wird. Dieses Verhalten ist schon von Flutamide, und in geringerem Maße auch von Bicalutamide bekannt, verwundert also nicht so sehr. Sollte es zu dieser seltenen Mutation kommen, könnte man eventuell mit einem Wechsel auf Abiraterone Erfolg haben…

Dann versucht sich Frau Shtivelman noch an der Bedeutung der glucocorticoid receptors (GR) bei der Entstehung der Kastrationsresistenz. Ihr Review basiert auf einem Artikel von Efstathiou, Logothetis, Sawyers und Kollegen, der auch als Fulltext vorliegt. Er beschreibt allerlei Zellkultur und Mäusestudien, die den GR irgendwie in Zusammenhang mit der Kastrationsresistenz stellen wollen. Die einzige Studie an Menschen beschreibt eine Korrelation der GR Expression mit früher Kastrationsresistenz, aber nur bei Enzalutamide.

Hier wird keinerlei Aussage gemacht, dass eine (unübliche) Ergänzung mit Dexamethasone bei Enzalutamide bei Prostatakrebspatienten nachteilig wäre! Ganz im Gegenteil, könnte eine Low-Dose Dexamethasone Gabe die GR Expression zurückführen, und damit ein Wiederansprechen auf Enzalutamide bewirken, wie in der DEXTER Studie (NCT02491411) momentan überprüft wird:

This pilot trial studies how well dexamethasone and re-treatment with enzalutamide work in treating patients with prostate cancer that has spread to other places in the body (metastatic), does not respond to hormone therapy (hormone-resistant), and was previously treated with enzalutamide and docetaxel. Dexamethasone treatment may be able to reverse one resistance mechanism to enzalutamide therapy (overabundance of receptors for dexamethasone and other glucocorticoids inside cancer cells) and allow for renewed therapeutic sensitivity to enzalutamide…

Klaus, wenn Enzalutamide bei dir eines Tages versagen sollte, dann kannst du das ja auch mal probieren!? Keep an open mind!


Hier im Thread geht es aber um Abiraterone, und da gibt es eine überragende Evidenz für die Kombination mit Dexamethasone – bei echten Menschen!

[Klaus (A)]

Lieber Andi,

Du sagst:

Hier im Thread geht es aber um Abiraterone.......

Das ist selbstverständlich richtig. Ich habe diesen Thread benutzt, weil in dem Artikel von Dr. Shtivelman nicht nur auf Enzalutamid sondern auch mehrmals auf Abiraterone hingewiesen wird.
So z.B. auf die zumindest für mich neue Erkenntnis, dass sich nach Versagen von Abi (und Enzal.) das Risiko von neuroendokrinen Entwicklungen deutlich erhöht ist (und dass bei echten Menschen!).

Du sagst:

Klaus, wenn Enzalutamide bei dir eines Tages versagen sollte, dann kannst du das ja auch mal probieren!? Keep an open mind!

Danke für den Hinweis! Nach einem zukünftigen Versagen von Enzalutamid zu versuchen mit Dexamethasone ein Wiederansprechen bewirken, das habe ich schon seit einiger Zeit auf meiner "Merkliste".

Du sagst:

Hier im Thread geht es aber um Abiraterone, und da gibt es eine überragende Evidenz für die Kombination mit Dexamethasone

In den neuesten Berichten hierüber finde ich nur Sätze wie "dexamethasone may be a better partner for abiraterone compared with prednisolone.....". Da kann man doch (noch nicht) von "überragender Evidenz" sprechen? Abgesehen davon glaube ich auch, dass Dexamethasone dem Prednisolone überlegen ist, wobei noch vollkommen unklar ist, ob man gleich Abi mit D. beginnt oder ob man erst Abi mit P beginnt und nach dessen Versagen auf D. umschaltet.

Davon aber ganz abgesehen:
D. oder P. mit Abi, "überragende Evidenz" von D. usw....... das hat doch mit den von mir zitierten Aussagen des Dr. Shtivelman Artikels überhaupt nichts zu tun!
Egal ob Abi mit P. oder Abi mit D. -- nach relativ kurzer Zeit werden die PK Zellen wieder einmal resistent; das mag bei D. ein paar Monate länger dauern als bei P.; das hat aber mit der Aussage, dass nach einer eingetretenen Resistenz das Risiko einer weiteren neuroendokrinen Entwicklung deutlich erhöht ist nichts zu tun!

Klaus

[Ulf-Wilhelm]

Hallo,

ich wollte nur berichten, das ich mit Zytiga und Prednison gestartet bin. Mein PSA ist innerhalb von 14 Tagen von 14 auf 5 gefallen (siehe Profil). Da ich vorher sehr erfolgreich Dexametason (ca. 1 Jahr PSA unten gehalten) eingenommen habe, weiß ich noch nicht genau, ob ich dies jetzt sofort einsetzte. Ich werde wohl zunächst einmal meinen NADIR abwarten.

Interessant ist, dass mein DHT-Wert bei 40 ng/l. Der Testosteron-Wert ist < 0,03 ng/ml. Intertumoralen Synthese?


Ulf-Wilhelm

[Ulf-Wilhelm]

Hallo.

mein PSA fällt weiter und ist jetzt bei 1,98 angekommen.

Leider habe ich plötzlich sehr hohe Zuckerwerte bekommen - teilweise über 600. Da ich sofort die Cortison-Dosen, die pauschal zu Zytiga gegeben werden im Verdacht habe, habe ich das Cortison sofort ausgeschlichen. Jetzt reichen mir 3x Insolin 2Einheiten (gespritzt).
Hat auch schon jemand negative Erfahrungen diesbezüglich gehabt?

Ich werde Sonntag Abend wieder mit Cortison starten, da ich wohl leider immer etwas dazugeben muss. Ich habe mich für Hydrocortison entschieden, da es wohl viel schwächer wirkt. Dosis: 2x10 mg am Tag.

Ulf-Wilhelm

[Heribert]

Hydrokortison greift sofort in den Cortisolspiegel ein und damit in die Verfügbarkeit des Insulin. Das Problem solltest Du Deinem Diabetologen vortragen, bevor Du aus einem Bauchgefühl heraus handelst.

Gruß Heribert