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PCa: One Disease or Many?

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    #16
    Lieber Reinhard,

    heute ist ein richtiger Fortbildungstag für einen fast 79-Jährigen. Nun auch das noch von Dir. Aber der von Dir verlinkte Beitrag von Ralf verdient Aufmerksamkeit. Die dort beschriebene Mixtur würde durchaus in ein zukünftiges Behandlungskonzept für mich in Betracht kommen. Da würde selbst meine Frau, die meinen Rotweinkonsum kritisch beäugt, noch eine Alternative sehen, denn einem abendlichen Tresterbrand gegenüber ist sie sehr aufgeschlossen, obwohl auch das reine Glaubenssache ist. Ihr geht es da in erster Linie allerdings mehr um eine gute Verdauung in nächtlicher Ruhephase, wobei auch das wieder umstritten ist. Wir werden es, lieber Reinhard, nie mehr erfahren, was uns vielleicht doch noch zusätzlich geholfen hat, neben evidenzbasierten Allheilmitteln noch ein paar Jahre länger gelebt zu haben.

    "Doppelt lebt, wer auch Vergangenes genießt"
    (Martial)

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      #17
      Lieber Reinhard,

      Du bist mit Deinem Thread fulminant gestartet und hast mit Deinem Schluss große Erwartungen geweckt zumindest bei Hans und bei mir. Und jetzt muss ein neuer Thread von Ralf- noch nicht einmal 1 Stunde alt- Dir für Deinen über einen Monat alten Thread quasi als Rettungsanker dienen, wobei ich den Eindruck habe, dass Ralf den Bericht mindestens mit zwei Augenzwinkern verfasst hat.
      Ich bin davon ausgegangen, dass Du ein Konzept hast, aber das ist wohl nicht der Fall. Für mich hat sich die Angelegenheit erledigt- der Patient ist auf der Straße des Verlorenseins in ein Loch gefallen- und von mir brauchst Du keine Nachfragen mehr nach seinem Befinden zu befürchten.
      Gruß Knut.

      Kommentar


        #18
        Zitat von dillinger Beitrag anzeigen
        ...Wie hättest Du denn behandelt?...
        Mr. Dillinger,
        es scheint so, als dass Leser meinen, ich würde dieses Konzept vertreten, wäre selbst Therapeut, hihi! Das ist natürlich nicht so, worauf ja schon Malte hingewiesen hat. Trotzdem muss ich das wohl in Zukunft deutlicher herausstellen, wenn ich z.B. Übersetzungen präsentiere.

        Falls Deine Frage aber ernst gemeint war, dann will ich mal folgendermaßen antworten: Bei diesem schweren Fall schwirren einen schon ein paar "Ideen" im Kopf herum, aber für seriöse Vorschläge ist die diagnostische Ausgangslage unzureichend. Leider erfolgt die Therapie in einem solchen Fall etwas unter Zeitnot, so dass man nicht beliebig lange Empirik betreiben kann. Ex-vivo, aber auch in-vivo (xenographt) Studien könnten evt. helfen
        die Sensitivität der verfügbaren Mittel zu testen. Um Dir und den anderen interessierte Kollegen mal einen kleinen Einblick zu geben, wie so etwas ablaufen könnte, hier eine Ergänzung zu Dr.Myers Vortrag:

        Interview von Dr. S. Ward "Trip" Casscells, Kardiologe, im alter von 49 Jahren mit metastasiertem PCa diagnostiziert. In Behandlung bei Dr.Logothetis.

        Shalom
        ---------------------------------------------------------------------------

        1:10 Trip Casscells
        Es begann mit Rückenschmerzen, welche ich schon die ganzen Jahre hatte - Arthrose. Nach einigen Monaten hatten die Schmerzen aber einen anderen Charakter. Es wurden diverse Untersuchungen durchgeführt, aber nichts gefunden. Nach weiteren Monaten fühlte ich mich immer noch nicht besser. Wenn ich im Bett lag, hatte ich starke Baumschmerzen, genau hier [er zeigt auf den Unterbauch]. Ich konnte eine Verhärtung in der Größe einer Orange tasten. Mir war sofort klar, entweder Lymphoma, Prostatakrebs, Darmkrebs oder sonst was. Ich verordnete mir selbst ein MRI-Scan (Magnetic Resonance Imaging - Deutsch:MRT), und verlangte von den Ärzten einen PSA Test durchzuführen. Dieser ergab 94! Sie wissen ja, der Grenzwert ist 4, in meinem Alter [49 Jahre] eher 3[ng/ml].

        Der MRI-Scan wurde noch in der Nacht von einem jungen Radiologen begutachtet. Er sagte zu mir, ziehen Sie sich mal an. Dann sagte er "Dr. Casscells, wie lange haben Sie denn schon metastasierten Krebs?" Ich erinnere mich noch genau, wie mein Blut zu Eis gefror, als ich antwortete "keine Ahnung". Die Nacht verbrachte ich auf der Veranda, es war eine milde Nacht. Ich wollte heulen, aber es ging nicht, weil ich über alles nachdachte, was noch zu tun wäre, um mich vorzubereiten. Mir war klar, irgendwas zwischen 2 und 5 Jahren. Ich bin zwar Kardiologe, aber hatte Einblick in die medizinische Literatur, und die Überlebensrate zu dieser Zeit von Patienten mit ausgedehnter metastasierter Erkrankung war etwa 28% nach 5 Jahren.

        Eine außergewöhnliche Erfahrung war meine Konsultation bei Dr. Logothetis im MD.Anderson Cancer-Center, offensichtlich ein außergewöhnliches Krankenhaus.

        3:42 Dr.Logothetis
        Das Bemerkenswerte an Trip seiner Krankheit war, dass er mit Prostatakrebs und ausgedehnter Metastasierung diagnostiziert wurde. Das ist extrem selten, und wird immer seltener. Trip [Casscells] ist genau das Gegenteil, was sie erwarten. Er hatte eine weitreichende Metastasierung, die symptomatisch war, bedrohte die Integrität des Rückenmarks, und eine Biopsie zeigte einen hochgradigen Krebs. Wie kann so was passieren? Zwei Optionen kamen mir in den Sinn:

        • entweder ein sehr aggressiver Krebs, der schnell, explosionsartig wächst
        • oder ein Krebs der sehr lange übersehen wurde.


        Wenn man sich in der Historie von Prostatakrebs etwas auskennt, wurde einem sehr schnell klar, dass dies ein Krebs war, der sich sehr schnell entwickelte. Obwohl er schon vor Diagnose Symptome hatte, war der zeitliche Verlauf relativ kurz.

        4:45 Trip Casscells
        Er untersuchte mich gründlich. Verständlich, dass ich mich zu Tode fürchtete. Ich versuchte das alles zu verstehen, um einen Weg zu finden.

        5:03 Dr.Logothetis
        Was ich ihm und seiner Frau Roxanne, die beim ersten Besuch mit dabei war, klar machte war, das das eine behandelbare Erkrankung wäre, die umgehend angegangen werden müsste. Unbehandelt würde sie in relativ kurzer Zeit zum Tode führen.
        ...

        5:49 Trip Casscells
        Er legte die Hände auf meine Schulter und sagte "jetzt müssen wir sie wieder hinbekommen"! Ich erschrak und Roxanne sagte ihm, ich wäre aber doch voller Schmerzen, könnte nicht die Treppe hochgehen. Bis morgen Abend wären die weg, antwortete er. Er rief in meiner Apotheke an und verschrieb mir Ketoconazole, hochdosiert. "Chris, ich bin doch hier nicht wegen einer Pilzerkrankung!" Er antwortete, dass dies eine bewährte Wirkung dieses alten Medikaments gegen Pilzerkrankungen wäre, aber obwohl es aktuell spezifischere Medikamente gäbe, würde dies die Schmerzen schon heute Nacht mindern. „Ich wette Ihnen geht‘s schon morgen früh besser“. Ein paar Tage später ergänzte ich LUPRON® das Testosteron unterdrückende Hormon. Das PSA sank dann auf etwa 1[ng/ml], das schaffen wohl die meisten Patienten. Dr. Logothetis fürchtete sich aber noch vor ein paar bösartigen Bestandteilen meines Krebses, und wollte den Wert lieber auf Null fallen sehen.

        Er begann mit Chemotherapien, Estramustine [EMCYT®], Taxotere®, und ein paar Monate später Mitoxantrone®. Dann kam er noch mit einem intravenösen Radiopharmazeutikum, Strontium-89, das direkt auf die Knochen wirkt. Dr.Logothetis meinte, er wüsste auch nicht was er anders machen würde, aber von seinen etwa 90 Patienten mit ausgedehnter Metastasierung würden noch mehr als 50% nach 8 Jahren am Leben sein. Somit bin ich schon sicher, dass wir das 8 Jahre schaffen. Wenn ich bei ihnen 8 Jahre schaffe, dann vielleicht auch 10, oder 15.

        8:10 Dr.Logothetis
        ...Sein Verhalten nach der lebensbedrohenden Diagnose war Patiententypisch. Was war also anders bei ihm? Er nahm die Krankheit als Herausforderung war die einer Lösung bedurfte, statt einem Feind, den man fürchten müsste.
        ...
        Ich sagte ihm, wir beginnen jetzt mit der Therapie und wissen in 4 Monaten, wie gut die anspricht, und das wird unsere nächste Stufe. Ich malte ein etwas optimistischeres Bild, als es die meisten anderen es getan hätten.
        ...
        Sein medizinisches Verständnis befähigte ihn das Datenpuzzle seiner Erkrankung zu verstehen. Aber seine Sicht auf das Leben und seine Tapferkeit machte das alles möglich. Denn ohne das medizinische Verständnis wäre eine Konversation schon möglich gewesen, anders eben, aber ohne seine Tapferkeit hätten wir es nicht geschafft.

        9:45 Trip Casscells
        ...Ich konnte bald wieder meine Arbeit aufnehmen... So vergingen die Jahre und ich hatte immer wieder ein kleines Rezidiv. Bei meinen Besuchen bei Dr.Logothetis hatte ich immer eine lange Liste mit Sachen, die wir noch nicht probiert hatten.

        11:25 Dr.Logothetis
        Wir beide glaubten daran, dass wir die Krankheit soweit verzögern konnten, bis neuere Ansätze verfügbar wurden. Neue Interventionen konnten durch Verzögerung des Krankheitsverlaufs herausgezögert werden.

        11:55 Trip Casscells
        ... So langsam wurde es Zeit für klinische Studien, da alles Konventionelle schon eingesetzt wurde.

        17:44 Dr.Logothetis
        Er bekam verschiedene experimentelle Medikamente. Wir sammelten Gewebeproben vom ganzen Körper, und versuchten diese Tumorzellen in Mäusen zu vermehren. Wir haben wirklich an den ungewöhnlichsten Stellen Biopsien vorgenommen.

        18:47 Trip Casscells
        Dr Logothetis versuchte meinen Tumor zu charakterisieren. Immer wenn irgendwo etwas wuchs, am Hals oder am Bauch versuchte er es zu entfernen. Nicht so viel wie bei einem therapeutischem Ansatz sondern nur für diagnostische Zwecke. Dann unternahm er eine Charakterisierung.
        Die um herauszubekommen, welches der Mittel denn am besten passen könnte.

        19:31 Dr.Logothetis
        Trip war Teilnehmer an 5 klinischen Studien. Manche Medikamente halfen ihm gar nicht, andere ein bisschen. Ich denke er lebt immer noch, weil das Verständnis aus den Studien daran anknüpfen lässt, was man als nächstes probieren könnte.

        19:57 Trip Casscells
        Dr. Logothetis verwendete konventionelle Medikamente und Therapien, wie Strahlentherapie in unkonventioneller Art. Aggressive Kombinationen. Zuletzt wurde ich aber doch sehr sehr krank, Infektionen, ich verlor 20Kg Körpergewicht. Im Krankenhaus letzten Monat wog ich noch 130Pfund (~58Kg), gelb überall, blass, also blassgelb, ich sah aus wie tod. Einer der Ärzte sagte ich sollte mich vielleicht um ein Hospiz kümmern, und auch ich dachte mir, dass es wohl Zeit dafür wäre. Aber Roxanne meinte "kämpf, kämpf, kämpf,...". Dr.Logothetis meinte, er hätte da vielleicht noch etwas. Ich konnte sehen, wie ein paar andere Ärzte schon mit den Augen rollten, man meinte wohl es wäre zu spät. So behandelte er mich wieder mit aggressiver Chemotherapie.

        21:54 Dr.Logothetis
        Sehr engagierte Ärzte, die in Trips Therapie eingebunden waren, schlugen vor diese nun zu beenden. Ihr Verständnis der Krankheit beruhte auf ihrer Erfahrung und sie bangten um Trips Lebensqualität. Warum sahen wir eine Chance in einer alternativen Therapie? Eines war völlig klar: er war mit Therapien einverstanden, solange es die Möglichkeit gab danach wieder ein gutes, wertes Leben führen zu können.
        ...
        Er hatte eine sehr ungewöhnliche Ausprägung der Erkrankung, die ich noch nie zuvor gesehen hatte. Deshalb war es schwer Vorhersagen zum Therapieverlauf zu machen. Wir punktierten die Bauchspeicheldrüse und verglichen das mit anderen Stellen seines Tumors. Ein sehr schnell wachsen Tumor, der in anderen Settings sehr gut auf bestimmte Chemotherapeutika reagiert. Aufgrund dieser Überlegung gaben wir ihm das, und hatten ein Ansprechen. Dabei benutzten wir also onkologische Grundprinzipien, schauten uns die Charakteristika des Krebses an, ergänzten das durch die Patienten Modalitäten, und wählten aufgrund dieser beiden Untersuchungen eine Therapie aus, auch wenn es nicht unbedingt gegen Prostatakrebs gerichtet erschien.
        ...
        Wir hatte eine dauerhafte Übereinkunft, dass wir ihn nicht unnötig leiden ließen, ihm nur realistisch wirksame Therapien anbieten würden, und die Beschränkung auf Therapien, die es ihm erlauben würden, wieder ein akzeptables Leben zu führen.
        ...

        27:00 Dr.Logothetis
        Es berührt mich, nicht nur den Patienten, sondern zwischenzeitlich einen Freund aus dem Krankenhaus gehen zu sehen, wenn die Entwicklung durchaus fraglich erschien, freut einen.... Aber es gibt da auch einen Empfinden von Stolz. Hier war ein Mann, mit direkt von Tode bedrohter Erkrankung, organisierte die richtigen Entscheidungen, verursachte nicht das Gefühl in mir, die Verantwortung alleine tragen zu müssen. Das wird oft kontrovers gesehen, andere Ärzte meinen dann: "woh, wie kannst Du das Risiko bei diesem Mittel übernehmen?" Es ist immer etwas unverständlich für mich, dass der verschreibende Therapeut immer die Risiken alleine tragen soll, anstatt den einzubeziehen, der die Medikamente erhält. Trip nahm das Risiko auf sich, er hatte Verständnis dafür, machte es mir leicht auch schwere Wege zu beschreiten.

        28:30 Trip Casscells
        Ich bin einer der längsten Überlebenden, das erfreut mich natürlich, macht mich dankbar. Auch stolz, denn ein paar Sachen mache ich selbst, die richtigen pflanzlichen Ergänzungsmittel, viel Sonnenlicht, Bewegung, vermeiden ungesunder Lebensmittel, Cheeseburger und so,...
        ---------------------------------------------------------------------------

        Wünschen wir Trip noch ein langes Leben!

        Only the brave can walk alone...
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          #19
          Zitat von Reinardo Beitrag anzeigen
          ...das allerdings sollte doch einmal nachgefragt werden...
          Reinardo,
          in der Tat recht abitioniert formuliert. In die Reihe der Interessierten würde ich mich gerne mit einreihen...
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            #20
            Hallo LR,
            Beeindruckend Dein Beitrag 18! Und ein Plädoyer auf/für die Schulmedizin innovativ angewandt.
            Gruß Knut.

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              #21
              Zitat von Rustra
              aber wir sollten die Propheten im eigenen Haus nicht vergessen, zumal wir da auch kein Übersetzungsproblem haben.
              Hallo Rudolf,

              wo sind denn die von Dir erwähnten eigenen Propheten oder Hauspropheten, wenn ich das Forum mal als Haus vereinnahmen darf, in dem man sich in zwangloser Atmosphäre austauschen kann? Bislang sind doch diese Propheten meist erst auf Umwegen durch die aktiven Forumsbenutzer hier zu Wort gekommen. Manchmal gab es auch aufschlußreiche Videosequenzen oder gehaltvolle Links mit dem Wissensgut solcher Mediziner (Propheten). Das Forum darf sich etwas darauf einbilden, dass bei ihm etliche Betroffene registriert sind, die ähnlich LowRoad, schon hunderte Seiten Text übersetzt haben. Übersetzt haben, damit nicht der englischen Sprache mächtige Leser erfahren durften, was anderswo Sache ist. Die Übersetzer, und dazu, lieber Rudolf, zählst auch Du, hätten es auch sein lassen können, weil sie es ja schon auch in englischer Sprache verstanden hatten, was wissenswert ist oder war. Was motiviert also diese Betroffenen? Wir befinden uns in einem Forum für Selbsthilfe. Was ist Selbsthilfe? Wenn man sich selbst hilft? Wäre oft möglich, wenn es um einfache Abläufe des täglichen Lebens geht, wo dann auch das learning by doing manchmal hilft. Hier wird Selbsthilfe beschrieben und auch hier.

              Die Frage könnte auch lauten: "Was kann ich tun"? Tun, um mir selbst zu helfen? Indem ich anderen Menschen etwas von dem abgebe, von dem ich möglicherweise mehr habe, als der Hilfe erhaltende Mensch. Klingt ganz einfach. Tatsächlich helfe ich mir selbst, indem ich anderen helfe. Erst durch dieses wechselseitige Geben und Nehmen kommt Selbsthilfe zum Tragen. Wer am meisten gibt, hilft sich selbst auch am meisten, wäre eine logische Folgerung. Schon das Gefühl, geholfen zu haben, hilft einem Helfenden selbst. Auch von nicht nachlassendem Sendungsbewußtsein war hier schon die Rede, das man allerdings trotzdem nicht überstrapazieren sollte. Rückblickend auf die Forumsabläufe der letzten Tage ist mir aufgefallen, dass M. Schostak seine so sehr geschätzten Ratschläge zurückgefahren hat, obwohl es aktuell etliche Neubetroffene gibt, die bislang ausschließlich von Nichtmedizinern Hinweise bekommen haben. Das war sein letzter Beitrag.

              "Mit Propheten unterhält man sich am besten drei Jahre später"
              (Peter Ustinov)

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                #22
                Hallo LowRoad,

                danke auch für diese Übersetzung. Ich habe sie Dr. Myers' "One disease or many?" hinzugefügt, für die Nachwelt...

                Ralf

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                  #23
                  Hallo LR

                  Bei aller meiner Hochachtung vor Deiner Übersetzung und Kommentierung, aber das ist doch eine Heldengeschichte, Dr. Logothetis der Superman.
                  Wo gibt es Uro/Onkologen, die so phantasievoll therapieren? Wo finde ich 0815-Patient mit gesetzlicher Versicherung und staatlicher Altersrente derartige Behandlung, wenn es mit mir einmal schlimmer werden könnte? Allein die Medikamente dürften an die 100000 Dollar oder mehr kosten. - Morgen habe ich wieder Termin bei meiner Urologin. Natürlich wird mein PSA-Wert wieder kräftig gestiegen sein. Dann wird sie mir wieder "dringend" die Hormonspritze anbieten, die ich dann mit Hinweis auf den Patienten-Ratgeber wieder ablehnen werde. Dann gibt's einen Eintrag in die Krankenakte "Patient lehnt Therapie ab", wie früher in der Schule ins Klassenbuch, wenn man nicht artig war. Lange mit mir sich zu unterhalten hat sie gar keine Zeit. Und dann bin ich mit guten Wünschen und einem neuen Termin in 3 Monaten wieder draußen, und der Nächste ist dran. Sollte ich bei Hormonresistenz zum Onkologen überwiesen werden, geht es mit Taxotere in gleichem Schema weiter.
                  Das ist meine Realität und die Realität vieler meiner Mitbetroffenen. Dr. Logothetis gibt es nicht.

                  Gruß, Reinardo

                  Kommentar


                    #24
                    Hallo LowRoad

                    Dein Zitat:
                    Um Dir und den anderen interessierte Kollegen mal einen kleinen Einblick zu geben, wie so etwas ablaufen könnte, hier eine Ergänzung zu Dr.Myers Vortrag:
                    Interview von Dr. S. Ward "Trip" Casscells, Kardiologe, im alter von 49 Jahren mit metastasiertem PCa diagnostiziert. In Behandlung bei Dr.Logothetis.

                    Interessante Krankengeschichte.. aber wie Reinardo schon sagt, wirst Du so eine Behandlung hier in Deutschland als Kassenpatient wohl kaum bekommen, schade!

                    Danke für den Beitrag,

                    gruss, Dillinger

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                      #25
                      Hallo alle Miteinander,

                      Danke Andi für die Fleißarbeit.
                      zu Dr. Myers mit dem Versuch einer Analyse:

                      Da gibt es dieses Ignorieren bei einigen Ärzten, die immer nur nach den simpelsten Ansätzen praktizieren wollen. Bei weitreichender Knochenmetastasierung und einem PSA unter 10[ng/ml], der Mann hatte zwar 13 bei Diagnose, aber sicher war der Wert zuvor unter 10, alleinige LUPRON® Therapie, gefolgt von TAXOTERE® (Docetaxel) zu verordnen, bedeutet 20% Überlebensrate nach 20 Monaten! 80% der Patienten sind bis dahin verstorben.
                      Diese Aussage birgt schon eine gewisse Erkenntnis, nämlich, dass die derzeitigen Therapien unter Anbetracht des sehr mageren Erfolges unbedingt einer Verbesserung erfahren sollte bei dieser Zielgruppe.

                      Auf der anderen Seite haben wir Prostatakrebs, sehr aggressiv, schnell tödlich wachsend, bei der Patienten und Ärzte mit der Vorgehensweise eines Langsam wachsenden Altmännerkrebses therapieren. Für alle genannten Fälle wäre es wichtig, die Biologie zu erkennen.
                      Das heißt doch nichts Anderes, dass die Diagnostik eine andere Tiefenschärfe erfahren müßte um sich dieses Grundlagenwissen der zu diffenzierenden Biologie zu erarbeiten und danach die Therapie auszurichten.

                      Extrem gutes Ansprechen auf Hormontherapie. Ich habe bei mir noch keinen erlebt, der nicht innerhalb eines Jahres in die komplette Remission [PSA=0,01ng/ml] gekommen wäre, die Krankheit verschwunden wäre. Kastrationsresistenz entwickelt sich sehr langsam, selbst wenn der Ausgangs PSA mehrere 1000 war
                      Eine sehr kritische Einstellung zu der Hormonblockade.

                      Und mit Glück schafft man die Männer vielleicht sogar mit Strahlen- und Hormontherapie in dauerhafte Remission
                      Eine dauerhafte Remission würde danach durch diese Kombination nur mit Glück erreicht.
                      Also zusammenfassend:

                      ADT alleine oder RT+ADT also nur dem glücklichen Zufall überlassen?
                      Was sagt hierzu unsere Studienlage aus, die doch schon so oft - auch von Andi&Andere - angeführt wurden.

                      Das sollte man endlich anerkennen damit man vorankommt. Es reicht nicht alle Prostatakrebse, incl. diesem Fall, gleichartig zu behandeln. Wir im IADP legen grössten Wert auf die Eigenartigkeit der einzelnen Erkrankung und die damit verbundene Therapie.
                      Natürlich ist die Forderung Dr. Myers - unter Anbetracht seines zitierten Falles - PSA ca. 1000ng/ml, metastasiert, Musik in meinen Ohren, hier eine differenzierte Therapie - auf Basis der Tumorzellbiologie - und der vorgeschalteten Diagnostik.
                      Diese Erkenntnisse korrelieren doch mit dem, was kritische Schwerbetroffene auch hier in diesem Forum schon seit Jahren vortragen. Seine Ungeduld zu dem derzeitigen Stand der Forschung und den Ergebnissen unüberhörbar.

                      Aber die Tendenz zu mehr Forschung und Umsetzung der Forschungsergebnisse zur Therapieverbesserung bei Schwerbetroffenen ist doch hier auch nicht viel besser.

                      Im Gegenteil, durch zunehmendes Standardisierungsbemühen läuft diese Zielgruppe gefahr, dass die Diagnostik schon zur Differenzierung der Zellbiologie außen vorbleibt. Damit haben sich ja auch weiterführende Therapiekonzepte erledigt und es bleibt dem Betroffenen wohl nichts Anderes übrig - ich wiederhole mich - als durch Learning by doing sich selber zu bewegen und sich den Krücken der derzeitigen Therapien zu bedienen um überhaupt ein Stück nach vorne zu kommen.

                      Man mag diese Ausführung nicht teilen, aber diese Erkenntnisse sind auf der Lebenszeitachse dem Lernprozeß geschuldet, denn diese Erkenntnisse erwachsen nur dem, der sich selber bewegt und dieses Wissen erwirbt.

                      Ich wünsche mir in diesem Forum wieder mehr Diskussion, sie kann kontrovers sein, mit der Folge von Dynamik und Offenheit, Beweglichkeit und einer Diskussionskultur die dieses Forum ausmacht.

                      Restriktionen und Todschlagsargumente fördern dieses nicht, sondern führen zu Unbeweglichkeit und Rückschritt.
                      Das möchte ich persönlich nicht erleben.

                      Freundliche Grüsse
                      Hans-J.
                      Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

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                        #26
                        Kollegen,
                        meine Übersetzung hat diesmal relativ viel Reaktion ausgelöst, das ist sicher gut. Auch wurden die für uns kritischen Punkte angesprochen: "...wirst Du so eine Behandlung hier in Deutschland als Kassenpatient wohl kaum bekommen" was "schade" ist. Sowie, einen "Dr. Logothetis gibt es nicht". Die Unterversorgung primär Schwerbetroffener festzustellen ist wohl Konsens. Das war mein Anliegen, hieraus können Forderungen gestellt werden, die ja auch im AK-FPK ein Thema sind.

                        Gezielte medikamentöse Wege sind momentan durch die rasche Zulassung neuer Substanzen schwer einzuordnen, und es besteht die Gefahr auf diese Mittel hin "vertröstet" zu werden. Leider wissen wir aber, dass sie im Maximum knapp 5 Monate Überlebensvorteil darstellen, also wir noch weit weg von "Lösungen" sind. Eine Ausrichtung von intelligenten Therapien an den biologischen Gegebenheiten des einzelnen Patienten, das wäre meine Forderung, die ich hiermit beispielhaft darlegen wollte.

                        Lieber Hans-J,
                        wenn ein Patient mit PSA in den Tausendern primär diagnostiziert wurde, aber scheinbar nur Lymphknotenbefall hat, braucht man schon etwas Glück ihn (mit RT+ADT) in dauerhafte Remission zu bringen. Zweifelst Du daran? Ich kann auch nicht erkennen, wo hier die Kritik an einer ADT liegt, wird sie doch als gut, sicher und langanhaltend wirksam beschrieben.

                        Deine Schlussfolgerung, dass der Patient "sich selber zu bewegen" hat würde ich uneingeschränkt teilen. Das ist leider momentan so, aber immerhin könnte man damit "überhaupt ein Stück nach vorne...kommen".
                        Who'll survive and who will die?
                        Up to Kriegsglück to decide

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                          #27
                          Lieber Andi,

                          wenn ein Patient mit PSA in den Tausendern primär diagnostiziert wurde, aber scheinbar nur Lymphknotenbefall hat, braucht man schon etwas Glück ihn (mit RT+ADT) in dauerhafte Remission zu bringen. Zweifelst Du daran? Ich kann auch nicht erkennen, wo hier die Kritik an einer ADT liegt, wird sie doch als gut, sicher und langanhaltend wirksam beschrieben.
                          Hier hast du Recht und ich mich mit diesem Zitat falsch ausgedrückt. Die Infragestellung durch das ? hat dich zu dieser Stellungnahme animiert.

                          Ich zweifle nicht daran, weil mir die Krücke besser ist, als keine. Aber ich vemisse eine Weitereentwicklung nach wieviel Jahren ADT und deshalb das ?.

                          Eine Ausrichtung von intelligenten Therapien an den biologischen Gegebenheiten des einzelnen Patienten, das wäre meine Forderung, die ich hiermit beispielhaft darlegen wollte.
                          Das hast du und da sind wir uneingeschränkt beieinander. Wenn dem so ist, darf man auch nach ca. 25 Jahren ADT eine Renovierung und Weiterentwicklung erwarten dürfen.

                          Beste Grüsse
                          Hans-J.
                          Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

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                            #28
                            Toward a Marker-Driven Treatment Strategy for CRPC

                            Wege zu einer Marker gesteuerten Behandlungsstrategie bei kastrationsresistentem Prostatakrebs.

                            Dr. Logothetis: Also, was ich versuchen werde, bevor wir mit den anderen Fragen weitermachen ist, diese 3 Gespräche in einen zusammenhängenden Ansatz zu integrieren, und dann schauen wir mal, ob wir einige Fragen beantworten können. Wenn wir Prostatakrebs zurückblickend überdenken, und wir an die Veränderungen in der Androgen-Rezeptor(AR) Signalisierung im Laufe der Zeit denken, und wir Krankheitszustände entspr. aus der Perspektive des Androgen-Signalisierung einstuften, beschreibt dies, wie wir darüber denken.

                            In sehr frühen Stadien der Erkrankung, gibt es Dihydrotestosteron (DHT) abhängigen Krebs. Was ist die Grundlage dieser Sichtweise? Die Evidenz stammt aus der PCPT Studie [4] und der letzten Bicalutamid Studie [5] welche im Grunde zeigten, dass niedrig Gleason-Grad Tumoren, aber nicht hoch Gleason-Grad Tumoren durch den Einsatz von Finasterid/Bicalutamid in der präoperativen Behandlung, vermieden werden könnten. Wie wir bereits wissen, unterdrück Finasterid eine niedrig (Gleason) Grad Krankheit, hat aber keinen Einfluss auf hochgradige Erkrankungen, oder steht sogar im Verdacht deren Progression zu fördern, wie manch einer vermutet.

                            Dies deutet darauf hin, dass es sehr unterschiedliche Reaktionen des Gewebes auf DHT gibt, und es ein Teil dieser morphologischen Krebsarten gibt, die DHT abhängig sind. Jetzt wäre der nächste Schritt, und Johann [de Bono] sprach von dieser neuen Wahrnehmung, dass der Übergang von endokrin reguliertem Prostatakrebs zu parakrin reguliertem Prostatakrebs unsere alte Kastrationstheorie ersetzt. Dies ist der neue Meilenstein, dass dieser Übergang einem nonindolenten Krebs, zu einem mit tödlichem Potenzial werden lässt. Dieser wichtige Entwicklungsschritt für das Fortschreiten von Prostatakrebs zu einem mit tödlichem Verlauf wäre, dass er in der Lage ist, mit einer parakrin- und/oder endokrine vermittelten Entwicklung auf den Selektionsdruck der Kastration zu reagieren. [Als Parakrine Sekretion (von griechisch para: "daneben" krinein: "abgeben") bezeichnet man den Sekretionsmodus von Zellen, bei dem die abgegebenen Hormone und hormonähnlichen Substanzen direkt auf Zellen in der unmittelbaren Umgebung wirken. Im Gegensatz zur endokrinen Sekretion gelangen die Hormone also nicht über das Blut zu ihren Zielzellen.]



                            Kommen wir zu einer zweiten Kategorie, die den Androgen Signalweg beschreibt. Was ist die Grundlage, dass es eine Untergruppe von Patienten gibt, bei denen der Krebs von diesen Signalwegen abhängig ist? Das basiert auf historischen Daten, die beschreiben, dass etwa 20% der Patienten die Krankheitskontrolle über längere Zeiträume mit normaler Kastration erreichen.

                            Hier das Beispiel eines Patienten, der unter intermittierender Hormontherapie einen Krankheitsfortschritt hat. Er hatte nach längerer Therapie einen Anstieg seiner PSA-Konzentration, trotz einem Testosteronspiegel im Kastrationsbereich, wobei allerdings der Testosteronspiegel im Knochenmark zu steigen begann. Abiraterone Acetat wurde hinzugenommen, und dieser Mann hat nun seit fast 20 Monaten einen nicht nachweisbaren PSA Wert, selbst bei Bestimmung mit einem super-sensitivem Test. Hier war die Behandlung richtig, als er sich von endokrin zu parakrin-stimuliertem Wachstum weiterentwickelte.



                            Die dritte Kategorie, die grob die Prostatakrebsprogression durch ein Netzwerk von Wechselwirkungen zwischen dem AR und AR unabhängigen Signalwegen beschreibt - in dem Src eine wichtige Rolle spielt - welche Kombinationstherapien erfordern. Dies beschreibt eine Untergruppe von Patienten mit Tumorstroma abhängiger Progression.



                            Wird fortgesetzt...
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                            [1]: Logothetis, Toward a Marker-Driven Treatment Strategy for CRPC
                            [4]: Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. New Engl J Med. 2003;349:215-224.
                            [5]: Zanardi S, Puntoni M, Maffezzini M, et al. Phase I-II trial of weekly bicalutamide in men with elevated prostate-specific antigen and negative prostate biopsies. Cancer Prev Res (Phila). 2009;2:377-384
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                              #29
                              Wege zu einer Marker gesteuerten Behandlungsstrategie bei kastrationsresistentem Prostatakrebs - Teil 2:

                              Logothetis: Aktuell glauben wir, dass die Src-Kinasen-Familie das Aushängeschild dafür sind. Normalerweise findet man Phospho-Lyn [a tyrosine kinase of the Src family] anfänglich im Stroma des Primärtumors, aber nicht im epithelialen Gewebe. Phospho-Src und Phospho-Lyn werden aber zusammen bei systemischer kastrationsresistenter Krankheit exprimiert. Das passt zur Theorie der sich ergänzenden Tumor/Stroma Abhängigkeit. Ausgehend von einem Vorgang in den Stromazellen und einer komplementären epithelialen Reaktion, welche das Fortschreiten der Krankheit antreibt. Man könnte das als eine Art Knudsonhypothese auf zellulärer Ebene bezeichnen, wo am primären Entstehungsort weder der Tumor noch das Stroma in der Lage sind, eine Interaktion aufzubauen, und dann der eine oder andere sein Verhalten so verändert, dass es empfindlich für eine Interaktion wird, was zu einem organspezifischen Fortschreiten der Erkrankung führt. [Die Knudsonhypothese besagt, dass zur Tumorentstehung die Aktivierung von Onkogenen UND die Deaktivierung von Tumorsuppressorgenen erforderlich sind]

                              Das kann man perfekt an der Src-Kinasen-Familie während der Progression beobachten, was die Notwendigkeit der Kombination von Chemotherapie mit Dasatinib begründet. Das Konzept ist, dass man erst mit Kombinationstherapie sowohl den epithelialen Anteil als auch das Tumorstroma erreicht. Nun dachten wir ganz schlau zu sein, konzentrierten uns auf die Mikroumgebung um die Krankheit insgesamt zurückzudrängen. Aber die Dinge begannen sich zu verändern.

                              Zunächst einmal ist es offensichtlich, dass, wenn Sie einen Tumor aus einer menschlichen Umgebung in eine murine Umgebung verbringen, wie das beim Xenograft gemacht wird, was viele von uns hier machen, ist das erste was passiert, das der Xenograft eine unterentwickelten Androgen-Signalisierung besitzt. Dies deutet darauf hin, dass dieser Tumor, unter dem Selektionsdruck der Transplantation, oft in Abwesenheit der Androgen-Signalisierung überleben kann.

                              Also, je erfolgreicher wir werden - abgesehen von früher [aggressiver] Behandlung - werden wir wahrscheinlich immer wieder zum Konzept der Androgen-unabhängigen Krankheit als Herausforderung an uns für die Zukunft zurückkommen. So gehen wir an unserer Institution tatsächlich mit einer gewissen Überzeugung davon aus, dass dies das nächste Problem sein wird. Wir haben eine klinische Studie entwickelt, die von Dr. Ana Aparicio ausgeführt wird, welche auf eine Initiative von Dr. Sankar Maity basiert. Sie zeigten, dass während einer kastrationsresistentem Progression, spezifische neuronale Gene erhöht werden und es Veränderungen im Zellzyklus gibt. Und diese Ereignisse können Androgenunabhängigkeit tatsächlich vorhersagen.

                              Und nochmal, der Verlust von Tumorsuppressorgenen, keine intakte AR-Signalisierung und Veränderungen des Zellzyklus sind Markenzeichen dieser aggressiven Krankheit, die bei den meisten Patienten erst spät, bei einigen Patienten aber auch schon früh auftritt, und nicht immer mit kleinzelligem Erscheinungsbild unter dem Mikroskop korreliert. Es kann in der klinischen Praxis wie eine kleinzellig Erkrankung erscheinen, aber ohne Knochen-Affinität, aber wenn sie es biopsieren erkennt man morphologisch regelmäßig ein Adenokarzinom.

                              Es gab vor kurzem eine Veröffentlichung die zeigt, dass eine Aktivierung der mitotischen programmierten Kinasen dieses Stadium kennzeichnet, und damit werden neue Therapieziele identifiziert. Der frühzeitige Einsatz von Blockern der Polo-Kinasen und Aurora-Kinasen in Kombination mit Chemotherapie für diese Untergruppe von Patienten scheint zielführend.


                              Solche Studien werden in unserer Klinik gestartet, zielend auf diese Untergruppen von Patienten, deren Erkrankung, so glauben wir, durch veränderten Zellzyklus angetrieben wird, und die wirklich einen Androgen-unabhängigen Phänotyp entwickelt haben.

                              Die andere Sache, die man erwarten würde ist, da sie eine hohe Proliferation besitzen, dass sie auf Cisplatin oder Carboplatin ansprechend, ein Mittel, das in der Regel nicht für Prostatakrebs zugelassen ist. Und in der Tat, das ist genau das, was wir beobachten können. Wenn Sie Patienten mit diesem klinischen Phänotyp, und diesem molekularem Profil mit einer Platin-basierte Therapie behandeln, sieht man einen Unterschied in der Überlebenszeit gegenüber dem erwarteten Überleben, wie man es nach dem TAX327 Halabi Nomogramm erwarten würde.



                              Es gibt demnach eine erhöhte Ansprechrate auf diese Therapieform, wo eine höhere Proliferationsrate des Tumors existiert, die scheinbar nicht von Hemmung der AR-Signalisierung profitiert.


                              Wir alle schauen auf frühe Stadien des Prostatakrebses, um vorherzusagen, was später passiert. Wir sind dazu ermutigt worden, weil wir entsprechend der primären Pathologie prognostizieren können. Aber ich möchte darauf hinweisen, dass prognostizieren, vorhersagen, ob jemand eine gute oder schlechte Prognose hat, ist etwas ganz anderes als die Vorhersage, wie er auf eine Therapie ansprechen wird. Diese Vorhersage des Ansprechens, basiert auf der Vermutung, dass die Biologie des Primärtumors der Biologie der Metastasen entspricht. Wenn aber das Modell der zeitliche Heterogenität wahr ist, wenn therapeutisch bedeutsame Unterschiede in der Biologie der Krankheiten im Laufe der Zeit entstehen - was wir, basierend auf dem Ansprechen auf späte gegenüber früher Chemotherapie, glauben, können nur Gewebeproben, die der Nähe des geplanten Eingriffs gesammelt werden prädiktiven Wert besitzen - dann wäre die Idee mit den primären Tumorzellen vorherzusagen, was bei Metastasen passieren kann fehlerhaft, und wir müssten sie überdenken!



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                                #30
                                Wege zu einer Marker gesteuerten Behandlungsstrategie bei kastrationsresistentem Prostatakrebs - Teil 3:

                                Dr. Logothetis: Es existieren große Vorbehalte betreffend Knochenbiopsien bei Patienten mit Prostatakrebs. Aber jeder der denkt, eine 12 Stanzen trans-rektale Ultraschall Biopsie der Prostata wäre nicht schmerzhaft - und dann behauptet, "Aber es ist irrational, eine Knochenbiopsie durchzuführen" - lebt auf einem anderen Planeten, als ich. Wir machen täglich Knochenbiopsien bei diesen Patienten. Wie bei Leukämie befällt es zum Ende der Krankheit die Knochen, es ist erforderlich dort zu untersuchen. Meiner Meinung nach, macht es keinen Sinn, nur den Primärtumor zu untersuchen um das Verhalten der Metastasen vorherzusagen. ...

                                Jetzt haben wir Therapieziele im Überflusses, was uns wirklich große Probleme bereitet. Aber das ist die Art von Problemen, von denen wir alle geträumt haben, wie Johann [de Bono] schon sagte. Vor noch nicht allzu langer Zeit war das völlig unrealistisch. Wir haben neue Mikrotubuli Gifte, aber wir wissen nicht, in welcher Reihenfolge und zu welchem Zeitpunkt man sie dem Patienten gibt. Wir haben alkylierende Zytostatika[3], die noch nicht in die klinische Praxis gekommen sind, und deshalb wenig darüber berichtet wird, weil sie bei Patienten mit Prostatakrebs statistisch gesehen eine sehr bescheidene Wirkung haben, aber die meisten von uns sind doch zu der Überzeugung gekommen, dass es eine Untergruppe von Patienten gibt, die davon profitieren. In die klinische Erprobung getreten sind Knochen-suchende Radiopharmaka, die Immuntherapie, die Checkpoint-Blockade und Impfstoffe, die die Wege der Stroma-epitheliale Interaktion blockieren. Die Src-Kinasen-Familie wird mit Dasatinib gezielte angegangen. Hedgehog, FGF, Met, VEGFR2, all das ist in der klinischen Erprobung, und alle diese Ansätze demonstrieren in Phase 2 Studien eine vielversprechende Antitumor-Aktivität, aber sie wirken nur bei einer Untergruppe der Patienten.

                                Und dann haben wir die Signalisierungs-Netzwerke, die wir uns auf verschiedene Weise ansehen. Viele von uns versuchen GSK-3-beta zu blockieren, ein gemeinsamer Punkt im Signalweg des AR, welcher die AR-Signalisierung optimiert. Aber bevor wir nicht eine Marker gestützte Strategie verwenden, um theoretische Grundlage für diese Therapien zu besitzen, denke ich, wird die Wirkung diese vielversprechenden Medikamente sich nicht realisieren lassen. So wird es unsere Aufgabe sein, informative Studien durchzuführen, um Grundlagen für Kombinationstherapien zu begründen.

                                Das Modell von Prostatakrebs, welches ich ihnen gerne zeigen möchte, ist das Modell der CML [chronische myeloische Leukämie], und das ist, dass Onkogene welche in frühen Stadien der Erkrankung auftreten, nicht vorhersagen können, was man in der Blastenkrise benötigt, und umgekehrt. Es entspricht der Erfahrung in der Onkologie, dass frühe Krankheitsstufen sich von späten unterscheiden. Der Unterschied bei Prostatakrebs [zu CML] ist, dass das Modell schwieriger ist.

                                Es gibt eine Gruppe von Patienten, die nichts brauchen. Und dann anstelle des Onkogens, entsteht eine Abhängigkeit zur Mikroumgebung. Diese Mikroumgebungsabhängigkeit in dieser relativ unauffälligen Phase - der aber einen eindeutigen Schritt auf dem Weg zur lebensbedrohenden Erkrankung ist - basiert auf einem Netzwerk von Signalwegen, bei denen zielgerichtete Kombinationstherapien und vielleicht Radiopharmaka erforderlich sind. Und dann haben wir echte Androgen-unabhängige Progression als sehr spätes und aggressives Ereignis, und ich würde behaupten, es gibt zunehmende Anzeichen dafür, dass es durch Veränderungen im Zellzyklus verursacht wird.

                                Das ist also das Modell, über das ich viel lieber nachdenken würde. Es gibt DHT [Dihydrotestosteron] Abhängigkeit, im Gewebe bindet es an den AR, der in seiner normalen Expression auftritt. Dann gibt es den Übergang von endokrinem zu parakrinem Verhalten, was den ersten potentiellen Meilenstein zum tödlichen Fortschreiten dieser Krankheit darstellt, verbunden mit einer Überexpression des Androgenrezeptors oder Veränderungen im AR die mit CYP17 assoziiert sind. Weiterhin gibt eine parakrin regulierte Krankheit, die komplexer ist, welche Kombinationstherapien benötigt, und dies wird durch Überexpression von Src, Veränderungen in den Tumorsuppressorgenen und/oder verändertem AR gekennzeichnet, sowie ebenfalls einet erhöhten Expression von CYP17. Und von besonderer Bedeutung in dieser Untergruppe ist, dass wir zu effektiven Behandlung dieser Krankheit ein Markerprofil benötigen.

                                Und schließlich gibt es die Verluste der Tumorsuppressorgene in der letzten Gruppe, Veränderungen in den Cyclin-abhängigen Kinasen und Zellzyklus-Genen, mit Erhöhung der Proliferation welche diese Gruppe empfindlich für Chemotherapien macht. Und dieses Modell etabliert sich zunehmend.



                                Ich bin nicht nur der Ansicht, sondern ganz sicher, dass wir innerhalb eines Jahres, höchstens eineinhalb Jahren, Modelle mit Signaturen definieren können, welche die DHT-Abhängigkeit, die endokrine Abhängigkeit oder Abhängigkeit vom AR, und die parakrine/autokrine Chemotherapie empfindliche Gruppe beschreiben. Daraus wird sich eine komplizierte Gruppe mit Zwischenstadien bilden, die viel mehr herausgefiltert werden sollte, die eine Entwicklung zwischen dem endokrinen und parakrine Formen der Krankheit widerspiegelt. Ich glaube, dass diese Art von Ansätzen, welche zunehmende Akzeptanz erhält, wird eine größere Wirkung erzielen, als sich ein weiteres Medikament, mit einer Steigerung um 30%, oder 3-Monats-Überlebensvorteil, ohne genau zu wissen, wie oder wie man es am besten mit anderen Therapien kombinieren könnte, um die Magie der Kombinationsbehandlung, die unsere anderen Krankheiten geheilt hat zu generieren.



                                Das Paradigma auf der oberen Hälfte des Bildes, welches einfach ist und die Therapie anderer Erkrankungen darstellt wird ersetzt durch das Paradigma auf der zweiten Hälfte des Bildes, oder ein ähnlicher Ansatz wie dieses, und welches Marker gesteuert sein. Wie in unserer Diskussion bereits erwähnt, müssen wir auch noch herausfinden, wie Immuntherapie in einer logischen Weise zur Ergänzung und Erhöhung der Effektivität unserer anderen Therapie eingesetzt werden kann, ohne dadurch gehemmt zu werden.

                                Und schließlich möchte ich noch anmerken, wie Tom Beer es ausgedrückt hat, dass dies zu einer Team Wissenschaft geworden ist. Wir sind eine ziemlich einzigartige Disziplin, und ich denke, wir haben gemeinsam mit Schärfung unserer Waffen durch die Eroberung von Keimzelltumoren gelernt, dass es eine echte multidisziplinäre Anstrengungen erfordert, um diese Krankheiten zu besiegen. ...
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                                [3]: Lamoureux, A comparison of several modern alkylating agents
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                                Zusammenfassung:
                                Dr. Logothetis beschreibt in leider recht wissenschaftlicher Weise, wie er sich einen Fortschritt in der Behandlung von Prostatakrebs vorstellt. Das sind nicht irgendwelche neuen Medikamente, die wieder "nur" 3 Monate Überlebensvorteil bringen, sondern die Erkenntnisse, dass der Prostatakrebs verschiedene Stadien durchläuft, die unterschiedlich therapiert werden könnten. Dazu ist es natürlich erforderlich diese Stadien klar zu definieren, und je weiter der Krankheitsfortschritt vorankommt, umso sinnvoller ist es Kombinationstherapien einzusetzen statt einem sequenziellen Einsatz.

                                Um die teuren Kombinationstherapien zielgerichtet einzusetzen, bedarf es Kenntnisse der biologischen Verhältnisse in den Zellen. Diese Analysen sollten von Stellen erfolgen, die als therapeutisches Ziel dienen, also Lymphknoten, Knochen oder Organmetastasen. Biopsien des Primärtumors sind dazu
                                nicht ausreichend.

                                Das ist natürlich alles Zukunftsmusik. Es wird sicher noch mehr als 10 Jahre dauern, bis dies ansatzweise in die klinische Praxis Einzug hält. Das Beharrungsvermögen der Praxis ist nicht zu unterschätzen! Wer sich jedoch Off-Label-mäßig komplementär versorgen will, kann hiervon auch heute schon profitieren. In diesem Sinne: Only the brave can walk alone
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