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    #16
    Jetzt wird's spekulativ - Teil II

    Leider tritt der ERβ immer in Verbidung mit seinem bösen Bruder, dem ERα auf. ERa ist der Bad-Guy, ERβ der Good-Guy. Es hat nun schon etliche Versuche gegeben einen ERα Blockierer (Antagonist), bzw. einen ERβ Verstärker (Agonist) zu finden, bisher leider mit wenig Erfolg. Im NEM Bereich hat Genistein die größte, allerdings bescheidene, Wirkung[3]. Die "Selective Estrogen Receptor Modulators" (SERM) Tamoxifene bzw. Raloxifene konnten auch keinen gewünschten Effekt zeigen. Lediglich das in Deutschland nicht mehr erhältliche Toremifene, ein ERα Antagonist, konnte in Studien Wirkung zeigen [4]: "...Only Toremifene, an ERα antagonist, has shown real promise to date..."
    Ein alternativer Weg könnte Dexamethason sein, so eine medizinische Wundertüte, bei der man nie genau weiß, was man bekommt - meist aber Erfreuliches. Es unterdrückt die Adrenalen-Androgene, womit günstig niedrige Testosteronwerte bei einer ADT (Hormonentzugstherapie) erreichbar sind [Forumsextrakt->Dexamethason]:

    Testosteronwerte unter Hormonblockade bei Zugabe von Dexamethason bzw. Triamcinolon:
    • 1,0 mg Dexamethason abends: Testosteron <0,04ng/ml
    • 0,5 mg Dexamethason abends: Testosteron 0,20ng/ml
    • 2,0 mg Triamcinolon abends: Testosteron 0,30ng/ml


    Anderseits hat Dexamethason aber auch eine direkte Wirkung auf die Tumorzellen[5]: "...Of 25 [castration resistant] patients, 11 demonstrated 50% or more decline of serum PSA and 9 showed improvement of pain on dexamethasone therapy..."

    Auf der Suche nach der Wirkung von Dexamethason bei PCa trifft man oft auf die Behauptung, dass dies über den "Glucocorticoid Receptor" der PCa Zellen geschieht. Zellen die diesen Rezeptor nicht ausbilden von einer Therapie mit Dexamethason nicht profitieren. Andererseits gibt es aber auch Hinweise, dass sehr kleine Dosen Dexamethason, die nicht mit dem "Glucocorticoid Receptor" interagieren, Wirksamkeit zeigen[8]: "...The authors also show that a low treatment dose of dexamethasone inhibited the growth of prostate cancer xenografts without affecting glucocorticoid receptor levels. The authors conclude that dexamethasone inhibited the growth of glucocorticoid receptor-positive prostate cancers, possibly through the disruption of the NF-κB –IL-6 pathway..."
    Eine weitere, hocherwünschte Wirkung, zeigt Dexamethason auch auf die Estrogen Rezeptoren alpha/beta, zumindest bei Hautzellen wurde das untersucht[7], aber warum soll das nicht allgemeingültig sein?



    Der ERα wird auf ca. 38% unterdrückt, wohingegen der ERβ unverändert bleibt. Estradiol Ergänzung während der ADT hätte somit eine stark selektiv positive Wirkung über den ERβ.
    Letztendlich sind die Wirkungszusammenhänge von Dexamethason und Estradiol aber noch nicht vollständig aufgeklärt. Eine spannende Geschichte beschreibt 'Doug F' im Teil-III.

    "Doug F" lebt in Michigan, USA. Er war 67, als bei ihm im November 2004 Prostatakrebs diagnostiziert wurde. Sein anfänglicher PSA Wert war 6,30ng/ml, sein Gleason Score betrug 9, und sein Krankheitsstadium war cT3a. Die Wahl der Ersttherapie war die Operation (roboterassistierte laparoskopische Prostatektomie). Hier ist seine Geschichte, übersetzt aus[6]:

    Stay tuned!
    ---------------------------------------------------------------------
    [3]: Barkhem1, Differential Response of Estrogen Receptor a and Estrogen Receptor ß to Partial Estrogen Agonists/Antagonists
    [4]: Nelles, Estrogen action and prostate cancer
    [5]: Akakura, Possible mechanism of dexamethasone therapy for prostate cancer
    [7]: Thornton, The Modulation of Aromatase and Estrogen Receptor-Alpha in Cultured Human Dermal Papilla Cells by Dexamethason.
    [8]: JNCI, Androgen-Independent Prostate Cancer and Dexamethasone
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      #17
      Jetzt wird's spekulativ - Teil III

      Ich begann mit jährlichen PSA-Tests im Jahr 1995. Mein PSA Wert blieb die ersten paar Jahre in etwa gleich, dann begann er zu steigen. Im Jahr 2004 (im Alter von 67) wurde, nach einer Biopsie, Prostatakrebs bei mir mit einem Gleason Score von 4+4 und 4+5 diagnostiziert. Dann hatte ich eine radikale Prostatektomie gefolgt von einer Salvage-Strahlentherapie nach der Operation. Aber beide Therapien versagten, der Krebs war bereits vor der Entfernung der Prostata systemische geworden. Ich hatte fortgeschrittenen Prostatakrebs, der sehr aggressiv war. Wenn ich nicht unter irgendeiner Art von Behandlung war, verdoppelte sich mein PSA Wert alle 10 bis 12 Tage.

      Also musste ich eine Hormonentzugstherapie (ADT) beginnen, nachdem es sich als systemisch herausgestellt hatte. Acht Monate kontinuierlich und die restliche Zeit auf Basis intermittierender Therapie. Ich habe Lupron® (
      leuprolide acetate) alleine (ADT1), aber auch als Kombinations-Therapie (CAB) mit Casodex®(Bicalutamide) und Proscar®(Finasteride) versucht. Irgendwann wurde ich dann Lupron® refraktär [Kastrationsrefraktär], mein PSA-Wert stieg an, obwohl mein Testosteronwert im Kastrationsbereich lag.

      Dann begann ich mit Estradiol Patches. Erstmal nur einem 0.1mg/Tag Patch, gefolgt von 3 Patches, und schlussendlich landete ich bei 4*0,1mg Patches. Mit 4 Patches konnte ich ein Testosteronwert im Kastrationsbereich wie bei Lupron® erreichen. Manchmal sogar noch besser, als mit Lupron®. Ich verwendete die Patches etwa 15 Monate lang und erreichte einen durchschnittlich stabilen PSA-Wert von 1.2ng/ml bis 1.6ng/ml. Meine höchster Estradiol Wert war während dieser Zeit jedoch über 500. Dies ist ein viel höherer Estradiol Wert als ihn die meisten Frauen, die älter als 45 Jahren sind, haben. Ich wusste, wenn ich mein PSA unten 0.1ng/ml bekommen wollte, müsste ich zwischen 6 und 8 Patches pro Woche nutzen. Dies war keine erfreuliche Vorstellung ... weil es sehr schwer ist sie auf dem Körper zu halten. Ich müsste meinen Estradiol Wert irgendwie über 700 halten.

      Dann habe ich beschlossen, eine Creme zu versuchen, die die Estradiol Patches ersetzten könnte. Nun rieb ich das (Estradiol) Gel täglich auf meinen Arm. Es funktionierte bei mir, aber nicht so gut, wie ich wollte. Ich fand heraus, dass meine Berechnungen völlig daneben lagen. Ich habe den Einsatz des Gels dann wieder eine Weile ruhen lassen, will es vielleicht später nochmal versuchen. Dabei bin ich zuversichtlich, dass es das nächste Mal viel besser funktionieren wird als bei meinem ersten Versuch. Beachten Sie bitte, dass ein Pharma-Unternehmen diesen Test über viele Jahre mit vielen Patienten durchgeführt hätte. Bei mir lief es nur über 3 Monate mit einem Patienten, mich selbst.
      ...
      Dies erfordert ständige Aufmerksamkeit um die Krankheit unter Kontrolle zu halten.
      Gehen wir zurück zum Jahr 2004: Noch vor meiner Prostatakrebs Diagnose, traf ich Harry Pinchot vom PCRI (Prostate Cancer Research Institute) und Brad Raten (die zu der Zeit als PA für Dr. Mark Scholz arbeitete) zum Mittagessen. Die meisten Gespräche beim Mittagessen betrafen Prostatakrebs. Eines der vielen Dinge, die ich von Harry an diesem Tag gelernt habe war:

      "Sie müssen mehr über die Behandlung Ihres Prostatakrebses wissen, als der sie behandelnde Arzt."

      Harry und ich hatten viele interessante Gespräche über einen Zeitraum von vier Jahren. Er war der über Prostatakrebs sachkundigste Laie im Land, den ich je getroffen hatte. Somit war es ein großer Verlust für die Prostatakrebs-Patienten, als er im Januar 2008 starb. Wie sagte Harry: "Informiere dich gründlich". So begann ich das Studium des fortgeschrittenen Prostatakrebses, die nächsten 8 Jahre schaute ich durchschnittlich 30 bis 40 Stunden pro Woche auf irgendeinen Computer-Bildschirm. Ich bin auch sehr zufrieden mit der Beteiligung an zwei Selbsthilfegruppen in Michigan. Entweder alte ich selbst einen Vortrag oder zeige Vorträge von Ärzten aus dem ganzen Land.
      ...
      Glücklicherweise habe ich seit März 2007 einen Arzt, der mir erlaubt, meine eigenen Entscheidungen zu treffen.



      Dexamethason, das ist ein Medikament, welches ich schon die letzten 3-4 Jahre ausprobieren wollte. Vor einem Jahr habe ich es dann für einen Monat getestet.
      Damals war mein Testosteron-Wert zwischen 60 und 80 [0.6 bis 0.8ng/ml]. Es stellte sich heraus, dass Dexamethason nicht funktioniert, es sei denn der Testosteron-Wert ist unter 20 [0.2ng/ml], vorzugsweise so niedrig wie möglich, am besten unter 10 [0.1ng/ml]. Ich wollte aber auch nur beweisen, dass es bei einem hohen Testosteronspiegel nicht funktionieren würde. Somit ging ich wieder zurück auf Lupron®, wohl wissend, dass es alleine für mich nicht ausreichend war. Aber das war OK ....... alles was ich wollte, war mein Testosteron unter 15 [0.15ng/ml] zu bekommen. Ich nahm ein Estradiol-Patch hinzu, um Lupron® bei der Senkung des Testosteron-Wertes zu unterstützen ... und es funktionierte. Der Patch reduzierte sowohl den Testosteron- als auch den PSA-Wert.

      Der Patch reduzierte auch die Hitzewallungen, eine sehr unangenehme Erscheinung für fast alle von uns die auf Hormon[entzugs]therapie sind. Oder Sie können die Patches alleine benutzen, um Ihren Krebs ohne andere Medikamente zu behandeln (siehe oben).

      Sie reduzieren auch den Knochenschwund. Ich konnte beobachten, dass bei Patienten schon nach etwa 8 Patches sich der Knochenverlust um mehr als 60% reduzierte, aber bitte immer mit ihrem Arzt darüber sprechen!

      So - dann begann ich mit Dexamethason, 1,0mg pro Tag zusammen mit Lupron® (ohne Estradiol-Patches), um eine synergistische Antwort zu bekommen, und es funktionierte. In 30 Tagen ging mein PSA von 1,63ng/ml auf 0,06ng/ml runter. Dann lies ich nur einem 0.1mg Patch für zwei Wochen dran, um meinen Testosteron Niveau so niedrig wie möglich zu bekommen. Die nächsten 30 Tage fiel der PSA Wert von 0,06 bis auf 0,007ng/ml (nicht nachweisbar). Wissend, dass Dexamethason und Prednison zur gleichen Familie von Medikamenten gehört, versuchte ich 7mg Prednison für 30 Tage. Aber Dexamethason kennt ein paar Wege, die Prednison nicht beherrscht. Am 29. Januar 2013 ging mein PSA von 0,007 bis auf 0,13ng/ml hoch - durchaus einen beachtlicher Sprung für 30 Tage, obwohl mein Testosteronspiegel unterhalb von 10ng/dL [0.1ng/ml] lag.

      Nebenbei bemerkt: 1,0mg Dexamethason entspricht etwa 6,6mg Prednison.

      Dann ging ich wieder auf Dexamethason, aber dieses Mal verwendete ich statt einer Dosis von 1.0mg nur 0,75mg/Tag, um zu sehen, ob eine niedrigere Dosis auch funktionieren würde.Am 4.März 2013, sank der PSA von 0,13ng/ml wieder bis auf 0,05ng/ml bei einem Testosteron-Wert von unter 10 [0.1ng/ml]. Ich habe das gleiche Protokoll bis zum 8. April 2013 fortgesetzt, den letzten Wirkmonat meines 3-Monats-Lupron® Implantats. Am 8. April 2013 fiel mein PSA von 0,05 bis <0,01, Testosteron unter 10. Ich veranlasste dann einen DHT (Dihydrotestosteron) Bluttest, um zu sehen, wo mein DHT-Spiegel liegt, während ich mit Dexamethason behandele. Ich wusste, er würde wohl fallen, hatte aber nicht erwartet, dass er so stark absinken würde. Normale Werte sind 119 bis 719 (
      250-990pg/ml), mir ging er runter auf weniger als 2,50. Das beweist mir, dass die Wirkung von Dexamethason auf der DHT Ebene stattfindet. Zur Erinnerung: DHT ist zwischen 5 bis 8-mal stärker wirkend als normales Testosteron. DHT sollte bei allen fortgeschrittenen Patienten regelmäßig überwacht werden.

      Ein Wort der Vorsicht:
      - Denken Sie daran, dass Dexamethason ein hochwirksames Glucocorticoid ist. Sie müssen die Dosis langsam ausschleichen lassen, wenn Sie das Medikament absetzen wollen. Viele Pateinten haben Probleme beim Absetzen von Dexamethason oder Prednison, wenn sie zuvor relativ hohe Dosen verwendet hatten. Mein Ziel ist es, bei 1,0mg zu beginnen, und es dann auf 0,75mg fallen zu lassen, um zuletzt dann vielleicht bei 0,50mg zu enden. (Bei 1mg und darunter wird es als niedrige Dosierung angesehen - siehe
      Cushing-Schwelle). Erkundigen Sie sich bei Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie mit diesem Medikament anfangen, da die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln besteht!

      AKTUALISIERT im April 2013
      1) April 8-2013 PSA mein sank von 0,05 bis <0,01, T unter 10.
      2) Meine nächste Behandlung werden nur zwei Medikamente sein, 4 Patches Estradiol (entspr. 0,4mg/Tag, um meinen T niedrig zu halten) und 0,75mg Dexamethason.
      3) Ich will sehen, wie das neue Protokoll bei mir funktioniert. Überprüfung in etwa 30 Tagen.
      4) Ich habe ein paar mehr Möglichkeiten, ich werde mich in den nächsten Monaten zu behandeln bin. Ich werde die Details, sobald ich weiß, was ich tun werde posten.


      AKTUALISIERT Mai 2013
      Blutwerte von 8. Mai waren PSA 0,004ng/ml (Testosteron unter 10). Meine nächste Behandlung werde ich mit den gleichen zwei Medikamenten, aber mit Erhöhung der Dexamethason Dosis von 0,75mg bis auf 1.0mg durchführen. Der Grund warum ich die Dexamethason Dosis erhöhe ist, weil ich auch noch eine Krankheit namens PMR (
      Polymyalgia Rheumatica) habe, welche in der Regel mit Prednison behandelt wird. So schlage ich zwei Fliegen mit einer Klappe. Dann werde ich beobachten, ob dieses Protokoll auch weiterhin anwendbar sein könnte. Mein Wunsch ist es, Dexamethason solange einzusetzen bis es versagt. Wie wir alle wissen, ist diese Behandlung nur eine vorübergehend wirkende Therapie, die wirkt, bis sie der Krebs überlistet.

      Wenn jemand versucht, sich auf diese Weise selbst zu behandeln, lassen Sie es mich wissen, welche Art von Ergebnissen sie erzielen. Wir sind 5 Männer (die ich kenne), die es versucht haben. Es funktionierte bei dreien, versagte bei zweien!



      Da auch die Immunzellen, die in die PCa Metastasen eindringen, den ERß Rezetor mitbringen, könnte man sich vielleicht noch überlegen, ob eine gleichzeitig durchgeführte Immuntherapie nicht Vorteile hätte. Thalidomide, noch so eine medizinische Wundertüte, wäre eine Möglichkeit, Low-Dose Cytoxan eine andere. Zusammenfassend kann man festhalten, dass es schon auch bezahlbare Möglichkeiten gibt die Metastasierung aufzuhalten, zumindest ein Versuch wär's wert - oder?

      ---------------------------------------------------------------------------------------------
      [6]: Doug F, A prostate cancer treatment that worked for me
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        #18
        Ein kleiner Kommentar von mir:

        Bei der Angabe "Testosteron unter 10" ist zu beachten, dass in USA der Testosteron-Spiegel üblicherweise in ng/dl angegeben wird. "Testosteron unter 10" wäre also zu übersetzen mit "Testosteron unter 0,1 ng/ml", um die Angabe verständlich zu machen.

        Ralf

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          #19
          Results of a Phase II Cancer Research UK study

          Ergebnisse einer Cancer-Research-UK Phase-II-Studie deuten darauf hin, dass Östrogen-Patches, welche in der Regel verwendet werden, um Symptome der Menopause bei Frauen zu behandeln, eine sichere Alternative zur aktuellen Hormonbehandlungen für Männer mit fortgeschrittenem PCa bieten kann. Östrogene wurden bereits genutzt, um den Testosteronspiegel bei Männern mit Prostatakarzinom zu verringern, aber bei oraler Applikation ist dies verbundenen mit Herz-Kreislauf-Problematiken wie Blutgerinnsel, Herzinfarkt und Schlaganfall.

          Die aktuelle Hauptstütze der Hormontherapie sind Luteinizing-Hormon-Releasing-Hormon-Agonisten (LHRHa), welche durch Injektion verabreicht werden. Während diese Behandlung sehr effektiv ist, kann langfristige Nutzung zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Osteoporose, Knochenbrüchen und Diabetes führen. Eine große, multizentrische Studie (PATCH) untersuchte ob Östrogen welches durch die Haut aufgenommen werden könnte (transdermal), die häufigsten Komplikationen im Zusammenhang mit oralem Östrogen oder LHRHa vermeiden könnte. Die in die Studie eingeschlossenen Männern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Prostatakrebs wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Behandlungsgruppen randomisiert, die entweder ein LHRHa (85 Männer) oder Östrogen-Patches (169 Männer) erhielten. Die Analyse ergab folgende Ergebnisse:

          • Nach drei Monaten wurden der Testosteronwert vergleichbar unterdrückt (93% der Männer mit LHRHa, bzw. 92% bei Östrogenpflastern erreichten Testosteron-Konzentration im Kastrationsbereich);
          • Nach 19 Monaten waren weniger kardiovaskuläre Ereignisse bei Männern mit Östrogen-Patches, und nach 12 Monaten waren Blutzucker-und Cholesterinwerte (Marker für Herz-Kreislauferkrankungen) ebenfalls bei Männern in der Östrogen Patch-Gruppe niedriger, im Vergleich zu denen mit einer LHRHa Therapie.


          Die Studie ergab, dass, wenn die langfristige Wirksamkeit noch bestätigt wird, Östrogen-Pflaster eine mögliche Alternative zu LHRHa für die Behandlung von PCa sein könnte. Die Studie wurde auf 660 Männer erweitert, um das progressionsfreie Überleben und die Nebenwirkungen, die mit Östrogen-Patches assoziiert sind, bewerten zu können.

          Quelle: Langley RE, Cafferty FH, Alhasso AA et al. Lancet Oncol 2013; 14:306-16.
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            #20
            PATCH Studie, die Details...

            LHRHa (n=78) Patch (n=26) Patch (n=112)
            2*2 Patches/wk. 2*3 Patches/wk.
            Endocrine/sexual
            Gynaecomastia
            0 63 (81%) 8 (31%) 26 (23%)
            1–2 15 (19%) 15 (57%) 76 (68%)
            3 0 3 (12%) 10 (9%)
            Erectile dysfunction
            0 36 (47%) 9 (35%) 49 (45%)
            1–2 33 (43%) 15 (58%) 54 (49%)
            3 8 (10%) 2 (8%) 7 (6%)
            Decreased libido
            0 39 (51%) 8 (31%) 52 (47%)
            1–2 37 (49%) 18 (69%) 55 (50%)
            3 0 0 3 (3%)
            Hot flushes
            0 34 (44%) 18 (69%) 85 (76%)
            1–2 44 (56%) 8 (31%) 27 (24%)
            Neurological
            Anxiety
            0 64 (82%) 24 (92%) 100 (89%)
            1–2 14 (18%) 2 (8%) 12 (11%)
            Depression
            0 64 (82%) 20 (77%) 101 (90%)
            1–2 13 (17%) 6 (23%) 11 (10%)
            3 1 (1%) 0 0
            Inability to concentrate
            0 62 (79%) 15 (58%) 104 (93%)
            1–2 16 (21%) 11 (42%) 8 (7%)
            Headache
            0 72 (92%) 25 (96%) 108 (96%)
            1–2 6 (8%) 1 (4%) 4 (4%)
            Dizziness
            0 68 (87%) 23 (88%) 107 (96%)
            1–2 9 (12%) 3 (12%) 5 (4%)
            3 1 (1%) 0 0
            Gastrointestinal
            Nausea
            0 74 (95%) 24 (92%) 109 (97%)
            1–2 4 (5%) 2 (8%) 3 (3%)
            Vomiting
            0 76 (97%) 26 (100%) 111 (99%)
            1–2 2 (3%) 0 1 (1%)
            Abdominal pain
            0 71 (91%) 24 (92%) 112 (100%)
            1–2 7 (9%) 2 (8%) 0
            Constitutional and other symptoms
            Fatigue
            0 46 (59%) 16 (62%) 85 (76%)
            1–2 32 (41%) 10 (38%) 26 (23%)
            3 0 0 1 (1%)
            Appetite increase
            0 69 (88%) 21 (81%) 106 (95%)
            1–2 9 (12%) 5 (19%) 6 (5%)
            Weight changes
            0 64 (82%) 23 (88%) 99 (88%)
            1–2 12 (15%) 3 (12%) 13 (12%)
            3 2 (3%) 0 0
            Blood-pressure changes
            0 72 (92%) 26 (100%) 109 (97%)
            1–2 5 (6%) 0 3 (3%)
            3 1 (1%) 0 0


            Anmerkungen:
            Auf zwei Werte möchte ich besonders hinweisen:
            • Hot-Flashes - 44% der LHRHa Anwender, aber nur 24% der Patienten mit 2*3 Östrogen Patches/Woche
            • Fatigue - 41% der LHRHa Anwender, aber nur 27% der Patienten mit 2*3 Östrogen Patches/Woche
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              #21
              Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer

              Molecular and pathological findings in the primary tumor and their clonal relationship to the distant metastases.

              Eine ganz spannende Kiste!
              Ärzte und Pathologen des Kimmel Comprehensive Cancer Center und der Johns Hopkins School of Medicine versuchten die Erkrankung eines kürzlich an PCa verstorbenen Mannes nachzuvollziehen. Dieser namentlich nicht genannte Organspender wurde im Alter von 47 Jahren diagnostiziert. Er unterzog sich einer radikalen Prostatektomie incl. einer Entnahme der Lymphknoten unbekannten Ausmaßes. Dabei wurde ein kleiner befallener Knoten gefunden. Heutzutage würde wohl eine Salvage-Strahlentherapie (SRT) folgen, wurde damals scheinbar nicht gemacht.

              Nach 5 Jahren wurde durch steigende PSA Werte eine systemische Erkrankung vermutet. Die Anschlussbehandlung umfasste u.a. ein Prostate-Cancer-Vaccine (GVAX), eine ADT, eine systemische Chemotherapie und punktuelle Bestrahlungen. Trotz aller Mühe verstarb der Patient im Alter von 64 Jahren, 17 Jahre nach Erstdiagnose.

              Nach dem Tode wurde eine Autopsie durchgeführt, um die Metastasen molekularbiologisch untersuchen zu können.



              Auffallend die sehr weit fortgeschrittene Organmetastasierung, scheinbar ohne Knochenbefall?! Durch Vergleich der Biopsie Stanzen und der herausoperierten Prostata, die noch zur Verfügung standen, konnte der Ursprung des wahren Übels auf eine sehr kleine aber aggressive Mutation in einem Geason-6 Areal zurückgeführt werden. Diese aggressive Mutation wurde in den Organmetastasen wieder gefunden, jedoch nicht in den befallenen lokalen Lymphknoten! Es wurde keine TMPRSS/ERG Fusion gefunden, vielleicht ein Grund, warum die Knochen nicht befallen wurden?



              Mein Fazit:
              • Ausschalten des Primärtumors durch RPE oder RT ist fast immer vorteilhaft
              • Lokaler Lymphknotenbefall ist eher unproblematisch
              • Distant Lymph Node Metastases sind problematisch
              • Organmetastasen sind extrem schwierig und verlangen spezielle Aufmerksamkeit


              Dies meine Beobachtung deckt sich mit den hier so schön dargestellten Erkenntnissen.

              Mein Dank an den Spender, dem NIH/NCI und der Prostate Cancer Foundation, Santa Monica, für ihre Unterstützung!

              ----------------------------
              [1]: Haffner & Kollegen, Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer
              Who'll survive and who will die?
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                #22
                Ergänzung

                Lieber Andi,

                bitte noch dies lesen.

                "Die Zukunft hat viele Namen. Für die Schwachen ist sie das Unerreichbare. Für die Furchtsamen ist sie das Unbekannte. Für die Tapferen ist sie die Chance"
                (Victor Hugo)

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                  #23
                  Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer


                  Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer
                  Haffner, M.C., et al Oct. 2013

                  Danke Andi für die Einstellung dieser Publikation ins Forum. Weil ich die Veröffentlichung für sehr interessant halte, will ich deine Ausführungen noch ergänzen.

                  "We tracked the evolution of the lethal cell clone from the primary cancer to metastases through samples collected during disease progression and at the time of death. Surprisingly, these analyses revealed that the lethal clone arose from a small, relatively low-grade cancer focus in the primary tumor, and not from the bulk, higher-grade primary cancer or from a lymph node metastasis resected at prostatectomy. "
                  Die Entwicklung des tödlichen Zellklons wurde auf seinem Weg vom Primärtumor hin zu den Metastasen durch Material, vor allem aus Biopsien, das während der Krankheitsprogression und zum Zeitpunkt des Todes gewonnen wurde. Die Überraschung dieser Analyse ist, dass der tödliche Zellklon in einem relativ kleinen Bereich mit niedrigem Tumorgrad (Gleason 3) seinen Urspung hatte und nicht aus dem Zentrum des Tumors mit höherer Tumorgradierung (Gleason 4) metastasierte. Die Metastasierung ging auch nicht von den Lymphknoten aus, obwohl sich bei RP ein Lymphknoten als befallen herausgestellt hatte.

                  Der Patient hatte große Bereiche von Gleason Grad 4 und nur kleine Bereiche mit Gleason 3, zusätzlich Bereiche mit intraductalem und ductalem Adenokarzinom.
                  Wie sich später herausstellte ging die Metastasierung von einer einzigen kleinen Läsion (2,2mm x 1,3mm) mit ausschließlich Gleason Score 3 Tumorzellen aus und nicht von dem großen Anteil an Gleason 4 in der Prostata. (In der Abbildung die Andi eingestellt hat als P1 bezeichnet).

                  "This finding is particularly surprising since isolated Gleason pattern 3 lesions have shown no evidence of metastatic potential or progression to lethality (16, 17). Therefore, a Gleason pattern 3 lesion in close proximity to higher-grade lesions could have biological properties different than those of isolated Gleason pattern 3 lesions. "

                  Dieses Ergebnis ist besonders überraschend, da isolierte GS 3 Läsionen bisher kein zum Tode des Patienten führendes metastatisches Potential gezeigt haben. Anscheinend scheint eine GS 3 Läsion in der Nähe zu höhergradigen dominierenden Läsionen (hier GS 4) andere biologische Eigenschaften zu haben als bei isolierter Positionierung.
                  Die Metastsierung erfolgte also aus dem GS 3 Bereich der Prostata und nicht aus dem dominanten GS 4. (Patient hatte bei RP GS 7b = 4+3 ).

                  "Furthermore, because P1 was the only part of the primary cancer containing cells with index mutations in PTEN and TP53, which have previously been associated with aggressive disease (18–20), comprehensive evaluation of PTEN and TP53 status could be useful for identifying lesions in the primary tumor that are more likely to progress."

                  Daraus, Zellen mit Index-Mutationen in PTEN und TP53, leitet Andi die Aggresivität des kleinen Primärtumorbereichs ab, der zur Metastasierung geführt hat, obwohl er ausschließlich Tumorzellen mit GS3 enthielt.

                  "Overall, these data suggest that P1 initially seeded a micrometastasis that escaped initial therapy and gave rise to all subsequent metastases, either directly or indirectly, through sequential dissemination from metastasis to metastasis."

                  Der kleine, in der Studie als P1 bezeichnete Zellbereich, mit ausschließlich GS 3 Tumorzellen, hatte bereits vor der Ersttherapie RP Mikrometastasen abgesiedelt, so dass sie der Prostatektomie entkommen konnten.
                  Alle späteren Metastasen entstanden daraus und die Tumorzellen disseminierten von Metastase zu Metastase, aber nicht über die Lymphknoten.

                  Der Patient lebte 17 Jahre und damit länger als im Durchschnitt für ein solches Szenario, PSA-Anstieg nach Prostatektomie, angegeben wird (Z.B. Pound CR, et al, Jama 1999: 8 Jahre nach RP bis zu klinisch relevanten Metastasen und dann 5 Jahre bis zum Tod, also insgesamt 13 Jahre, alles Medianwerte).
                  Vielleicht ist ja auch relevant, aus welcher Gradierung des Primärtumors die Tumorzellenabsiedelung erfolgt.

                  Bei der Studie darf nicht vergessen werden, dass es sich um einen einzigen Fall handelt und somit aus wissenschaftlicher Sicht keine Evidenz (sondern höchstens anekdotische Evidenz) vorliegt.

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                    #24
                    Danke Günter für deine Ergänzende Darstellung der Untersuchung.

                    Du hast auch schon herausgestellt, dass dieser Verlauf, d.h. diese massive Metastasierung, aufgrund einer in einem Gleason-6 Areal gefundenen Mutationsabfolge, unserem Verständnis widerspricht, dass Gleaosn-6 Tumore eigentlich nie metastasieren. Da der Patient aber ein gemischten Gleason-6/7 Tumor hatte, kann es schon auch sein, dass der Ausgangspunkt der PTEN/P53 Mutation in eine, Gleason-4 Areal lag.

                    Der Patient hatte große Bereiche von Gleason Grad 4 und nur kleine Bereiche mit Gleason 3, zusätzlich Bereiche mit intraductalem und ductalem Adenokarzinom.
                    Jedenfalls keine gute Ausgangssituation.

                    PTEN hemmt den PI3K/AKT/mTOR Signalweg, welcher die Ausbildung eines kastrationsresistenten Phänotyps verhindert. Elke Markert teilt in [1] PCa grob in zwei Gruppen ein:
                    • PTEN/P53 Mutationen
                    • TMPRSS2–ERG Fusionen

                    Beide mit unterschiedlichem Verlauf, wobei sich die PTEN/P53 Mutation schlechter stellt.

                    Gegenmaßnahmen:
                    PTEN reguliert den PI3K-AKT-mTOR Signalweg, der hochreguliert erscheint, wenn PTEN ausfällt. Ein möglicher AKT Blocker wäre Dasatinib, ein mTOR Blocker Rapamycin [2].



                    --------------------------------------------------------------------------
                    [1]: PNAS, Molecular classification of prostate cancer using curated expression signatures
                    [2]: Mimeault & Batra, Frequent Gene Products and Molecular Pathways Altered in Prostate Cancer– and Metastasis-Initiating Cells and Their Progenies and Novel Promising Multitargeted Therapies
                    [3]: Kim & Kollegen, A mouse model of heterogeneous, c-MYC-initiated prostate cancer with loss of Pten and p53
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                      #25
                      Lieber Andi,

                      schon lange wird nicht mehr erwartet, dass bestimmte Abkürzungen in den Beiträgen für die weniger gut informierten Mitleser erläutert werden. Selbst wenn man sich Mühe gibt, fällt es einem durchschnittlichen Forumsbenutzer nicht so leicht, alles zu kapieren. Für "PTEN" z. B. habe ich das Internet bemüht und mir dies zu Gemüte geführt. Mein Dank gilt Dir und Günter für die Aufbereitung des interessanten Ablaufes.

                      "Raste nie, doch haste nie, sonst has'te die Neurasthenie"

                      Gruß Harald

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                        #26
                        Moving forward by looking backward at men with CRPC

                        Vorankommen bei Männern mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPCA) durch Betrachtung der Vergangenheit.

                        So ist eine Vorstellung von Mike Scott im "New Prostate Cancer Infolink" überschrieben, die sich des Themas Estrogens, hier DES (Diethylstilbestrol), angenommen hat. Basis seines Beitrags ist eine retrospektive Analyse in Israel von Grenader & Kollegen [1], über ihre Erfahrung mit dem Einsatz von DES nach Progression unter einer Therapie mit LHRH Agonisten, was wir als kastrationsresistenten PCa bezeichnen.

                        • Die Daten von 43 Patienten seit 2011 wurden berücksichtigt
                        • Alle Patienten erhielten DES nach dem Versagen einer LHRH Agonist Therapie (Lupron, Eligard,...)
                        • Die Tagesdosis bei DES lag zwischen 1mg und 4mg (im Durchschnitt 2.6mg)
                        • Alle Patienten erhielten Gerinnungshemmer (Antikoagulant, z.B. Warfarin)
                        • 63% der Patienten unter DES hatten einen PSA Abfall von >=50%
                        • Mittleres Ansprechen unter LHRH Agonisten betrug 20.4 Monate
                        • Mittleres Ansprechen unter DES betrug 7.1 Monate
                        • Langanhaltende Remission > 1 Jahr konnte bei 31% der Patienten beobachtet werden


                        Eine ganz wichtige Erkenntnis von Grenader war, dass das Ansprechen von DES Therapie nicht vom Ansprechen der Patienten bei der vorausgegangenen Therapie mit einen LHRH Agonisten abhängig ist - das Ansprechen unabhängig war. Die Höhe des PSA Abfalls unter Therapie war bei beiden Ansätzen ein wesentlicher prädikativer Faktor für die Dauere des Ansprechens.

                        Weiter oben[2] hatte ich euch 'Doug F' aus Michigan vorgestellt. Sein Ansatz war die Verwendung von Estradiol Patches zusammen mit Dexamethason, was bei einigen Kollegen, er beschrieb etwa 50%, Wirkung hatte. 'Zufus' (aka. Bob Parsons) hat einen anderen Ansatz mit DES ausprobiert, den ich euch auch kurz vorstellen will, da er mit Estradiol Patches+Dexamethason keinen Erfolg hatte.

                        Zufus[3]:
                        2002: aPSA: 46ng/ml, GS:9, cT2 -> ADT3 + EBRT, NADIR: 0.06ng/ml
                        2004: Nach Versagen der ADT3 -> DES + Bicalutamide
                        2005: PSA 0.5ng/ml, seit 15 Monaten unter DES, keine Hitzewallungen, keine Osteoporose
                        2006: Absetzen von DES und allen anderen Medikamenten (Pausephase)
                        2007: PSA 0.73ng/ml
                        2008: PSA: 0.46-0.7ng/ml
                        2009: wegen ansteigendem PSA Wert Wiedereinstieg in die Therapie mit DES (November)
                        2010: PSA: 0.6-1.3ng/ml unter DES
                        2011: Ein Versuch mit DCA, Artemisinin usw., PSA von 1.4ng/ml auf 0.83ng/ml abgefallen
                        2011: November: Absetzen von DCA, wegen FDA Warnung und Wirkungslosigkeit
                        2012: PSA: 4ng/ml, Oktober 10ng/ml, Ergänzung durch 4*0.1mg Estradiol Patches
                        2012: Bestrahlung von einzelnen Knochenmetastasen
                        2012: Versuch mit High-Dose Ketoconazole (3*400mg/Tag) - keine Wirkung
                        2013: Versuch mit Leukine - keine Wirkung
                        2013: Versuch mit Estradiol Patches + Dexamethason - keine Wirkung
                        2013: Oktober, PSA unter Abiraterone von 120ng/ml auf 20ng/ml innerhalb von 3 Monaten gefallen.

                        Ein schönes Beispiel, wie man sich eigenverantwortlich über Wasser halten kann, wobei selbst mit kostengünstigen Medikamenten ein langanhaltender Erfolg möglich ist. Weiterhin bemerkenswert finde ich, dass nach all den Estrogen Therapien, dem Versuch mit Ketoconazole usw. Abiraterone doch immer noch sehr wirksam sein kann. Wie schon Grenader beobachtet hatte, scheint eine Estrogen Therapie die Folgetherapie mit z.B. Abiraterone nicht zu kompromitieren.

                        --------------------------------------------------------
                        [1]: Grenader, Diethylstilbestrol for the treatment of patients with castration-resistant prostate cancer
                        [2]: Doug F, Estradiol Patches + Dexamethason
                        [3]: Bob Parsons
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                          #27
                          Smoking Doubles Recurrence Risk for Prostate Cancer

                          Nochmal zum Thema Rauchen und Prostatakrebs. Weiter oben hatte ich eine Untersuchung gebracht, welche die “Metastasis free survival“ bei Männern post Prostatektomie untersucht hatte.
                          Heute referiert Kate Johnson in Medscape eine Spanische Studie, welche die Wahrscheinlichkeit eines biochemischen Rezidivs nach Operation untersucht hat.

                          Recurrence-Free Survival Rates


                          Recurrence-Free Survival Current Smokers%, Previous Smokers%, Never Smokers%
                          5 years 81 83 91
                          7 years 72 77 84

                          Abgesehen davon, dass Rauchen für den Körper auch anderweitig eine erhebliche Gefährdung darstellt, ein klares Ergebnis, wie ich meine.

                          -----------------------------------
                          [1]: Medscape; Smoking Doubles Recurrence Risk for Prostate Cancer
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                            #28
                            Study reveals high–cholesterol diet increases spread of prostate cancer

                            Der Studienleiter des UQ Diamantina Instituts, Dr. Michelle Hill sagte, dass diese Forschungsergebnisse zeigen, warum es für Patienten mit Prostatakrebs wichtig ist, eine cholesterinarme Ernährung zu wählen.

                            "Ein hoher Cholesterinspiegel wird nicht die Größe des Primärtumors ändern, aber es konnte gezeigt werden, dass die Wirkung auf die Metastasierung signifikant zu sein scheint", sagte Dr. Hill. Das Team untersuchte, ob die Erkenntnisse auch zu einer Behandlung führen könnten, um die Metastasierung beim Prostatakrebs zu verhindern. "Wir fanden zwei wichtige Proteine, die bei hohen Cholesterinwerten die Metastasierung antreiben", sagte Dr. Hill. "Cholesterin wirkt dabei wie ein Magnet und zieht diese zwei Proteine an die Oberfläche der Krebszelle. Dies beeinträchtigt die Funktion der Zelle, macht sie aggressiver und unterstützt ein invasives Verhalten. Wenn wir die steigernde Wirkung die Cholesterin auf diese beiden Proteine hat blockieren, könnten unsere Forschungsergebnisse Einfluss auf die zukünftige Behandlungen zur Verhinderung der Metastasierung beim Prostatakrebs haben. In der Zwischenzeit sollten Ärzte mit Patienten daran arbeiten, den Cholesterinspiegel durch Änderungen in der Ernährung und ggf. durch Einsatz von Cholesterin-Senkern zu reduzieren."

                            Der ärztlicher Direktor des Princess Alexandra Hospitals, Professor Euan Walpole sagte er begrüße die Studie wegen ihrer Relevanz für das Patientenmanagement. "Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen die potentielle Bedeutung der Überwachung und Einstellung des Cholesterinspiegels bei Patienten mit Prostatakrebs." er sagte.

                            ------------------------------------------------------------------------------------------
                            [1]: Kate Templeman; Study reveals high–cholesterol diet increases spread of prostate cancer
                            Who'll survive and who will die?
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                              #29
                              Hallo Andy,

                              mich würde interessieren, wie hoch "hohe Cholesterinspiegel" quantitativ in der besagten Studie definiert wurden, ab welchen Messwert.

                              Die europäischen Referenzwerte für das Gesamt-Cholesterin liegen bei ca. 200 mg/dl (LDL < 160 mg/dl; HDL min. 40 mg/dl.) Ausserdem ist nicht das Gesamt-Cholesterin ausschlaggebend, sondern das Verhältnis von LDL versus HDL.
                              Wurde diesbezüglich in der besagten Studie differnziert ?

                              In lateinamerikanischen Ländern z. B. ist der Referenzwert für das Gesamt-Cholesterin mit 250 mg/dl angegeben.

                              Triglyzeride < 150 mg/dl, sind auch zu berücksichtigen.

                              Gruss Helmut

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                                #30
                                Hallo Helmut,

                                ob Cholesterin schädlich oder eher notwendig ist, darüber wird seit Jahren auch unter Ärzten unterschiedlich argumentiert. Nachfolgend mal einige Meinungen:







                                Persönlich stehe ich dem Thema eher gelassen gegenüber.

                                Frühling

                                "Unsre Wiesen grünen wieder,
                                Blumen duften überall;
                                Fröhlich tönen Finkenlieder,
                                Zärtlich schlägt die Nachtigall.
                                Alle Wipfel dämmern grüner,
                                Liebe girrt und lockt darin;
                                Jeder Schäfer wird nun kühner,
                                Sanfter jede Schäferin.

                                Blüten, die die Knosp' entwickeln,
                                Hüllt der Lenz in zartes Laub;
                                Färbt den Sammet der Aurikeln,
                                Pudert sie mit Silberstaub.
                                Sieh! das holde Maienreischen
                                Dringt aus breitem Blatt hervor,
                                Beut sich zum bescheidnen Sträußchen
                                An der Unschuld Busenflor.

                                Auf den zarten Stengeln wanken
                                Tulpenkelche, rot und gelb,
                                Und das Geißblatt flicht aus Ranken
                                Liebenden ein Laubgewölb'.
                                Alle Lüfte säuseln lauer
                                Mit der Liebe Hauch uns an;
                                Frühlingslust und Wonneschauer
                                Fühlet, was noch fühlen kann"

                                (Johann Gaudenz Freiherr von Salis-Seewis (1762 - 1834), Schweizer Dichter)

                                Gruß Harald

                                Kommentar

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