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Thema: Metastasierung 1.0

  1. #1
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    Metastasierung 1.0

    Zitat Zitat von Reinardo Beitrag anzeigen
    ...Es ist doch auffallend, dass diese Studien sämtlich die weitest fortgeschrittenen Stadien der
    Erkrankung betreffen. Kennst Du Studien, deren Ziel es ist, nach Behandlungsweisen zu forschen,
    dass es dazu gar nicht kommt, z.B. der Prophylaxe gegen Metastasen...
    Diese, meiner Meinung nach, berechtigte Frage möchte ich mit einem kleinem Exkurs in die Metastasierung beantworten. Um die pessimistische Grundstimmung etwas zu durchbrechen, hier erst mal ein Interview mit einer Forscherin, die dieses Problem, zumindest bei Breast-Cancer, ähnlich sieht, aber auch ein paar Auswege skizziert:
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    Breast Cancer Clinical Trials sollten darauf abzielen, Metastasen zu verhindern



    Patricia S. Steeg, PhD, Leiter Frauen-Onkologie des "Center for Cancer Research", "National Cancer Institute", Bethesda, Maryland im Interview mit Anna Azvolinsky, PhD:

    CancerNetwork spricht mit Patricia S. Steeg, PhD, Chef der Sektion Frauen-Krebs am Center for Cancer Research am National Cancer Institute in Bethesda, Maryland. Dr. Steeg hat vor kurzem in einem Beitrag für die Zeitschrift Nature Forderung nach einer Verschiebung in den beiden Arten von Medikamenten, die für Brustkrebs entwickelt werden und in der Art, wie klinische Studien geplant und ausgeführt werden beschrieben.

    Das Brustkrebs-Feld hat einen langen Weg zurückgelegt. Nach einer Studie aus Großbritannien hat sich die 10-Jahres-Überlebensrate von rund 51% in den frühen 1980er Jahren auf 77% im Jahr 2007 gesteigert. Tumoren von Patienten mit der Diagnose Brustkrebs werden jetzt genetisch und histologisch untersucht um besser abgestimmte Therapie einzusetzen. Wir sind imstande, eine Untergruppe der Hochrisiko-Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich eine aggressivere Behandlung brauchen, und eine neue Generation von Therapien, zur aggressiven Behandlung von Tumoren sind in späten Stadien der Entwicklung. Aber nach wie vor ist es für Brustkrebs Patienten mit fortgeschritten metastatischen Erkrankungen unwahrscheinlich geheilt zu werden, oder selbst länger zu überleben.

    Dr. Steeg glaubt, dass anstatt nur mit Schwerpunkt auf Medikamente, die bestehende Tumore schrumpfen lassen, wir Entwicklungen und Tests von Medikamenten bräuchten, die nicht nur das bestehende Tumorwachstum, sondern auch die Ausbreitung des Krebses, die Metastasierung, verhindern könnten.


    CancerNetwork: Dr. Steeg, Sie schlagen vor, dass die Medikamenten-Entwickler anfangen sollten, über die Verhinderung einer metastatischen Erkrankung zu forschen, anstatt die vorhandenen Tumore am weiteren Wachstum zu hindern. Erklären Sie bitte die Gründe dafür?

    Dr. Steeg: Gerne. Ich bin ein Molekularbiologe, und ich untersuche Tumormetastasierung. Das ist die Wanderung von Tumorzellen aus dem Primärtumor zu anderen Stellen des Körpers, wo sie Schritt für Schritt wachsen. Dies ist der wesentliche Faktor für den Tod von Krebspatienten. Wir studieren Metastasen in Modellsystemen, in der Regel bei Mäusen. Wir injizieren einem Tumor in Mäuse, und wie im menschlichen Prozess bilden sie ein Primärtumor, der dann streut. Und was ich und viele andere Metastasen-Forscher bemerkt haben, existieren eine Reihe von Medikamenten die signifikant die Entwicklung von Metastasen verhindern, wenn sie den Mäusen bald nach der Ausbildung des Primärtumors gegeben werden. Nun, wenn wir dieses Medikamente später geben, sobald die Maus bereits Metastasen entwickelt hat, lässt es diese nicht schrumpfen. Es kann sie nicht auslöschen. Aber zumindest wird ihre Weiterentwicklung behindert. Und so sehen wir evt. eine Möglichkeit Metastasen beim Menschen zu verhindern. Und jetzt bräuchten wir klinische Studien, die es uns ermöglichen, diese Hypothese zu verifizieren.

    CancerNetwork: Können Sie Beispiele für diese Art von Medikamenten beschreiben, die entweder für Brustkrebs oder andere Krebsarten entwickelt worden sind, und die speziell Metastasen verhindern?

    Dr. Steeg: Ja. Die Metastasierungs-Literatur nennt eine Menge Beispiele für diese Art der Wirkung. Meine eigene Forschung konzentriert sich auf Hirnmetastasen bei Brustkrebs. Vor 10, 20 Jahren ging Brustkrebs selten in das Gehirn, und wenn es das tat, war der Patient in der Regel unheilbar krank und bekam nur einige Medikamente gegen die Symptome. Aber jetzt, mit besseren systemischen Therapien, also Therapien, die durch den ganzen Körper gehen, gibt es eine Reihe von Frauen mit metastasiertem Brustkrebs die nach ihrer Erstlinien-Chemotherapie Rezidive incl. Hirnmetastasen entwickeln. Dies ist besonders verheerend, weil wir nicht über sehr gute Behandlungsmöglichkeiten für sie verfügen, und sie verursachen eine Menge neurokognitiver Beschwerden. Mit anderen Worten: die geistige Funktion kann beeinträchtigt werde, es kann Krämpfe verursachen, etc.

    Also mein Labor, hat wiederum mit Hilfe von Mausmodellen Modelle für Hirnmetastasen von Gehirntumoren entwickelt, und wir haben jetzt drei oder vier Medikamente, die nicht im allgemeinen Gebrauch bei Brustkrebs sind, welche im Modell Hirnmetastasen verhindern könnten. Eines davon ist Vorinostat [Zolinza®]. Es ist ein Histondeacetylaseinhibitor. Es ist ein FDA-zugelassenes Medikament für eine andere Art von Krebs. Ein anderes ist Pazopanib [Votrient®], auch ein von der FDA zugelassene Medikament für eine andere Art von Krebs. Unsere Modelle legen nahe, dass diese Medikamente möglicherweise wirksam Hirnmetastasen verhindern könnten.

    CancerNetwork: Können Sie kurz Ihren Standpunkt zum Design klinischer Studien zusammenfassen? Wie finden Sie unsere aktuellen klinischen Studien, und was schlagen Sie vor, dass getan werden sollte, was derzeit nicht getan wird?

    Dr. Steeg: Dies ist eigentlich ein sehr einfaches Konzept. Wenn ein Medikament entwickelt wird, und das ist mein Verständnis als PhD [PhD: entspr. einem wissenschaftliches Forschungsdoktorat, im Gegensatz zum MD: Medical Doctor , der teilweise ohne besondere wissenschaftliche Qualifizierung nach erfolgreich abgeschlossenem Studium vergeben wird], wird es zunächst in der Phase I der klinischen Studien getestet, und das untersucht den Zusammenhang von Dosierung und Toxizität. Also wird die Dosis eskaliert. Sie geben dem Patienten mehr und mehr von dem Medikament und beobachten die Nebenwirkungen, um eine sichere Dosis zu beschreiben, die Wirksamkeit haben könnte. Sobald Sie diese Dosis in Phase I-Studien bestimmt haben, gehen Sie zu Phase-II-Studien, wo man jetzt auf der Suche nach einem Hinweis der Wirksamkeit ist, untersucht, ob dieses Medikament tatsächlich funktioniert. Und der wichtigste Endpunkt in diesen Studien ist Schrumpfung der Tumoren. [RECIST Kriterien, bei PCA indirekt über PSA Abfall gemessen]

    Das sind also Patienten, die mehrere Therapie-Linien durchlaufen haben und bereits metastasiert sind. Gefordert ist nun ein Schrumpfen der Metastasen durch den Einsatz dieses Medikamentes. Wie ich schon angemerkt hatte, wirken diese Mittel oft nicht bei unseren Maus Modellen. Um von einer Phase-II Studie zu einer Phase-III-Studien zu gelangen, hat das Medikament entweder die Metastasen selbst schrumpfen lassen, oder es hat mit der aktuellen Chemotherapie Synergien gezeigt, d.h. das Schrumpfen der Tumore war noch besser als bei der Chemotherapie alleine. Das Medikament geht dann in die Phase-III, das sind große Studien gegen den allgemeingültigen Behandlungsstandard, allein, oder mit Standard-Behandlung um Verbesserung für den Patienten aufzuzeigen. Dann wird es für die Zulassung bei der FDA eingereicht.

    Danach kann es sein, das adjuvante Studien durchgeführt werden. Das sind jetzt Metastasen Präventionsstudien. Bedeutet, es wird bereits Frauen verabreicht, die noch keine Metastasen entwickelt haben. Sie haben meist entweder große Primärtumoren oder primäre Tumorzellen, die bereits in die Lymphknoten gestreut haben [Node-Positiv Disease]. Und wir untersuchen die Wirkung des Medikamentes zur Verhinderung der Metastasierung. Doch wie Sie sehen können, ist dies ein sehr langer Prozess, und die einzigen Medikamente, die dazu eingesetzt werden können, sind diejenigen, die metastatischen Tumoren bereits in den Phase-II-und III-Studien Wirkung zeigen konnten.

    Also, was ich vorschlage, ist, dass wir mit einer kleinen Umleitung die Verhinderung der Metastasierung testen müssen. Wir müssen mehr Medikamenten in die Metastasierungs-Präventionsstudien bekommen. Wir brauchen kleinere Studien, die wir öfter durchführen können und anfangen, um weitere Informationen zu erhalten. Und was ich vorgeschlagen habe, ist eigentlich ganz einfach. Und das wäre nach der Phase-II Studie, um zu wissen, dass das Medikament in der gefundenen Dosis nicht zu giftig ist, und wir haben einen Hinweis auf entspr. Wirksamkeit haben, und wir das Medikament auch in Kombination zu normalen Chemotherapien geben können. Für diesen Fall würde ich ein oder zwei Arten von randomisierten, Phase-II Metastasen-Präventions-Studien vorschlagen. Das wäre ein ziemlich einfaches Konzept. Zum Beispiel könnten das Patienten sein, die wegen früher Chemotherapie gekommen sind, und die Chemotherapie nicht funktioniert hat, so dass sie ein sehr hohes Risiko für eine umfangreiche metastasierte Erkrankung besitzen. Sie würden eine Standard-Chemotherapie und anschließend randomisiert entweder Placebo oder dieses, nach unserer Vermutung, Metastasierung verhindernde Medikament erhalten. Und was könnte der Endpunkt sein? Es wäre nicht Schrumpfung einer Läsion, denn es gibt ja noch keine. Es wäre der Zeitraum bis zur Entwicklung einer ersten Metastase. Ein zweiter Ansatz für diese Studie wären jene Patienten, mit begrenzter Metastasenlast, die schon mit der Standard-Behandlung behandelt worden wären. Diesen Patienten würde es erst mal gut gehen, aber sie besäßen ein außergewöhnlich hohes Risiko für weitere Metastasen. Auch hier würde man randomisieren in einen Behandlungsarm mit Standardtherapie als Vergleichsgruppe und eine Gruppe die gegen Metastasen vorbeugend behandelt würde. Auch hier wäre der Endpunkt nicht die Schrumpfung ihrer metastatischen Läsion. Es wäre die Zeit, bis zur Entwicklung neuer Metastasen. Ich denke, wenn wir diese Studien durchführen würden, könnten wir ein Hinweis bekommen, ob diese Medikamente Wirksamkeit bei der Verhinderung der Metastasierung haben. Das könnte zu neuen Überlegungen über den Einsatz dieser Medikamente führen.

    CancerNetwork: Sicher. So sind die Arten von Studien, die Sie vorschlagen, bspw. mit Tamoxifen® und Trastuzumab (Herceptin®), zumindest für Brustkrebs gemacht worde. Trastuzumab wurde entwickelt, um Tumoren in der metastasierten Situation schrumpfen zu lassen. Existiert etwas Einzigartige bei Tamoxifen® und Trastuzumab was wir weiter entwickeln können, so wie Sie es vorhin beschrieben haben, um Metastasen zu verhindern?

    Dr. Steeg: Nun, wir hatten wirklich Glück mit Trastuzumab und Tamoxifen®, weil diese Medikamente zwei Fähigkeiten haben. Erstens lassen sie Tumoren schrumpfen, und das ist es was sie durch die Phase I, II und III-Studien gebracht hat. Und zweitens, verhindern sie Metastasen und das ist von Vorteil, wo sie in der adjuvanten Situation eingesetzt wurden. Also diese Medikamente tun beides. Aber leider gibt es nicht viele Medikamente, die beide Eigenschaften besitzen: Geschwülste schrumpfen lassen und Metastasen verhindern.

    Denken wir über Metastasen nach, sprechen wir über die Fähigkeit der Zelle zu wandern, nicht darüber sich zu teilen. Nun kann man sich gut vorstellen, dass es Medikamente gibt, die diese Zellwanderung und das Eindringen in fremdes Gewebe unterbinden, die aber keinen toxischen Effekt auf die Zelle selbst oder progressionsverhindernde Eigenschaften hätten. Und so ist meine Hypothese, dass es wahrscheinlich draußen eine große Anzahl von Medikamenten mit diesen Fähigkeiten gibt, aber wir verlieren sie in der derzeitigen klinischen Routine.

    CancerNetwork: Ich verstehe. Ich denke, eine der Schwierigkeiten beim Testen der Wirksamkeit eines Medikaments beim Verhindern der Metastasierung ist, dass es schwierig sein könnte, vorherzusagen, welche Patienten und deren Tumore metastasieren würden, wenn sie nicht präventiv behandelt würden. Also zunächst müssten diese Versuche speziell bei Patienten mit hohem Risiko durchgeführt werden, ist das richtig?

    Dr. Steeg: Dem stimme völlig zu. Für Brustkrebs, wissen wir genug über die Molekularbiologie der Progression von Brustkrebs. So können wir Gruppen von Patienten, die ein sehr hohes Risiko für Progression und Metastasen in den nächsten 2-3 Jahren besitzen, vorhersagen. Eine dieser Gruppen wären Patienten mit sehr großen, schnell wachsenden Primärtumoren. Sie bekommen Up-Front-Chemotherapie, kommen nicht direkt zur Chirurgie. Das nennt man eine neoadjuvante Chemotherapie. Also bekommen sie Up-Front-Chemotherapie um den Tumor schrumpfen zu lassen. Es gibt Fälle, wo die Up-Front-Chemotherapie den Tumor praktisch entfernt, nichts mehr nachweisbar ist, was für diese Patienten mit einer sehr guten Prognose verbunden ist. Leider gibt es aber viele Fälle, wo die Vorab-Chemotherapie den Tumor nicht wesentlich schrumpft, und der Patient in eine Operation geht. Und diese Patienten haben ein sehr hohes Risiko in ein paar Jahren eine metastasierte Erkrankung zu entwickeln. Nun hat die FDA kürzlich Leitlinien für klinische Studien in diesem neoadjuvanten Setting herausgebracht, aber ich denke, die ideale Gruppe von Patienten für diese Studien wären Frauen, wo die neoadjuvante Chemotherapie nur wenig Wirkung gezeigt hätte, sie ein sehr hohes Rezidivrisiko besitzen.

    Es gibt noch andere Arten von Patienten, die man qualifizieren könnte. Und, wissen Sie, in anderen Krebsarten könnte dieses Konzept auch gelten, und ich glaube, man könnte auch dabei diese Patienten mit hohem Risiko identifizieren.
    ....

    ------------------------------------
    to be continued....

  2. #2
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    EMT: Epithelial-mesenchymale Transition

    Als Epithelial-mesenchymale Transition (EMT) bezeichnet man den Übergang von Epithelzellen in Zellen mit mesenchymalen Eigenschaften. Während der Embryonalentwicklung können Epithelzellen ihre epithelialen Eigenschaften verlieren, indem sie ihre Zellkontakte auflösen und Adhäsionsmoleküle wie E-Cadherin herunterregulieren. Dadurch können die Zellen nun migrieren und die Basalmembran passieren. In ihrem Zielgebiet angekommen können sie sich zu verschiedenen Zellen oder wieder zu Epithelzellen differenzieren. Auch bei der Metastasierung von Tumoren kommt es zu einem Phänotypwechsel, bei dem die Tumorzellen ihre zellspezifischen Eigenschaften verändern oder verlieren und damit die Fähigkeit zur Migration erlangen.



    Als EMT antreibende Signalstoffe finden sich hier wieder die uns bekannten Proteine TGF-beta, Wnt und fibronectin sowie einige andere bekannte Wachstumsfaktoren, welche über den PI3K/AKT SIgnalweg die Migration antreibt. Dies ist erst mal eine Hypothese, welche aber in letzter Zeit immer mehr Zuspruch erhält. Eine aktuelle Untersuchung von Behnsawy[2], versuchte diesen Zusammenhang für Metastasierung bei Prostatakrebs aufzuklären. Stimmt die EMT Hypothese, sollten EMT spezifische Marker, bei vorhandener Metastasierung, im Serum nachweisbar sein, Noch spannender wäre natürlich der diagnostische Aspekt, könnte man doch die Bereitschaft zur Metastasierung relativ früh und sicher vorhersagen. Behnsawy untersuchte dazu 13 EMT assoziierte Marker an 197 Patienten, und erkannte, dass 4 Marker von besonderer Signifikanz waren:

    • E-cadherin
    • Snail
    • Twist
    • vimentin


    Historisch betrachtet sind der aPSA, der Gleason-Grad, eine Samenblaseninfiltration und/oder positive Schnittränder nach RPE für Metastasierung, d.h. Rezidive, prognostisch signifikant. Unabhängig davon konnte Behnsawy zeigen, dass die von ihm erkannten EMT Marker unabhängige prognostische Eigenschaften besitzen.

    • War keiner der 4 EMT Marker erhöht hatten nur 4,4% der Pts. ein biochemisches Rezidiv (BCR)
    • Bei 1 oder 2 erhöhten EMT Markern entwickelte sich ein BCR in ca. 25% der Pts.
    • Waren alle 4 EMT Marker erhöht, war die BCR Wahrscheinlichkeit etwa 80%.


    Behnsawy Hypothese ist jetzt, dass, neben der konventionellen Prognostik, Twist und vimentin bei Prostatakrebs signifikante prognostische Marker wären. Ein Interessanter Ansatz, könnte man dadurch vielleicht die AS Steuerung optimieren.

    --------------------------------------
    [1]: Birchmeier & Birchmeier, Epithelial-mesenchymal transitions in development and tumor progression
    [2]: Behnsawy, Expression patterns of epithelial-mesenchymal transition markers in localized prostate cancer

  3. #3
    Harald_1933 Gast
    Zitat Zitat von LowRoad
    Behnsawy Hypothese ist jetzt, dass, neben der konventionellen Prognostik, Twist und vimentin bei Prostatakrebs signifikante prognostische Marker wären. Ein Interessanter Ansatz, könnte man dadurch vielleicht die AS Steuerung optimieren.
    Kaum vorstellbar, dass sich Betroffene, die vorhaben, durch AS über einen längeren Zeitraum noch Lebensqualität beibehalten zu können, sich dieser komplizierten Sichtweise zuwenden werden.

    "Die Natur ist gnädig: Wer viel verspricht, dem schenkt sie zum Ausgleich ein schlechtes Gedächtnis"
    (Bob Hope)

  4. #4
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    Hallo LowRoad,
    danke für den tollen Beitrag, das gibt uns ab und zu wieder einen Hoffnungsschimmer.
    Der Frust ist nur die lange Zeit und die vielschichtigen Hürden, bis derartig hoffnungsvolle Ansätze beim Patienten ankommen.
    Gruß, Peter

  5. #5
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    Der Grund warum Studien mit neuen Medikamenten bei den "weitest fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung" durchgeführt werden ist einfach:

    1. Weil man dann den Patienten, die ohnehin wenig wirksame Alternativen haben, eine neue Therapie anbieten kann die sowieso nicht viel schlechter als die übriggebliebenen wenig wirksamen Alternativen sind.
    So enstanden zum Beispiel auch Daten zu Abiraterone oder Enzalutamide, d.h. bei Patienten nach Docetaxel-Chemotherapie, wo man sowieso nicht viele Alternativen hat.

    2. Weil man aufgrund der eingeschränkten Prognose der Patienten schnell Daten hat.
    Wenn nach der Drittlinienbehandlung der Patient statistisch gesehen nur noch 9 Monate lebt und man anstatt best supportive care ein neues Medikament testet und dies einen signifikante Lebensverlängerung zeigt (z.B. 12 Monate Überleben), dann hat man nach etwa 1,5 Jahren seine Daten zusammen.
    Der Strahlentherapeut.

    Alle Angaben sind nur Empfehlungen und basieren auf die verfügbaren Informationen. Sie ersetzen keinesfalls eine persönliche Beratung und Betreuung durch den behandelnden Arzt. Keine Arzthaftung.

  6. #6
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    Bei Rauchern bilden sich Metastasen nach RPE eher

    AUA Meeting 2013 Abstract 964:
    Cigarette smoking is associated with shorter time from radical prostatectomy to metastasis: Results from the SEARCH Database

    Einführung und Ziele
    Zigarettenrauchen wird mit einer erhöhten Inzidenz verschiedener Krebsarten in Verbindung gebracht, die Korrelation mit Prostatakrebs bleibt jedoch unklar. Darüber hinaus wurden die Auswirkungen des Rauchens auf den Krankheitsverlauf nach einer Prostatakrebs Behandlungen nur in einer begrenzten Anzahl von Studien mit Männern bewertet, die mit Strahlentherapie behandelt wurden. Daher haben wir versucht, den Zusammenhang zwischen Rauchen und der Zeit bis zur Metastasierung nach radikaler Prostatektomie bei Männern aus der SEARCH (Shared Equal Access Regional Cancer Hospital) Kohorte zu analysieren.

    Methoden
    Retrospektive Analyse von 1450 Probanden aus SEARCH zwischen 1995 und 2010 mit dem verfügbaren Raucherstatus aus präoperativen Notizen. Vergleich der Basis und der Charakteristika der Erkrankung zwischen Rauchern und Nichtrauchern (Kombiniert Nie-Rauchern mit ehemaligen Rauchern) wurde unter Verwendung der Chi-Quadrat Analyse. Univariable und multivariaten Zusammenhang zwischen Raucher Status und Zeit zur Metastasierung wurde mittels Kaplan-Meier-Plots, Log-Rank-Test, Cox Proportional-Hazards-und konkurrierende Risikoanalyse.

    Ergebnisse
    Insgesamt 499 (34%) Patienten waren aktive Raucher und 951 (66%) waren Nichtraucher zum Zeitpunkt der Operation. Aktuelle Raucher waren deutlich jünger, eher Afroamerikaner, hatten ein niedrigeres BMI, höhere positive Biopsie Kernrate und eine höhere Inzidenz von extrakapsuläre Ausbreitung sowie und Samenblasenbefall. Insgesamt entwickelten 25 Patienten Metastasen über eine medianen Follow-up-Periode von 78 Monaten. Aktivrauchen wurde mit kürzerer Zeit von der Operation zur Metastasierung auf univariable Analyse assoziiert. Bereinigt um Eigenschaften der Patienten und präoperative Funktionen, blieb Rauchen verbunden mit kürzerer Zeit zur Metastasierung (HR = 2,68). Nach weiteren Anpassungen entsprechend der postoperative Eigenschaften, fanden wir ähnliche Ergebnisse (HR = 2,26).

    Schlussfolgerungen
    Unter Patienten, die sich einer radikalen Prostatektomie unterzogen hatten, wurde Zigarettenrauchen mit einer aggressiveren Krankheit und kürzerer Zeit von der Operation zur Metastasierung assoziiert.


  7. #7
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    So sollten Spendengelder verwendet werden!

    Hsp27 Reguliert EMT, Metastasierung und zirkulierender Tumorzellen bei Prostatakrebs

    Immer wieder geistern irgendwelche erhöhten oder erniedrigten Protein Werte durch die medizinische Literatur, die Einfluss auf die Entwicklung von Prostatakrebs haben sollen. Leider weiß man selten bis nie, ob das nun die Verursacher oder nur die Folge von Progressionsentwicklungen sind, da doch alles irgendwie zusammen hängt und sich gegenseitig beeinflusst. Was sind die Knotenpunkte, die als therapeutisches Ziel dienen könnten, was sind eher Ergebnismarker der Krankheitsentwicklung ohne therapeutischen Nutzen?

    Aktuell wird über HSP27 (heat shock protein 27) berichtet, welches "highly expressed in castrate-resistant prostate cancer" sein soll[1]. Aber auch als Promoter einer EMT getriebenen Metastasierung angesehen wird [2]:

    Erkennung der zugrunde liegenden Mechanismen des metastasierenden Fortschreitens von Prostatakrebs kann zu Optionen führen, die Morbidität und Mortalität dieser Krankheit zu verringern. Ein wichtiger Faktor für die Metastasierung ist die Epithelial-To-Mesenchymale-Transition (EMT). Leider sind Kenntnisse dieses Mechanismus, die den Prozess der EMT in Krebszellen steuern noch im Entstehen begriffen. Hier berichten wir, dass das molekulare Chaperon Hsp27 (HSPB1) die EMT bei Prostatakrebs antreibt, während seine Blockierung die EMT umkehrt, die Zellmigration, Invasion, und die Matrixmetalloproteinaseaktivität verringert. Blockierung von Hsp27 bewirkt eine verringerte die IL-6-abhängige Phosphorylierung STAT3, die nukleäre Translokation und die STAT3 Bindung an den Twist-Promotors, was darauf hindeutet, dass Hsp27 für IL-6-vermittelte EMT über Modulation der STAT3/Twist Signalisierung erfolgt. Wir beobachteten eine Korrelation zwischen Hsp27 und Twist bei Patienten mit Prostatakrebs, mit einer Erhöhung von Hsp27 und Twist aggressiven Prostatakrebs Tumoren.

    Hsp27-Blockierungn durch OGX-427, eine Antisense-[Nucleotide]-Therapie, welche derzeit in Phase-II-Studien untersucht wird, reduziert die Metastasierung in einem Prostatakrebs Mausmodell. Noch wichtiger ist, dass eine OGX-427 Behandlung die Zahl der zirkulierenden Tumorzellen bei Patienten mit metastasiertem Kastration-resistentem Prostatakrebs in einer klinischen Phase I Studie verringern konnte. Insgesamt legt diese Studie nahe, dass Hsp27 ein kritischer Regulator der IL-6-abhängigen und IL-6-unabhängige EMT ist, was die Grundlage dieses Proteins als therapeutisches Ziel zur Behandlung von metastasierendem Prostatakrebs darstellen könnte.
    Übrigens wird die OGX-427 Entwicklung von der PCF gesponsored[3]. So sollten Spendengelder verwendet werden!



    ----------------------------
    [1]: Zoubeidi, Hsp27 promotes insulin-like growth factor-I survival signaling in prostate cancer via p90Rsk-dependent phosphorylation and inactivation of BAD
    [2]: Zoubeidi, Hsp27 Regulates Epithelial Mesenchymal Transition, Metastasis, and Circulating Tumor Cells in Prostate Cancer
    [3]: PCF, OGX-427 Used with Prednisone Shows Promising Results for Prostate Cancer Patients

  8. #8
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    Jetzt wird's spekulativ!

    Weiter oben hatte ich versucht zu zeigen, dass die EMT der Mechanismus hinter der Entstehung von Metastasen ist. Wie könnte man diese EMT eindämmen? Ein Ansatz wäre die Wirkung über den Estrogen-Rezeptor-beta (ERβ), eines meiner Spezialgebiete. Paul Mark & Kollegen spekulieren in [1], dass der ERβ die EMT behindert, indem er "destabilizes HIF-1a and inhibits VEGF-A transcription".



    Der aktivierte Transkriptionsfaktor HIF-1 beeinflusst ca. 1-2% der Gene des menschlichen Genoms und vermittelt die zelluläre Anpassung an verringerte Sauerstoffkonzentrationen in untransformierten als auch neoplastischen Zellen. Durch Bindung an das "Hypoxia Response Element“ (HRE) aktiviert oder inhibiert HIF-1 unter physiologisch oder pathophysiologisch hypoxischen Bedingungen die Expression seiner Zielgene. Die Genprodukte der regulierten Zielgene beeinflussen unter anderem die zellulären Prozesse des Glukose-Metabolismus, pH-Regulation, Angiogenese, Zellüberleben/-sterben, Migration und Metastasierung [2]
    ...
    HIF-1 induziert die Expression der Wachstumsfaktoren "Vascular Endothelial Growth Factor“ (VEGF) und Angiopoietin-2 (Ang-2) und erlaubt damit die Neubildung und das Einwachsen von Blutgefäßen (Angiogenese) in unterversorgte Bereiche. HIF verändert weiterhin die Expression von Genen und ihren Genprodukten, die zu einem erhöhten Risiko zur Metastasierung des Tumors beitragen. Die Stabilisierung von HIF wird mit dem Funktionsverlust des Proteins E-Cadherin in Verbindung gebracht. E-Cadherin ist eine Komponente des Zellverbindungstyp "Adherens Junction“ und verhindert, durch Aufrechterhaltung der Zell-Zell-Verbindungen, das Loslösen von einzelnen Zellen:



    Wie verstärken wir nun die Wirkung des Estrogen-Rezeptors-β?

    Stay tuned!
    --------------------------------
    [1]: Mark, ERβ Impedes Prostate Cancer EMT by Destabilizing HIF-1a and Inhibiting VEGF-Mediated Snail Nuclear Localization: Implications for Gleason Grading
    [2]: Pflugrad, Identifizierung und Charakterisierung Hypoxie-abhängig regulierter Gene in Prostata-Tumorzelllinien und primären Prostata-Epithelzellen

  9. #9
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    Hi lowroad
    ich verstehe - leider - nur BAHNHOF!

    gruss
    TP

  10. #10
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    Hallo TP,


    Wir sind ja hier im Abteil für Fortgeschrittene, d.h. nicht nur krankheitsbedingt sondern auch im Wissen fortgeschritten, ne? Sei froh, dass Du Dich trotz pT3b, nicht weiter in das Thema reinschaffen musst!


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