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Thema: Metastasierung 1.0

  1. #21
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    Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer

    Molecular and pathological findings in the primary tumor and their clonal relationship to the distant metastases.

    Eine ganz spannende Kiste!
    Ärzte und Pathologen des Kimmel Comprehensive Cancer Center und der Johns Hopkins School of Medicine versuchten die Erkrankung eines kürzlich an PCa verstorbenen Mannes nachzuvollziehen. Dieser namentlich nicht genannte Organspender wurde im Alter von 47 Jahren diagnostiziert. Er unterzog sich einer radikalen Prostatektomie incl. einer Entnahme der Lymphknoten unbekannten Ausmaßes. Dabei wurde ein kleiner befallener Knoten gefunden. Heutzutage würde wohl eine Salvage-Strahlentherapie (SRT) folgen, wurde damals scheinbar nicht gemacht.

    Nach 5 Jahren wurde durch steigende PSA Werte eine systemische Erkrankung vermutet. Die Anschlussbehandlung umfasste u.a. ein Prostate-Cancer-Vaccine (GVAX), eine ADT, eine systemische Chemotherapie und punktuelle Bestrahlungen. Trotz aller Mühe verstarb der Patient im Alter von 64 Jahren, 17 Jahre nach Erstdiagnose.

    Nach dem Tode wurde eine Autopsie durchgeführt, um die Metastasen molekularbiologisch untersuchen zu können.



    Auffallend die sehr weit fortgeschrittene Organmetastasierung, scheinbar ohne Knochenbefall?! Durch Vergleich der Biopsie Stanzen und der herausoperierten Prostata, die noch zur Verfügung standen, konnte der Ursprung des wahren Übels auf eine sehr kleine aber aggressive Mutation in einem Geason-6 Areal zurückgeführt werden. Diese aggressive Mutation wurde in den Organmetastasen wieder gefunden, jedoch nicht in den befallenen lokalen Lymphknoten! Es wurde keine TMPRSS/ERG Fusion gefunden, vielleicht ein Grund, warum die Knochen nicht befallen wurden?



    Mein Fazit:

    • Ausschalten des Primärtumors durch RPE oder RT ist fast immer vorteilhaft
    • Lokaler Lymphknotenbefall ist eher unproblematisch
    • Distant Lymph Node Metastases sind problematisch
    • Organmetastasen sind extrem schwierig und verlangen spezielle Aufmerksamkeit


    Dies meine Beobachtung deckt sich mit den hier so schön dargestellten Erkenntnissen.

    Mein Dank an den Spender, dem NIH/NCI und der Prostate Cancer Foundation, Santa Monica, für ihre Unterstützung!

    ----------------------------
    [1]: Haffner & Kollegen, Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer

  2. #22
    Harald_1933 Gast
    Ergänzung

    Lieber Andi,

    bitte noch dies lesen.

    "Die Zukunft hat viele Namen. Für die Schwachen ist sie das Unerreichbare. Für die Furchtsamen ist sie das Unbekannte. Für die Tapferen ist sie die Chance"
    (Victor Hugo)

  3. #23
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    Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer

    http://www.jci.org/articles/view/70354
    Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer
    Haffner, M.C., et al Oct. 2013

    Danke Andi für die Einstellung dieser Publikation ins Forum. Weil ich die Veröffentlichung für sehr interessant halte, will ich deine Ausführungen noch ergänzen.

    "We tracked the evolution of the lethal cell clone from the primary cancer to metastases through samples collected during disease progression and at the time of death. Surprisingly, these analyses revealed that the lethal clone arose from a small, relatively low-grade cancer focus in the primary tumor, and not from the bulk, higher-grade primary cancer or from a lymph node metastasis resected at prostatectomy. "
    Die Entwicklung des tödlichen Zellklons wurde auf seinem Weg vom Primärtumor hin zu den Metastasen durch Material, vor allem aus Biopsien, das während der Krankheitsprogression und zum Zeitpunkt des Todes gewonnen wurde. Die Überraschung dieser Analyse ist, dass der tödliche Zellklon in einem relativ kleinen Bereich mit niedrigem Tumorgrad (Gleason 3) seinen Urspung hatte und nicht aus dem Zentrum des Tumors mit höherer Tumorgradierung (Gleason 4) metastasierte. Die Metastasierung ging auch nicht von den Lymphknoten aus, obwohl sich bei RP ein Lymphknoten als befallen herausgestellt hatte.

    Der Patient hatte große Bereiche von Gleason Grad 4 und nur kleine Bereiche mit Gleason 3, zusätzlich Bereiche mit intraductalem und ductalem Adenokarzinom.
    Wie sich später herausstellte ging die Metastasierung von einer einzigen kleinen Läsion (2,2mm x 1,3mm) mit ausschließlich Gleason Score 3 Tumorzellen aus und nicht von dem großen Anteil an Gleason 4 in der Prostata. (In der Abbildung die Andi eingestellt hat als P1 bezeichnet).

    "This finding is particularly surprising since isolated Gleason pattern 3 lesions have shown no evidence of metastatic potential or progression to lethality (16, 17). Therefore, a Gleason pattern 3 lesion in close proximity to higher-grade lesions could have biological properties different than those of isolated Gleason pattern 3 lesions. "

    Dieses Ergebnis ist besonders überraschend, da isolierte GS 3 Läsionen bisher kein zum Tode des Patienten führendes metastatisches Potential gezeigt haben. Anscheinend scheint eine GS 3 Läsion in der Nähe zu höhergradigen dominierenden Läsionen (hier GS 4) andere biologische Eigenschaften zu haben als bei isolierter Positionierung.
    Die Metastsierung erfolgte also aus dem GS 3 Bereich der Prostata und nicht aus dem dominanten GS 4. (Patient hatte bei RP GS 7b = 4+3 ).

    "Furthermore, because P1 was the only part of the primary cancer containing cells with index mutations in PTEN and TP53, which have previously been associated with aggressive disease (18–20), comprehensive evaluation of PTEN and TP53 status could be useful for identifying lesions in the primary tumor that are more likely to progress."

    Daraus, Zellen mit Index-Mutationen in PTEN und TP53, leitet Andi die Aggresivität des kleinen Primärtumorbereichs ab, der zur Metastasierung geführt hat, obwohl er ausschließlich Tumorzellen mit GS3 enthielt.

    "Overall, these data suggest that P1 initially seeded a micrometastasis that escaped initial therapy and gave rise to all subsequent metastases, either directly or indirectly, through sequential dissemination from metastasis to metastasis."

    Der kleine, in der Studie als P1 bezeichnete Zellbereich, mit ausschließlich GS 3 Tumorzellen, hatte bereits vor der Ersttherapie RP Mikrometastasen abgesiedelt, so dass sie der Prostatektomie entkommen konnten.
    Alle späteren Metastasen entstanden daraus und die Tumorzellen disseminierten von Metastase zu Metastase, aber nicht über die Lymphknoten.

    Der Patient lebte 17 Jahre und damit länger als im Durchschnitt für ein solches Szenario, PSA-Anstieg nach Prostatektomie, angegeben wird (Z.B. Pound CR, et al, Jama 1999: 8 Jahre nach RP bis zu klinisch relevanten Metastasen und dann 5 Jahre bis zum Tod, also insgesamt 13 Jahre, alles Medianwerte).
    Vielleicht ist ja auch relevant, aus welcher Gradierung des Primärtumors die Tumorzellenabsiedelung erfolgt.

    Bei der Studie darf nicht vergessen werden, dass es sich um einen einzigen Fall handelt und somit aus wissenschaftlicher Sicht keine Evidenz (sondern höchstens anekdotische Evidenz) vorliegt.

  4. #24
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    Danke Günter für deine Ergänzende Darstellung der Untersuchung.

    Du hast auch schon herausgestellt, dass dieser Verlauf, d.h. diese massive Metastasierung, aufgrund einer in einem Gleason-6 Areal gefundenen Mutationsabfolge, unserem Verständnis widerspricht, dass Gleaosn-6 Tumore eigentlich nie metastasieren. Da der Patient aber ein gemischten Gleason-6/7 Tumor hatte, kann es schon auch sein, dass der Ausgangspunkt der PTEN/P53 Mutation in eine, Gleason-4 Areal lag.

    Der Patient hatte große Bereiche von Gleason Grad 4 und nur kleine Bereiche mit Gleason 3, zusätzlich Bereiche mit intraductalem und ductalem Adenokarzinom.
    Jedenfalls keine gute Ausgangssituation.

    PTEN hemmt den PI3K/AKT/mTOR Signalweg, welcher die Ausbildung eines kastrationsresistenten Phänotyps verhindert. Elke Markert teilt in [1] PCa grob in zwei Gruppen ein:

    • PTEN/P53 Mutationen
    • TMPRSS2–ERG Fusionen

    Beide mit unterschiedlichem Verlauf, wobei sich die PTEN/P53 Mutation schlechter stellt.

    Gegenmaßnahmen:
    PTEN reguliert den PI3K-AKT-mTOR Signalweg, der hochreguliert erscheint, wenn PTEN ausfällt. Ein möglicher AKT Blocker wäre Dasatinib, ein mTOR Blocker Rapamycin [2].



    --------------------------------------------------------------------------
    [1]: PNAS, Molecular classification of prostate cancer using curated expression signatures
    [2]: Mimeault & Batra, Frequent Gene Products and Molecular Pathways Altered in Prostate Cancer– and Metastasis-Initiating Cells and Their Progenies and Novel Promising Multitargeted Therapies
    [3]: Kim & Kollegen, A mouse model of heterogeneous, c-MYC-initiated prostate cancer with loss of Pten and p53

  5. #25
    Harald_1933 Gast
    Lieber Andi,

    schon lange wird nicht mehr erwartet, dass bestimmte Abkürzungen in den Beiträgen für die weniger gut informierten Mitleser erläutert werden. Selbst wenn man sich Mühe gibt, fällt es einem durchschnittlichen Forumsbenutzer nicht so leicht, alles zu kapieren. Für "PTEN" z. B. habe ich das Internet bemüht und mir dies zu Gemüte geführt. Mein Dank gilt Dir und Günter für die Aufbereitung des interessanten Ablaufes.

    "Raste nie, doch haste nie, sonst has'te die Neurasthenie"

    Gruß Harald

  6. #26
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    Moving forward by looking backward at men with CRPC

    Vorankommen bei Männern mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPCA) durch Betrachtung der Vergangenheit.

    So ist eine Vorstellung von Mike Scott im "New Prostate Cancer Infolink" überschrieben, die sich des Themas Estrogens, hier DES (Diethylstilbestrol), angenommen hat. Basis seines Beitrags ist eine retrospektive Analyse in Israel von Grenader & Kollegen [1], über ihre Erfahrung mit dem Einsatz von DES nach Progression unter einer Therapie mit LHRH Agonisten, was wir als kastrationsresistenten PCa bezeichnen.


    • Die Daten von 43 Patienten seit 2011 wurden berücksichtigt
    • Alle Patienten erhielten DES nach dem Versagen einer LHRH Agonist Therapie (Lupron, Eligard,...)
    • Die Tagesdosis bei DES lag zwischen 1mg und 4mg (im Durchschnitt 2.6mg)
    • Alle Patienten erhielten Gerinnungshemmer (Antikoagulant, z.B. Warfarin)
    • 63% der Patienten unter DES hatten einen PSA Abfall von >=50%
    • Mittleres Ansprechen unter LHRH Agonisten betrug 20.4 Monate
    • Mittleres Ansprechen unter DES betrug 7.1 Monate
    • Langanhaltende Remission > 1 Jahr konnte bei 31% der Patienten beobachtet werden


    Eine ganz wichtige Erkenntnis von Grenader war, dass das Ansprechen von DES Therapie nicht vom Ansprechen der Patienten bei der vorausgegangenen Therapie mit einen LHRH Agonisten abhängig ist - das Ansprechen unabhängig war. Die Höhe des PSA Abfalls unter Therapie war bei beiden Ansätzen ein wesentlicher prädikativer Faktor für die Dauere des Ansprechens.

    Weiter oben[2] hatte ich euch 'Doug F' aus Michigan vorgestellt. Sein Ansatz war die Verwendung von Estradiol Patches zusammen mit Dexamethason, was bei einigen Kollegen, er beschrieb etwa 50%, Wirkung hatte. 'Zufus' (aka. Bob Parsons) hat einen anderen Ansatz mit DES ausprobiert, den ich euch auch kurz vorstellen will, da er mit Estradiol Patches+Dexamethason keinen Erfolg hatte.

    Zufus[3]:
    2002: aPSA: 46ng/ml, GS:9, cT2 -> ADT3 + EBRT, NADIR: 0.06ng/ml
    2004: Nach Versagen der ADT3 -> DES + Bicalutamide
    2005: PSA 0.5ng/ml, seit 15 Monaten unter DES, keine Hitzewallungen, keine Osteoporose
    2006: Absetzen von DES und allen anderen Medikamenten (Pausephase)
    2007: PSA 0.73ng/ml
    2008: PSA: 0.46-0.7ng/ml
    2009: wegen ansteigendem PSA Wert Wiedereinstieg in die Therapie mit DES (November)
    2010: PSA: 0.6-1.3ng/ml unter DES
    2011: Ein Versuch mit DCA, Artemisinin usw., PSA von 1.4ng/ml auf 0.83ng/ml abgefallen
    2011: November: Absetzen von DCA, wegen FDA Warnung und Wirkungslosigkeit
    2012: PSA: 4ng/ml, Oktober 10ng/ml, Ergänzung durch 4*0.1mg Estradiol Patches
    2012: Bestrahlung von einzelnen Knochenmetastasen
    2012: Versuch mit High-Dose Ketoconazole (3*400mg/Tag) - keine Wirkung
    2013: Versuch mit Leukine - keine Wirkung
    2013: Versuch mit Estradiol Patches + Dexamethason - keine Wirkung
    2013: Oktober, PSA unter Abiraterone von 120ng/ml auf 20ng/ml innerhalb von 3 Monaten gefallen.

    Ein schönes Beispiel, wie man sich eigenverantwortlich über Wasser halten kann, wobei selbst mit kostengünstigen Medikamenten ein langanhaltender Erfolg möglich ist. Weiterhin bemerkenswert finde ich, dass nach all den Estrogen Therapien, dem Versuch mit Ketoconazole usw. Abiraterone doch immer noch sehr wirksam sein kann. Wie schon Grenader beobachtet hatte, scheint eine Estrogen Therapie die Folgetherapie mit z.B. Abiraterone nicht zu kompromitieren.

    --------------------------------------------------------
    [1]: Grenader, Diethylstilbestrol for the treatment of patients with castration-resistant prostate cancer
    [2]: Doug F, Estradiol Patches + Dexamethason
    [3]: Bob Parsons

  7. #27
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    Smoking Doubles Recurrence Risk for Prostate Cancer

    Nochmal zum Thema Rauchen und Prostatakrebs. Weiter oben hatte ich eine Untersuchung gebracht, welche die “Metastasis free survival“ bei Männern post Prostatektomie untersucht hatte.
    Heute referiert Kate Johnson in Medscape eine Spanische Studie, welche die Wahrscheinlichkeit eines biochemischen Rezidivs nach Operation untersucht hat.

    Recurrence-Free Survival Rates


    Recurrence-Free Survival Current Smokers%, Previous Smokers%, Never Smokers%
    5 years 81 83 91
    7 years 72 77 84


    Abgesehen davon, dass Rauchen für den Körper auch anderweitig eine erhebliche Gefährdung darstellt, ein klares Ergebnis, wie ich meine.

    -----------------------------------
    [1]: Medscape; Smoking Doubles Recurrence Risk for Prostate Cancer

  8. #28
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    Study reveals high–cholesterol diet increases spread of prostate cancer

    Der Studienleiter des UQ Diamantina Instituts, Dr. Michelle Hill sagte, dass diese Forschungsergebnisse zeigen, warum es für Patienten mit Prostatakrebs wichtig ist, eine cholesterinarme Ernährung zu wählen.

    "Ein hoher Cholesterinspiegel wird nicht die Größe des Primärtumors ändern, aber es konnte gezeigt werden, dass die Wirkung auf die Metastasierung signifikant zu sein scheint", sagte Dr. Hill. Das Team untersuchte, ob die Erkenntnisse auch zu einer Behandlung führen könnten, um die Metastasierung beim Prostatakrebs zu verhindern. "Wir fanden zwei wichtige Proteine, die bei hohen Cholesterinwerten die Metastasierung antreiben", sagte Dr. Hill. "Cholesterin wirkt dabei wie ein Magnet und zieht diese zwei Proteine an die Oberfläche der Krebszelle. Dies beeinträchtigt die Funktion der Zelle, macht sie aggressiver und unterstützt ein invasives Verhalten. Wenn wir die steigernde Wirkung die Cholesterin auf diese beiden Proteine hat blockieren, könnten unsere Forschungsergebnisse Einfluss auf die zukünftige Behandlungen zur Verhinderung der Metastasierung beim Prostatakrebs haben. In der Zwischenzeit sollten Ärzte mit Patienten daran arbeiten, den Cholesterinspiegel durch Änderungen in der Ernährung und ggf. durch Einsatz von Cholesterin-Senkern zu reduzieren."

    Der ärztlicher Direktor des Princess Alexandra Hospitals, Professor Euan Walpole sagte er begrüße die Studie wegen ihrer Relevanz für das Patientenmanagement. "Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen die potentielle Bedeutung der Überwachung und Einstellung des Cholesterinspiegels bei Patienten mit Prostatakrebs." er sagte.

    ------------------------------------------------------------------------------------------
    [1]: Kate Templeman; Study reveals high–cholesterol diet increases spread of prostate cancer

  9. #29
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    Hallo Andy,

    mich würde interessieren, wie hoch "hohe Cholesterinspiegel" quantitativ in der besagten Studie definiert wurden, ab welchen Messwert.

    Die europäischen Referenzwerte für das Gesamt-Cholesterin liegen bei ca. 200 mg/dl (LDL < 160 mg/dl; HDL min. 40 mg/dl.) Ausserdem ist nicht das Gesamt-Cholesterin ausschlaggebend, sondern das Verhältnis von LDL versus HDL.
    Wurde diesbezüglich in der besagten Studie differnziert ?

    In lateinamerikanischen Ländern z. B. ist der Referenzwert für das Gesamt-Cholesterin mit 250 mg/dl angegeben.

    Triglyzeride < 150 mg/dl, sind auch zu berücksichtigen.

    Gruss Helmut
    An alle PCa-Erstdiagnostizierten und deren Angehörige, sowie andere Interessenten.
    Bitte die 3 unten angeführen Links zur Kenntnis zu nehmen. Basisinfo zum PCa (Prostatakarzinom) OBERWICHICHTIG !


    http://www.prostatakrebs-bps.de/imag...erdam_2014.pdf
    http://www.prostatakrebs-bps.de/medi...frueherkennung
    http://www.prostatakrebse.de/informa...ster%20Rat.pdf

  10. #30
    Harald_1933 Gast
    Hallo Helmut,

    ob Cholesterin schädlich oder eher notwendig ist, darüber wird seit Jahren auch unter Ärzten unterschiedlich argumentiert. Nachfolgend mal einige Meinungen:

    http://www.stern.de/gesundheit/ernae...nd-615796.html

    http://www.zentrum-der-gesundheit.de...senker-ia.html

    http://www.herzinfarkt-alternativen....rin-tabletten/

    Persönlich stehe ich dem Thema eher gelassen gegenüber.

    Frühling

    "Unsre Wiesen grünen wieder,
    Blumen duften überall;
    Fröhlich tönen Finkenlieder,
    Zärtlich schlägt die Nachtigall.
    Alle Wipfel dämmern grüner,
    Liebe girrt und lockt darin;
    Jeder Schäfer wird nun kühner,
    Sanfter jede Schäferin.

    Blüten, die die Knosp' entwickeln,
    Hüllt der Lenz in zartes Laub;
    Färbt den Sammet der Aurikeln,
    Pudert sie mit Silberstaub.
    Sieh! das holde Maienreischen
    Dringt aus breitem Blatt hervor,
    Beut sich zum bescheidnen Sträußchen
    An der Unschuld Busenflor.

    Auf den zarten Stengeln wanken
    Tulpenkelche, rot und gelb,
    Und das Geißblatt flicht aus Ranken
    Liebenden ein Laubgewölb'.
    Alle Lüfte säuseln lauer
    Mit der Liebe Hauch uns an;
    Frühlingslust und Wonneschauer
    Fühlet, was noch fühlen kann"

    (Johann Gaudenz Freiherr von Salis-Seewis (1762 - 1834), Schweizer Dichter)

    Gruß Harald

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